| Sibutramin | |
|---|---|
| Sibutramin | |
| Kemisk forbindelse | |
| IUPAC | (±)-1-(4-chlorphenyl)-N,N-dimethyl-alfa-(2-methylpropyl)cyclobutanmethanamin (som hydrochlorid ) |
| Brutto formel | C17H26CIN _ _ _ _ |
| Molar masse | 279,85 g/mol |
| CAS | 106650-56-0 |
| PubChem | 5210 |
| medicin bank | APRD00456 |
| Forbindelse | |
| Klassifikation | |
| Pharmacol. Gruppe | appetitregulatorer |
| ATX | A08AA10 |
| ICD-10 | E 66 |
| Farmakokinetik | |
| Biotilgængelig | Absorption 77%, formentlig first pass effekt |
| Metabolisme | Lever ( CYP3A4 -associeret) |
| Halvt liv |
sibutramin ca. 1 time metabolit 1: 14 timer metabolit 2: 16 timer |
| Udskillelse | Galde (sibutramin og aktive metabolitter), nyre (inaktive metabolitter) |
| Doseringsformer | |
| kapsler | |
| Andre navne | |
| Goldline, Lindaxa, Meridia, Reduxin, Slimia, Talje | |
| Mediefiler på Wikimedia Commons | |
Sibutramin er et anorexigent amfetaminderivat [ 1] , der øger mætheden. Det tilhører gruppen af lægemidler til behandling af fedme og bruges i den komplekse vedligeholdelsesbehandling af overvægtige patienter .
I Det Europæiske Fællesskab blev brugen af sibutramin suspenderet i 2010, da Det Europæiske Lægemiddelagentur offentliggjorde resultaterne af undersøgelser om risici for bivirkninger ved lægemidlet [2] . I 2010 krævede FDA , at producenten angiver i brugsanvisningen , at sibutramin ikke bør anvendes til patienter, der nogensinde har haft hjertekarsygdomme [3] .
Sibutraminhydrochloridmonohydrat er et hvidt til råhvidt krystallinsk pulver. Opløselighed i vand: 2,9 mg/ml ved pH 5,2. Fordelingskoefficient (oktanol/vand): 30,9 (pH 5,0). Molekylvægt 334,33.
Farmakologisk virkning - anorexigen. Hæmmer genoptagelsen af neurotransmittere - serotonin og noradrenalin fra den synaptiske kløft , forstærker de synergistiske interaktioner mellem det centrale noradrenalin og serotonerge systemer. Reducerer appetitten og mængden af indtaget mad (øger mæthedsfølelsen), øger termogenese (på grund af medieret aktivering af β3-adrenerge receptorer), påvirker brunt fedtvæv . Det danner aktive metabolitter i kroppen (primære og sekundære aminer), som er betydeligt overlegne i forhold til sibutramin i deres evne til at hæmme genoptagelsen af serotonin og noradrenalin. I in vitro undersøgelser blokerer aktive metabolitter også dopamingenoptagelse , men 3 gange svagere end 5-HT og noradrenalin. Hverken sibutramin eller dets aktive metabolitter påvirker frigivelsen af monoaminer og MAO-aktivitet, interagerer ikke med neurotransmitterreceptorer, herunder serotonerge, adrenerge, dopaminerge, benzodiazepin og glutamat (NMDA), har ikke antikolinerge og antihistaminvirkninger. Hæmmer blodplade-5-HT-optagelsen og kan ændre trombocytfunktionen .
Vægttab er ledsaget af en stigning i serum HDL-koncentrationen og et fald i triglycerider, total kolesterol , LDL og urinsyre. Under behandlingen er der en let stigning i blodtrykket i hvile (med 1-3 mm Hg) og en moderat stigning i hjertefrekvensen (med 3-7 slag/min), men i isolerede tilfælde er mere udtalte ændringer mulige. Ved samtidig brug med hæmmere af mikrosomal oxidation øges hjertefrekvensen (med 2,5 slag/min), og QT-intervallet forlænges (med 9,5 ms).
I 2-årige undersøgelser med rotter og mus øgede doser, der resulterede i en stigning i det observerede totale areal under koncentration-tidskurverne (AUC'er) for de to aktive metabolitter 0,5-21 gange MRDH, forekomsten af godartede tumorer testikel interstitielt væv, overvejende hos hanrotter. Der blev ikke fundet nogen kræftfremkaldende effekt hos mus og hunrotter. Har ikke en mutagen virkning, påvirker ikke fertiliteten. Når doser blev administreret til rotter, for hvilke AUC'erne for begge aktive metabolitter var 43 gange højere end dem, der blev observeret ved indtagelse af MRDH, blev der ikke påvist nogen teratogene virkning. I undersøgelser udført på hollandske bæltekaniner under forhold, hvor AUC'erne for de aktive metabolitter af sibutramin var 5 gange højere end ved brug af MRDH, blev der fundet anomalier i den fysiske udvikling hos afkommet (ændringer i formen eller størrelsen af næsepartiet, aurikel) , hale, knogletykkelse).
