Martin-Bell syndrom

Den aktuelle version af siden er endnu ikke blevet gennemgået af erfarne bidragydere og kan afvige væsentligt fra den version , der blev gennemgået den 27. marts 2022; checks kræver 3 redigeringer .
Martin-Bell syndrom

Placering af FMR1 -genet på X-kromosomet.
ICD-11 LD55
ICD-10 Q 99,2
MKB-10-KM Q99.2
ICD-9 759,83
MKB-9-KM 759,83 [1]
OMIM 309550
SygdommeDB 4973
Medline Plus 001668
eMedicin ped/800 
MeSH D005600
 Mediefiler på Wikimedia Commons

Martin-Bell syndrom (fragilt X-syndrom, fragilt X-syndrom , FraX (fra engelsk  fragile  - fragile, brittle)) er en arvelig sygdom .

Udviklingen af ​​syndromet er forbundet med udvidelsen af ​​enkelte trinukleotider (CHG) i X-kromosomet og fører til utilstrækkelig ekspression af FMR1-proteinet, hvilket er nødvendigt for normal udvikling af nervesystemet. Der er fire hovedtilstande i den kromosomale region, der er påvirket af Fragilt X-syndrom, som er relateret til forlængelsen af ​​gentagne CHH-sekvenser. Det normale antal gentagelser (intet syndrom) er fra 29 til 31. Præmutation er fra 55 til 200 gentagelser (syndromet udvikler sig ikke). Fuld mutation - mere end 200 gentagelser (normalt fra 230 til 4000), hvor syndromet manifesterer sig. En mellemtilstand eller gråzonealleler er fra 40 til 60 gentagelser [2] .

Historie

I 1943 beskrev James Martin (James Purdon Martin) og Julia Bell først en familie, hvor mental retardering blev arvet på en kønsbundet måde [3] . I denne engelske familie blev 11 mentalt retarderede mandlige børn med en mental alder på 2-4 år født af intellektuelt normale mødre [3] . I to tilfælde havde kvinder i denne familie et relativt lille intellektuelt underskud [3] . I 1969 afslørede Hebert Lubs, der udførte en cytogenetisk undersøgelse, en sekundær forsnævring på den lange arm af X-kromosomet ved Xq27-28- locuset hos en patient med Martin-Bells syndrom .

Fordelingsfrekvensen er 1:1000-1:2000 nyfødte drenge.

Ætiologi

Fragilt X-syndrom udvikler sig som følge af en mutation i FMR1-genet på X-kromosomet. En mutation i dette gen forekommer hos omkring én ud af 2.000 mænd og én ud af 259 kvinder. Prævalensen af ​​selve sygdommen er cirka 1 ud af 4.000 mænd og 6.000 kvinder [4] .

Udvidelse af gentagne CHG-kodoner fører til DNA- hypermethylering i promotoren af ​​FMR1-genet og, som et resultat, det faktiske ophør af dets ekspression .

Det foreslås, at unormal methylering af FMR1-genpromotoren ved Xq27.3-locuset er ansvarlig for dannelsen af ​​X-kromosomets skrøbelighedssted. Ifølge dette cytogenetiske træk modtog Martin-Bell syndrom sit andet navn - skrøbeligt X syndrom.

Mutation af FMR1-genet fører til undertrykkelse af transkription af FMR1-proteinet. Hos raske individer menes FMR1 at regulere en signifikant mRNA -population : FMR1 spiller en vigtig rolle i indlæring og hukommelse og er også involveret i axonudvikling , synapsedannelse og fremkomsten og udviklingen af ​​neurale forbindelser [5] .

Arv

Fragilt X-syndrom er en kønsbundet dominant sygdom med nedsat penetrans [6] .

Mænd har henholdsvis ét X-kromosom, hvis det indeholder en mutant allel, udvikler bæreren sygdommen. Kvinder bærer to X-kromosomer, så deres chance for at få den normale allel er fordoblet. En kvinde med et muteret FMR1-gen kan være symptomatisk eller rask. Selvom det andet X-kromosom kan tjene som backup, er kun ét X-kromosom aktivt i enhver individuel celle på grund af inaktiveringen af ​​det andet .

