Norethisteron

Norethisteron
Kemisk forbindelse
IUPAC (17a)-17-Hydroxy-19-norpregn-4-en-20-yn-3-on;
( 8R,9S,10R, 13S , 14S , 17R ) -17 - Ethynyl -17-hydroxy-13-methyl ,1,2,6,7,8,9,10,11,12- a ]phenanthren-3-on
Brutto formel C20H26O2 _ _ _ _ _
Molar masse 298.419 g/ mol
CAS
PubChem
medicin bank
Forbindelse
Klassifikation
ATX
Farmakokinetik
Biotilgængelig 47-73 % (gennemsnit 64 %) [1]
Plasma proteinbinding >95%:
Albumin : 61%; [2]
Skabelon: Abbrlink : 36%
Metabolisme Hovedsageligt CYP3A4 ( lever ); også5α-/5β-reduktase, Template:Abbrlink / Template:Abbrlink ogaromatase [3]
Halvt liv 5,2-12,8 timer (gennemsnit 8,0) [1]
Doseringsformer
tabletter
Administrationsmetoder
Mundtlig
Andre navne
Norkolut, Primolut ® -Nor
 Mediefiler på Wikimedia Commons

Norethisteron ( NET , også kendt som norethindron ) er et lægemiddel , der bruges i kombination med østrogen eller alene i hormonelle præventionsmidler , hormonsubstitutionsterapi og til behandling af gynækologiske lidelser . Det er et syntetisk gestagen (eller gestagen ) fra 19-nortestosteron-gruppen og har lignende egenskaber som naturligt progesteron , herunder gonadotropisk hormonundertrykkelse, ægløsningshæmning og endometrietransformation. [4] [5] Ud over dets gestagenaktivitet har norethisteron også svage androgene og østrogene virkninger ved høje doser. [6]

Der er et stort antal prodrugs på markedet, herunder norethisteronacetat , norethisteronenanthate , ethinodioldiacetat , linestrenol og quingestanolacetat . [7] [8] [9]

Medicinsk brug

Norethisteron bruges som et hormonelt præventionsmiddel i kombination med et østrogen - sædvanligvis ethinylestradiol - i kombinerede orale præventionsmidler og alene som en tablet . Ud over dets brug som præventionsmiddel kan norethisteron bruges til at behandle præmenstruelt syndrom , dysmenoré , menorrhagia, uregelmæssig menstruation , menopausale symptomer (når det kombineres med østrogener) eller forsinket menstruation . Det er også meget brugt til at forhindre livmoderblødning i komplekse ikke-kirurgiske eller ikke-kirurgiske gynækologiske tilstande og i behandlingen af ​​cyklisk mastalgi .

Bivirkninger

Androgen

På trods af sin svage androgene aktivitet kan norethisteron forårsage androgene bivirkninger såsom acne , hirsutisme og mild stemmeændring hos nogle kvinder ved høje doser (f.eks. 10 til 40 mg/dag). [10] Dette gælder dog ikke kombinerede orale præventionsmidler , som indeholder norethisteron og ethinylestradiol . Disse præparater indeholder lave doser af norethisteron (0,35 til 1 mg/dag) i kombination med østrogen og bruges praktisk talt til at lindre acnesymptomer. [11] Faktisk er de godkendt af FDA til behandling af acne hos kvinder i USA. [12] forbedringen opstår på grund af en to- til tredobling af blodniveauerne af kønshormonbindende globulin og som følge heraf et fald i mængden af ​​frit testosteron forårsaget af ethinylestradiol, hvilket fører til en generel fald i androgensignalering i kroppen. [13]

Talgkirtlerne er meget følsomme over for androgener, og deres størrelse og aktivitet er en potentiel markør for androgene virkninger. [14] Den højere dosis af norethisteron eller dets acetat på 20 mg/dag stimulerer talgkirtlerne signifikant, mens de lavere doser på henholdsvis 5 mg/dag og 2,5 mg/dag af norethisteron og dets acetat ikke stimulerer talgproduktionen signifikant. og fører derfor ikke til virilisering . Ved indtagelse af norethisteron fra 0,5 til 3 mg/dag blev der fundet et dosisafhængigt fald i niveauet af kønshormonbindende globulin (og derfor undertrykkelse af leverproduktionen af ​​kønshormonbindende globulin), som er en anden meget følsom markør for virilisering. .

