| Tocilizumab | |
|---|---|
| Kemisk forbindelse | |
| CAS | 375823-41-9 |
| medicin bank | 06273 |
| Forbindelse | |
| Klassifikation | |
| Pharmacol. Gruppe | Immunsuppressiva |
| ATX | L04AC07 |
| ICD-10 | M06.9 _ |
| Andre navne | |
| Actemra | |
Tocilizumab , også kendt som atlizumab , er et immunsuppressivt lægemiddel . Anvendes primært til behandling af reumatoid arthritis (RA) og systemisk juvenil idiopatisk arthritis, en alvorlig form for gigt hos børn. Det er et rekombinant humaniseret monoklonalt antistof mod interleukin-6- receptor (IL-6R) fra underklassen IG g1 [1] . Interleukin 6 (IL-6) er et cytokin , der spiller en vigtig rolle i immunresponset og er involveret i patogenesen af mange sygdomme, såsom autoimmune sygdomme , myelomatose og prostatacancer. I 2017 godkendte FDA tocilizumab til behandling af cytokinfrigivelsessyndrom [2] [3] .
Tocilizumab binder opløselige og membranreceptorer for interleukin-6, hvilket forhindrer IL-6 i at udøve en pro-inflammatorisk virkning [4] .
Lægemidlet administreres månedligt intravenøst . Infusionen varer omkring en time [5] . En alternativ formulering til subkutan injektion blev godkendt i oktober 2013 [6] .
Tocilizumab bruges til at behandle moderat til svær leddegigt (RA) i kombination med methotrexat [7] [8] , når andre lægemidler, såsom sygdomsmodificerende antirheumatiske lægemidler (DMARDs) og TNF-alfablokkere , ikke har været effektive eller tolererede. Det kan bruges som monoterapi til patienter, der ikke tåler methotrexat. Lægemidlet bremser udviklingen af sygdommen og kan forbedre patienternes fysiske tilstand [9] .
Tocilizumab er godkendt til 8 mg/kg hver fjerde uge i mange lande og regioner, herunder USA, Japan, Schweiz og Europa. Baseret på effektdata ser det ud til at have sammenlignelig effekt med andre biologiske lægemidler, der i øjeblikket er godkendt til behandling af reumatoid arthritis (RA). Tocilizumab bremser også den radiologiske progression af RA. Tocilizumab er således en potentiel terapeutisk mulighed for patienter med aktiv RA, som har fejlet nuværende behandlinger, herunder methotrexat og i nogle tilfælde anti-TNF biologiske lægemidler. Den fire uger lange kur og administration gør det til en attraktiv mulighed for patienter, der ønsker at injicere sjældnere. Der er adskillige sikkerhedsproblemer med tocilizumab, der kræver yderligere og løbende undersøgelser, herunder infektioner, ændringer i kolesterolniveauer og andre. Der er behov for større sikkerhedsundersøgelser for at løse disse sikkerhedsproblemer [10] .
Behandling af systemisk juvenil idiopatisk arthritis svarer til behandling af RA: tocilizumab kombineres med methotrexat, hvis sidstnævnte ikke tolereres. Samlet sikkerhed og effekt er blevet etableret for børn to år og ældre [11] .
I 2011 godkendte det amerikanske FDA tocilizumab til behandling af en forældreløs sygdom , aktiv systemisk juvenil idiopatisk arthritis (SIIA), en sjælden og alvorlig form for gigt, der rammer børn [12] .
I Japan er tocilizumab også godkendt til behandling af Castlemans sygdom [7] [13] , en sjælden godartet tumor i B-celler .
Tidlige case-rapporter tyder på, at tocilizumab kan være effektivt i refraktær neuromyelitis-optik (NMO, Devic's sygdom) [14] [15] [16] [17] .
Skjoldbruskkirtel oftalmopati er en almindelig tilstand. Skjoldbruskkirteloftalmopati er en autoimmun sygdom, hvilket betyder, at en persons eget immunsystem angriber og beskadiger øjet og øjenhulen (orbit). I øjeblikket omfatter behandlingen af skjoldbruskkirteloftalmopati glukokortikosteroider, stråling og kirurgisk behandling. Disse behandlinger kan have betydelige uønskede bivirkninger. Tocilizumab er et lægemiddel, der undertrykker immunsystemet. Det bruges til at behandle andre autoimmune sygdomme såsom leddegigt og systemisk juvenil idiopatisk arthritis. Tocilizumab bruges til at behandle personer med skjoldbruskkirteloftalmopati og er blevet rapporteret at virke.
Cochrane-forskere fandt ikke nogen afsluttede undersøgelser, der opfyldte standarden for inklusion i denne gennemgang [18] [19] .
I maj 2017 blev tocilizumab godkendt af FDA til behandling af kæmpecelle (temporal) arteritis [20] .