En mand med et skrøbeligt X-kromosom kan ikke give det videre til nogen af ​​sine sønner, kun til alle sine døtre. En kvinde med ét mutant kromosom har samme chance for at give det videre til både døtre og sønner med en sandsynlighed på 50 %. Arven af ​​Fragilt X-syndrom stiger typisk med hver ny generation, et fænomen kaldet Sherman-paradokset .

Patogenese

I begyndelsen af ​​1990'erne blev Martin-Bell syndromgenet sekventeret . De opnåede resultater viste, at grundlaget for kliniske manifestationer og cytogenetisk påvist skrøbelighed af X-kromosomet i denne sygdom er en multipel stigning i antallet af CHH-trinukleotid-gentagelser. Det viste sig, at hos raske individer varierer antallet af disse gentagelser i X-kromosomet fra 6 til 54, og en stigning i dette antal over 200 gentagelser fører til fænomenet et skrøbeligt X-kromosom og den kliniske manifestation af sygdommen. Præ-mutationstilstand - når CHH-gentagelser er fra 55 til 200: sygdommen hos sådanne mennesker manifesterer sig ikke i en typisk form, men det er højst sandsynligt, at det vil manifestere sig i deres efterkommere.

Udvidelsen af ​​trinukleotid-gentagelser sker under gametogenesen . Overgangen fra en præ-mutationstilstand til en fuld mutation er kun mulig, når genet overføres fra moderen, det vil sige, at "vægtningen" af allelen sker under oogenese .

Klinisk billede

Drenge er født med en stor kropsvægt - fra 3,5 til 4 kg. Det første tegn, der får en til at mistænke en sygdom, er makroorchisme (en stigning i størrelsen af ​​testiklerne) i fravær af endokrin patologi . Der er også visse fænotypiske træk: et stort hoved med en høj og bred pande, et langt ansigt med en forstørret hage, en noget fladtrykt midterdel af ansigtet, en stump, let næbformet næsetip. Ørerne er store, nogle gange udstående, lavt anbragte. Hænderne og fødderne er brede, fingrenes distale falanger er også brede, leddene har øget mobilitet. Huden er ofte hyperelastisk. Ofte er der lyse iris, blond hår. Det er ikke nødvendigt at opfylde alle skiltene - der kan være et eller flere.

Neurologiske symptomer er uspecifikke, defineret som hos alle børn med mental retardering . Der er en vis muskelhypotension , ukoordinering af bevægelser. Der kan også være oculomotoriske, pyramidale og ekstrapyramidale lidelser.

Hovedsymptomet på syndromet er intellektuel underudvikling og ejendommelig tale. Sådanne patienter taler hurtigt, inkonsekvent, der er udtalt ekkolali og udholdenhed (mumlende tale). Graden af ​​mental retardering ved Martin-Bell syndrom svinger mellem moderat og let mental retardering [7] . Der kan også være adfærdsforstyrrelser i form af aggressivitet, motorisk deshæmning. Som et af de hyppige psykopatologiske træk blev symptomer, der ligner autisme , noteret : stereotyper , ekkolali , mutisme , selvskade , vanskelig øjenkontakt og intolerance over for berøring [7] . Men i modsætning til autistiske børn har disse børn en tendens til at kommunikere [7] . Der er også hoppende, klappende hænder, drejning om sin akse, rystende med børster, "manege" løb, forskellige grimasser, monoton klynken.

Ud over ovenstående kan disse børn have tegn på tidlig barndomsautisme .

Diagnostik

Fragilt X-syndrom diagnosticeres ved at bestemme antallet af CHG-gentagelser og deres methyleringsstatus ved hjælp af restriktionsendonuklease og Southern blotting .

Denne sygdom refererer til ekspansionssygdomme (udvidelse er en kraftig stigning i antallet af kopier af gentagne sektioner af DNA- molekylet (gentagelser) hos individer i efterfølgende generationer af stamtavlen). Fænomenet med udvidelse af antallet af trinukleotidgentagelser (CHG) blev først opdaget under den molekylærgenetiske undersøgelse af dette syndrom.