En stor klinisk undersøgelse af høje og meget høje orale doser af norethisteron (10 til 40 mg/dag) over en lang periode (4 til 35 uger) for at forhindre abort hos gravide kvinder viste, at 5,5 % af kvinderne oplevede mindre androgene bivirkninger virkninger såsom en lille ændring i stemmen (hæshed), akne og hirsutisme , og at 18,3 % af de fødte piger havde en let virilisering af kønsorganerne . Maternelle androgene symptomer er mest almindelige hos kvinder, der har fået doser på 30 mg/dag eller mere i 15 uger eller længere Hos nyfødte piger, der oplevede maskulinisering af kønsorganerne, var den eneste manifestation i 86,7 % af tilfældene en let stigning i klitoris. I de resterende 13,3 % af tilfældene var der en stigning i klitoris og delvis sammensmeltning af labioscrotalfolderne . Den anvendte dosis i disse tilfælde varierede fra 20 til 40 mg/dag.

Ved høje doser undertrykker norethisteron menstruation hos kvinder med alvorlige intellektuelle handicap , som ikke er i stand til at regulere deres menstruation. [15] [16] En undersøgelse af 118 kvinder med nulliparisme, som fik 5 mg/dag i 2 til 30 måneder, viste, at stoffet var effektivt mod amenoré hos 86 % af kvinderne, mens de resterende 14 % oplevede gennembrudsblødning. Bivirkninger såsom vægtøgning, hirsutisme , acne , hovedpine , kvalme og opkastning forekom i de fleste tilfælde. En anden undersøgelse på 5 mg/dag med 132 kvinder nævnte heller ikke androgene bivirkninger. [17] Disse resultater viser en minimal risiko for androgene bivirkninger ved en dosis på 5 mg/dag.