Tocilizumab blev godkendt af US Food and Drug Administration (FDA) den 30. august 2017 til behandling af CAR T-celle- induceret cytokinfrigivelsessyndrom med dokumenteret effekt og minimale bivirkninger hos hundredvis af patienter [21] [22] [ 3] .
Foreløbige forsøgsdata indikerede, at tocilizumab kan være effektivt til at forbedre resultaterne hos patienter, der er alvorligt ramt af SARS-CoV-2- viruset ; de fulde resultater afventer dog stadig [23] . Der er tegn på, at tocilizumab kan føre til færre dødsfald, kortere hospitalsophold (IC) og mindre afhængighed af vitale tegn-støtte i halvdelen af de alvorlige tilfælde af COVID-19 [24] .
Brugen af Tocilizumab til covid er blevet bekræftet effektiv i RECOVERY-studiet [25] .
I kliniske forsøg er øvre luftvejsinfektioner (mere end 10 % af patienterne), nasopharyngitis ( forkølelse ), hovedpine og forhøjet blodtryk (mindst 5 % af tilfældene) oftest observeret. Hos 5% af patienterne bemærkes en stigning i niveauet af alaninaminotransferase , men i de fleste tilfælde er dette ikke ledsaget af nogen symptomer. Kolesterolniveauet er normalt forhøjet [26] . Mindre almindelige bivirkninger omfattede svimmelhed, forskellige infektioner og hud- og slimhindereaktioner , såsom milde udslæt, gastritis og mundsår. Sjældne, men alvorlige reaktioner var gastrointestinal perforation (0,26% efter seks måneder) og anafylaksi (0,2%) [27] .
Der er ingen sikre interaktioner med andre lægemidler. Plasmaniveauer af simvastatin faldt med 57 % efter en enkelt dosis tocilizumab, men det vides ikke, om dette er af klinisk betydning. En mulig mekanisme er, at forhøjede IL-6-niveauer hos RA-patienter undertrykker biosyntesen af forskellige cytokrom P450-enzymer , specifikt CYP1A2 , CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4 . Tocilizumab sænker IL-6-niveauer og normaliserer dermed cytokrom-niveauer, hvilket øger metabolismen af simvastatin (og muligvis andre lægemidler metaboliseret af cytokrom) [27] .
Blandt andre funktioner er interleukin 6 (IL-6) involveret i udviklingen af immunologiske og inflammatoriske reaktioner. Nogle autoimmune sygdomme , såsom RA, er forbundet med unormalt høje niveauer af IL-6. Tocilizumab binder både opløselige og membranbundne interleukin-6-receptorer, hvilket forhindrer IL-6 i at udøve pro-inflammatoriske virkninger [27] [28] . Det er blevet bemærket, at den membranbundne form og den opløselige form af IL-6-receptoren kan have forskellige virkninger i patogenesen af rheumatoid arthritis, hvor den opløselige form er mere involveret i sygdomsprogression [29] .
Interleukin 6 og dets receptor blev opdaget og klonet ved Osaka University , Japan af Tadamitsu Kishimoto i 1980'erne. I 1997 begyndte Chugai Pharmaceuticals klinisk udvikling af tocilizumab til behandling af reumatoid arthritis. Kliniske forsøg for Castlemans sygdom og systemisk juvenil idiopatisk arthritis begyndte i henholdsvis 2001 og 2002. Hoffmann-La Roche deltog i udviklingen af lægemidlet under en licensaftale i 2003 [30] .
Data præsenteret i 2008 viste effektiviteten af tocilizumab i kombination med methotrexat til behandling af RA [31] . I yderligere undersøgelser var det effektivt og generelt godt tolereret, når det blev administreret enten alene eller i kombination med konventionelle DMARDs hos voksne patienter med moderat til svær leddegigt .
I juni 2005 blev tocilizumab godkendt i Japan til behandling af Castlemans sygdom [7] . I januar 2009 blev lægemidlet godkendt af det europæiske lægemiddelagentur (EMA) som RoActemra til behandling af leddegigt med disse begrænsninger. Den 11. januar 2010 blev det godkendt af US Food and Drug Administration (US FDA) som Actemra til samme formål [33] . Tocilizumab blev godkendt af Australian Therapeutic Goods Authority den 27. maj 2009 [34] og har været inkluderet i Pharmaceutical Benefit Scheme siden 1. august 2010 [35] . I New Zealand blev tocilizumab godkendt til distribution i juli 2009 [36] og Pharmac godkendte dets subsidiering med særlige restriktioner den 1. juli 2013 for systemisk juvenil idiopatisk arthritis [37] og den 1. juli 2014 for leddegigt [38] . FDA godkendte tocilizumab til behandling af systemisk juvenil idiopatisk arthritis hos børn i alderen to år og ældre i april 2011, og EMA fulgte efter i august samme år.