Efter oral administration absorberes det hurtigt fra mave-tarmkanalen med mindst 77 %. Under den "første passage" gennem leveren gennemgår den biotransformation under påvirkning af CYP3A4-isoenzymet af cytochrom P450 med dannelse af to aktive metabolitter (mono- og didesmethylsibutramin). Efter at have taget en enkelt dosis på 15 mg Cmax er monodesmethylsibutramin 4 ng / ml (3,2-4,8 ng / ml), didesmethylsibutramin - 6,4 ng / ml (5,6-7,2 ng / ml). Cmax opnås efter 1,2 timer (sibutramin), 3-4 timer (aktive metabolitter). Samtidig fødeindtagelse sænker metabolitternes Cmax med 30 % og forlænger tiden til at nå det med 3 timer uden at ændre AUC. Det fordeles hurtigt på stoffer. Proteinbinding er 97 % (sibutramin) og 94 % (mono- og didesmethylsibutramin). Ligevægtskoncentrationen af aktive metabolitter i blodet nås inden for 4 dage efter behandlingsstart og er ca. 2 gange højere end plasmaniveauet efter indtagelse af en enkelt dosis. T1 / 2 sibutramin - 1,1 h, monodesmethylsibutramin - 14 h, didesmethylsibutramin - 16 h. Aktive metabolitter gennemgår hydroxylering og konjugering for at danne inaktive metabolitter, som hovedsageligt udskilles af nyrerne.
Kompleks vedligeholdelsesbehandling af overvægtige patienter med fordøjelsesfedme med et kropsmasseindeks på 30 kg/m² eller mere eller med et kropsmasseindeks på 27 kg/m² eller mere, men i nærværelse af andre risikofaktorer på grund af overvægt (diabetes mellitus type 2, dyslipoproteinæmi).
Overfølsomhed, tilstedeværelsen af organiske årsager til fedme, anorexia nervosa eller bulimia nervosa , mental sygdom, Gilles de la Tourette syndrom , koronar hjertesygdom , dekompenseret hjertesvigt, medfødte hjertefejl, perifer arteriel okklusiv sygdom, takykardi , arytmi , arytmi, arytmi, , forbigående lidelser cerebral cirkulation), arteriel hypertension (BP> 140/90 mm Hg. Art.), hyperthyroidisme, alvorlig lever- eller nyredysfunktion, godartet prostatahyperplasi, ledsaget af tilstedeværelse af resterende urin, fæokromocytom, vinkel -lukkende glaukom , etableret farmakologisk, lægemiddel- og alkoholafhængighed, samtidig indtagelse eller en periode på mindre end 2 uger efter afskaffelsen af MAO-hæmmere eller andre lægemidler, der virker på centralnervesystemet (herunder antidepressiva, antipsykotika, tryptofan) samt andre lægemidler til at reducere kropsvægt .
Epilepsi , motorisk-verbal tic (ufrivillige muskelsammentrækninger, nedsat artikulation), barndom og alderdom (sikkerhed og effekt hos børn under 18 år og hos personer over 65 år er ikke blevet fastlagt). Brug under graviditet og amning. Anbefales ikke under graviditet (tilstrækkelige og velkontrollerede undersøgelser af kvinder er ikke blevet udført). FDA-kategorien af virkning på fosteret er C. Det vides ikke, om sibutramin og dets metabolitter går over i modermælken. Under amning frarådes brug.
I placebokontrollerede undersøgelser afbrød 9 % af patienterne, der tog sibutramin, og 7 % af patienterne, der fik placebo , behandlingen på grund af bivirkninger; i placebokontrollerede undersøgelser var de mest almindelige bivirkninger hovedpine , anoreksi , søvnløshed , mundtørhed , forstoppelse .
Liste over mulige bivirkningerBivirkninger på kroppen som helhed: hovedpine - 30,3% (18,6%), mavesmerter - 4,5% (3,6%), nakkesmerter - 1,6% (1,1%), rygsmerter - 8,2% (5,5%), brystsmerter - 1,8% (1,2%), asteni - 5,9% (5,3%), allergiske reaktioner - 1,5% (0,8%), utilsigtet skade - 5,9% (4,1%), influenzalignende syndrom - 8,2% (5,8%).
Inhibitorer af mikrosomal oxidation, herunder hæmmere af CYP3A4 cytochrom P450 (ketoconazol, erythromycin, cyclosporin, etc.) reducerer clearance af sibutramin. Midler med serotonerg aktivitet øger risikoen for at udvikle serotonergt syndrom ( agitation , svedtendens, diarré , feber, arytmi , kramper osv.).
Overdoseringssymptomer: øget sværhedsgrad af bivirkninger, oftest - takykardi, forhøjet blodtryk, hovedpine og svimmelhed. Behandling: tage aktivt kul, symptomatisk terapi, overvågning af vitale funktioner, med en stigning i blodtryk og takykardi - udnævnelse af β-blokkere.
Indenfor, 1 gang om dagen (om morgenen), er startdosis 10 mg (med dårlig tolerance kan 5 mg tages); i tilfælde af utilstrækkelig effektivitet efter 4 uger øges dosis til 15 mg/dag. Behandlingens varighed er 1 år.