Tidligere var diagnosen Martin-Bells syndrom baseret på data fra klinisk og genealogisk analyse og resultaterne af en cytogenetisk undersøgelse af patientens celler dyrket på et specielt medium med mangel på folinsyre. Ved påvisning af X-kromosomnedbrud i Xq27.3 locus er diagnosen af ​​syndromet ikke i tvivl.

Behandling

Der er ingen kur mod Fragilt X-syndrom, men det er håbet, at yderligere forskning i årsagerne til sygdommen vil give nye behandlingsmuligheder. I øjeblikket kan symptomer lindres med kognitiv adfærdsterapi, specifik uddannelse , medicin og om nødvendigt behandling for fysiske abnormiteter. Personer med en familiehistorie med Fragilt X-syndrom bør modtage genetisk rådgivning, når de planlægger en graviditet [8] .

Da påvisningen af ​​skrøbelighed i et eksperiment kunne findes i et folatfattigt miljø, er det blevet foreslået at behandle sådanne børn med folinsyre .

Effekten af ​​behandling hos børn er mere udtalt end hos voksne: aggression forsvinder, opmærksomhed øges, motorik og tale forbedres .

De forsøger også at behandle sådanne patienter med psykostimulerende midler .

Noter

  1. ↑ Disease ontology database  (engelsk) - 2016.
  2. ↑ Sherman, S. Epidemiology // Fragilt X-syndrom, diagnosebehandling og forskning  (eng.) / Hagerman, RJ; Hagerman, PJ. — 3. — Baltimore: Johns Hopkins University Press, 2002. - ISBN 0801868432 .
  3. ↑ 1 2 3 J. Purdon Martin, Julia Bell. En stamtavle over mental defekt, der viser kønssammenhæng  (engelsk)  // Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry : journal. - 1943. - Bd. 6 , nr. 3-4 . - S. 154-157 . - doi : 10.1136/jnnp.6.3-4.154 . — PMID 21611430 .
  4. ↑ Nolin SL, Brown WT, Glicksman A., et al. Udvidelse af den skrøbelige X CGG-gentagelse hos kvinder med præmutation eller mellemliggende alleler  (engelsk)  // Am. J. Hum. Genet. : journal. - 2003. - Bd. 72 , nr. 2 . - S. 454-464 . - doi : 10.1086/367713 . — PMID 12529854 .
  5. ↑ Bassell GJ, Warren ST Fragilt X-syndrom: tab af lokal mRNA-regulering ændrer synaptisk udvikling og  funktion //  Neuron : journal. - Cell Press , 2008. - Vol. 60 , nr. 2 . - S. 201-214 . - doi : 10.1016/j.neuron.2008.10.004 . — PMID 18957214 .
  6. ↑ Garber KB, Visootsak J., Warren ST  Fragile X syndrome  // Eur J Hum Genet : journal. - 2008. - Bd. 16 , nr. 6 . — S. 666 . - doi : 10.1038/ejhg.2008.61 . — PMID 18398441 . Arkiveret fra originalen den 4. november 2012.
  7. ↑ 1 2 3 N. N. Ivanets, Yu. G. Tyulpin, V. V. Chirko, M. A. Kinkulkina. Psykiatri og afhængighed: En lærebog . - M. : GEOTAR-Media, 2006. - S.  596 . — 832 s. — ISBN 5-9704-0197-8 .
  8. ↑ Hagerman RJ, Berry-Kravis E., Kaufmann WE et al. Fremskridt i behandlingen af ​​fragilt X-syndrom  (engelsk)  // Pædiatri. — American Academy of Pediatrics, 2009. - Vol. 123 , nr. 1 . - S. 378-390 . - doi : 10.1542/peds.2008-0317 . — PMID 19117905 .

Links

  Gå til Wikidata-elementet  Ordbøger og encyklopædier
I bibliografiske kataloger