Tocilizumab markedsføres af Chugai i nogle lande, især Japan og andre asiatiske lande, og i fællesskab af Chugai og Roche ( Hoffmann-La Roches holdingselskab ) i andre, såsom Storbritannien, Frankrig og Tyskland [30] .
IL-6-intensitet i kræftceller fra mennesker med ovariecancer er forbundet med dårlig prognose, og i cellekultur reducerer et andet anti-IL-6-antistof ( siltuximab ) IL-6-signalering og viser gavnlige effekter i en dyremodel af sygdommen; dog viste lægemidlet ingen klare effekter, når de blev testet i fase II kliniske forsøg hos personer med fremskreden ovariecancer [39] . Forskere viste senere, at i højkvalitets ovariecancerceller reducerer anti-IL6-antistoffer aktiveringen af STAT3 (dens vigtigste nedstrøms transkriptionsfaktor), hvilket fører til øget aktivitet af den epidermale vækstfaktorreceptor (EGFR), som menes at give resistens. til flere metoder til kræftbehandling [40] . Forskerne viste derefter, at inhibering af denne vej med EGFR-hæmmeren gefitinib undertrykte tumorvækst i dyrkede celler og dyr, der led af sygdommen, hvilket giver en potentiel begrundelse for at kombinere anti-IL6-antistoffer med gefitinib til behandling af fremskreden ovariecancer [40] .
Tocilizumab undersøges ved pulmonal arteriel hypertension (PAH) [41] . Tocilizumab er i øjeblikket ved at blive evalueret i et multicenter klinisk forsøg (ALL-IN) til forebyggelse af akut cellulær afstødning hos hjertetransplanterede patienter [42] .
Da det er kendt, at patologiske ændringer i kroppen (primært lungebetændelse ) i en sygdom forårsaget af en virusinfektion er forbundet med hypercytokinæmi , den såkaldte "cytokinstorm" , der forårsager chok og hypoxæmi [43] [3] , National Health Kinas kommission inkluderede brugen af tocilizumab i retningslinjer for behandling af patienter med COVID-19 [44] . Fra juni 2020 er der ingen beviser for, at denne behandling er effektiv [45] . Kinesiske sundhedsmyndigheder siger, at kun 21 patienter er blevet bedt om at bruge stoffet [45] . I samme måned blev et randomiseret forsøg, der sammenlignede favipiravir, tocilizumab og begge, udført i 11 regioner i Kina [46] .
Den 11. marts 2020 rapporterede den italienske læge Paolo Asierto, at tocilizumab var effektivt i tre alvorlige tilfælde af COVID-19 i Italien [47] . Den 14. marts 2020 viste tre ud af seks behandlede patienter i Napoli tegn på bedring, i forbindelse med hvilken det italienske farmakologiske agentur (AIFA) besluttede at udvide testningen på andre hospitaler [48] . Der er en rapport om forbedring efter en enkelt injektion med tocilizumab i behandlingen af en teenager, der lider af COVID-19 med seglcelleanæmi kompliceret af akut brystsyndrom[49] .
Tocilizumab var blandt de lægemidler, der blev markeret som behandlinger for COVID-19 i US Major Hospital Study, som fandt ud af, at unormale leverprøver blev set hos størstedelen af hospitalsindlagte COVID-19-patienter og kan være forbundet med værre kliniske resultater [50] . Adskillige lægemidler anvendt i behandlingen i løbet af undersøgelsen viste sig at være forbundet med en maksimal stigning i levertransaminaser ved hospitalsindlæggelse >5x ULN. Ifølge Michael Nathanson har tocilizumab været stærkt forbundet i forholdet mellem lægemidler, der bruges til at behandle sygdommen, og unormale leverprøver, hvilket fik undersøgelser til at afgøre, om de unormale tests var forårsaget af sygdom eller lægemiddelinduceret leverskade. direktør for Yale Liver Center og medforfatter af undersøgelsen [51] .
Den 29. juli 2020 annoncerede Roche, at dets randomiserede, dobbeltblindede forsøg med tocilizumab til behandling af lungebetændelse hos patienter med COVID-19 viste en reduktion i indlæggelsestiden for patienter behandlet med tocilizumab. Imidlertid opnåede behandling med tocilizumab hverken det primære endepunkt med at forbedre den kliniske status for patienter med COVID-19-associeret lungebetændelse eller dets vigtigste sekundære endepunkt med at reducere patientdødeligheden [52] [53] .
I oktober 2020 blev en anden undersøgelse offentliggjort, der konkluderede, at "tocilizumab ikke er effektivt til at forhindre intubation eller død hos moderat syge indlagte patienter med Covid-19" [54] .
I november 2020 udtalte presserapporter, at de første resultater af REMAP-CAP-undersøgelsen, udført i fællesskab af Imperial College London, National Centre for Audit and Critical Care Research og University of Utrecht, viste lovende resultater hos patienter med svær COVID-19 [23] [55] [56] .