Links

  1. 12 Stanczyk FZ (2002). "Farmakokinetik og styrke af progestiner brugt til hormonsubstitutionsterapi og prævention". Rev Endocr Metab Discord. 3(3):211-24. PMID 12215716 . doi:10.1023/A:1020072325818.
  2. [Kuhl H (2005). "Farmakologi af østrogener og gestagener: indflydelse af forskellige administrationsveje". Climacteric. 8 Suppl 1:3–63. PMID 16112947 . doi:10.1080/13697130500148875.]
  3. Korhonen T, Turpeinen M, Tolonen A, Laine K, Pelkonen O (2008). "Identifikation af de humane cytochrom P450-enzymer involveret i in vitro-biotransformationen af ​​lynestrenol og norethindron". J Steroid Biochem. Mol. Biol. 110(1–2): 56–66. PMID 18356043 . doi:10.1016/j.jsbmb.2007.09.025.
  4. Linda E. McCuistion; Joyce LeFever Kee; Evelyn R. Hayes. Farmakologi: En patientcentreret sygeplejeprocess  tilgang . - Elsevier Health Sciences , 2014. - S. 846 -. - ISBN 978-0-323-29348-8 .
  5. Kuhl H. Pharmacology of Progestogens  // J Reproduktionsmed Endokrinol. - 2011. - V. 8 , nr. 1 . - S. 157-177 .
  6. IARC arbejdsgruppe om evaluering af kræftfremkaldende risici for mennesker; Verdens Sundhedsorganisation; Internationalt Agentur for Kræftforskning. Kombineret østrogen-gestagen præventionsmidler og kombineret østrogen-gestagen menopausal  terapi . - Verdenssundhedsorganisationen, 2007. - S. 417 -. — ISBN 978-92-832-1291-1 . . - "Norethisteron og dets acetat- og enanthatestere er gestagener, der har svage østrogene og androgene egenskaber."
  7. Hammerstein J. Prodrugs: fordel eller ulempe? (engelsk)  // American Journal of Obstetrics and Gynecology : journal. - Elsevier , 1990. - Vol. 163 , nr. 6 Pt 2 . - S. 2198-2203 . — PMID 2256526 .
  8. Edelman AB, Cherala G., Stanczyk FZ Metabolisme og farmakokinetik af svangerskabsforebyggende steroider hos overvægtige kvinder: en gennemgang  //  Prævention : tidsskrift. - 2010. - Bd. 82 , nr. 4 . - s. 314-323 . - doi : 10.1016/j.prævention.2010.04.016 . — PMID 20851224 .
  9. Raynaud JP, Ojasoo T. Designet og brugen af ​​sex-steroid antagonister  //  J. Steroid Biochem. : journal. - 1986. - Bd. 25 , nr. 5B . - s. 811-833 . — PMID 3543501 . . - "Lignende androgen potentiale er iboende for norethisteron og dets prodrugs (norethisteronacetat, ethynodioldiacetat, lynestrenol, norethynodrel, quingestanol [acetat]).".
  10. JACOBSON BD Farer ved norethindronbehandling under graviditet  // American  Journal of Obstetrics and Gynecology : journal. - Elsevier , 1962. - Vol. 84 , nr. 7 . - S. 962-968 . - doi : 10.1016/0002-9378(62)90075-3 . — PMID 14450719 .
  11. Arowojolu, Ayodele O.; Gallo, Maria F.; Lopez, Lauren M.; Grimes, David A. Kombinerede p-piller til behandling af acne  // Cochrane Database of Systematic Reviews  : journal  . - 2012. - 11. juli ( nr. 7 ). — P. CD004425 . — ISSN 1469-493X . - doi : 10.1002/14651858.CD004425.pub6 . — PMID 22786490 .
  12. Junkins-Hopkins JM Hormonbehandling mod acne  //  J. Am. Acad. Dermatol. : journal. - 2010. - Bd. 62 , nr. 3 . - S. 486-488 . - doi : 10.1016/j.jaad.2009.12.002 . — PMID 20159314 .
  13. van Vloten WA, Sigurdsson V. Valg af et oralt præventionsmiddel til behandling af acne hos kvinder  // Am J Clin  Dermatol : journal. - 2004. - Bd. 5 , nr. 6 . - S. 435-441 . - doi : 10.2165/00128071-200405060-00008 . — PMID 15663340 .
  14. Mangel på androgen effekt på humane talgkirtler med lavdosis norethindron  // American Journal of Obstetrics and  Gynecology : journal. - Elsevier , 1965. - Vol. 93 , nr. 7 . - S. 1002-1004 . - doi : 10.1016/0002-9378(65)90162-6 . — PMID 5843402 .
  15. Brugen af ​​norethisteron til at undertrykke menstruation hos den intellektuelt svært retarderede kvinde  // Medical  Journal of Australia : journal. - 1973. - Bd. 2 . - S. 310-313 .
  16. Roxburgh, DR Brugen af ​​norethisteron til at undertrykke menstruation hos den intellektuelt svært retarderede kvinde  //  Obstetrisk og gynækologisk undersøgelse : journal. - 1974. - Bd. 29 , nr. 8 . - S. 564 . — ISSN 0029-7828 . - doi : 10.1097/00006254-197408000-00021 .
  17. Klinisk evaluering af den orale præventionsbrug af Norethindron 5 mg. plus Mestranol 0,075 mg  (engelsk)  // Can Med Assoc J : journal. - 1965. - Bd. 92 . - s. 814-817 . — PMID 14272499 .