Det er nødvendigt at kontrollere niveauet af blodtryk og puls hver 2. uge i løbet af de første 2 måneder af behandlingen og derefter en gang om måneden. Hos patienter med arteriel hypertension ved blodtryk > 145/90 mm Hg. Kunst. kontrol bør udføres mere omhyggeligt og oftere, og ved dobbeltregistreret stigning i blodtrykket > 140/90 mm Hg. Kunst. behandlingen bør seponeres. Udseendet under behandling af brystsmerter, progressiv dyspnø (åndedrætsforstyrrelse) og ødem i underekstremiteterne kan indikere udviklingen af pulmonal hypertension (i dette tilfælde er det nødvendigt at konsultere en læge). Det anbefales ikke samtidig at tage lægemidler, der øger QT-intervallet (astemizol, terfenadin, antiarytmika og andre lægemidler), lægemidler indeholdende efedrin, phenylpropanolamin, pseudoefedrin osv. (fare for stigende blodtryk og øget hjertefrekvens) samt andre anorexigene lægemidler med en central virkningsmekanisme. Det bør anvendes med forsigtighed på baggrund af hypokaliæmi og hypomagnesæmi i tilfælde af nedsat lever- og nyrefunktion af mild til moderat sværhedsgrad. Kvinder i den fødedygtige alder i behandlingsperioden bør anvende passende præventionsforanstaltninger. Man skal huske på, at sibutramin kan reducere spytudskillelse og bidrage til udvikling af caries, paradentose, candidiasis og mundbesvær. Under behandlingen anbefales det at begrænse brugen af alkohol. Det bør ikke bruges under arbejde af førere af køretøjer og personer, hvis erhverv er forbundet med øget koncentration af opmærksomhed.
Anvendelse er kun mulig i tilfælde, hvor alle andre foranstaltninger rettet mod at reducere kropsvægt er ineffektive. Behandling bør udføres under opsyn af en læge, der har erfaring med at korrigere fedme som en del af kompleks terapi (diæt, ændringer i spisevaner og livsstil, øget fysisk aktivitet). Indgivelsesperioden ved en dosis på 15 mg bør være tidsbegrænset.
Siden 24. januar 2008 har sibutramin været inkluderet på listen over potente lægemidler godkendt af den russiske regering [5] [6] . Emne-kvantitativ bogføring er underlagt selv i kombinationer af sibutramin med andre farmakologisk aktive og inaktive stoffer (forudsat at de er inkluderet på listen som et separat punkt) i henhold til bekendtgørelsen fra det russiske sundhedsministerium nr. 183n af 22. april, 2014 [7]
På trods af at sibutramin i 2007 ikke var inkluderet på denne liste (den eksisterede ikke endnu, og listen over PKKN var i kraft med en uklar juridisk status), blev Svetlana Sukhorukova arresteret i oktober 2007 og i januar 2008 blev hun dømt for sælger sibutramin i 2007 i 5 år i henhold til art. 234 i Den Russiske Føderations straffelov - ulovlig cirkulation af potente stoffer [8] [9] [10] [11] .
Sibutramin er også optaget på World Anti-Doping Agencys forbudte liste (2010) og er klassificeret som et stof, der er forbudt under konkurrencer [12] .
Foranstaltninger, der begrænser det frie salg af lægemidler, der indeholder sibutramin, fandt sted i 2008-2010, ikke kun i Rusland. Kampagner for at suspendere salget udfoldede sig i USA, en række EU-lande og Israel [13] . Denne foranstaltning blev anvendt efter at have modtaget resultaterne af undersøgelsen, hvor langtidsbrug (adskillige år) af 15 mg sibutramin hos hypertensive patienter, som havde fået et hjerteanfald og slagtilfælde, afslørede en række alvorlige bivirkninger. Tilbagetrækningen af dokumenter, der giver ret til at handle med apoteker, er efter tilsynsmyndighedernes ordlyd midlertidig, indtil særlige forhold er afklaret. I Ukraine gælder dette forbud ikke for kosttilskud, der indeholder sibutramin i en højere dosis (35-50 mg), på grund af manglen på juridiske procedurer til at bevise tilstedeværelsen af denne komponent i et vægttabsprodukt. Der er undersøgelser, der hævder, at bivirkninger er forbundet med tilstedeværelsen af S-isomeren i racemisk sibutramin. Tværtimod har R-sibutramin en 2 gange lavere risiko for at udvikle uønskede virkninger. . Tilstedeværelsen af en optisk ren doseringsform indeholdende R-sibutramin kunne, med et tilstrækkeligt evidensgrundlag, have en positiv effekt på den aktuelle situation.
| amfetamin | |
|---|---|
| Naturlig | |
| Enkel | |
| 3,4-methylendioxymetamfetaminer | |
| 4-substituerede amfetaminer | |
| 4-substituerede 2,5-dimethoxyamfetaminer | |
| 2-amino-5-aryloxazoliner | |
| Andet | |
| Fedmemedicin ( A08 ) | |
|---|---|
| central handling |
|
| Perifer handling | |
| Andet | Rimonabant |