| Actinomycin D | |
|---|---|
| Dactinomycin | |
| Kemisk forbindelse | |
| IUPAC | 2-amino- N,N' -bis[( 6S , 9R , 10S , 13R , 18aS ) -6,13 -diisopropyl-2,5,9-trimethyl-1,4,7,11 , 14-pentaoxohexadecahydro- 1H- pyrrolo[2,1 - i ][1,4,7,10,13]oxatetraazacyclohexadecin-10-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo- 3H- phenoxazin-1, 9-dicarboxamid |
| Brutto formel | C62H86N12O16 _ _ _ _ _ _ _ |
| Molar masse | 1255,42 g/mol |
| CAS | 50-76-0 |
| PubChem | 2019 |
| medicin bank | APRD00124 |
| Forbindelse | |
| Klassifikation | |
| ATX | L01DA01 |
| Farmakokinetik | |
| Plasma proteinbinding | 5 % |
| Halvt liv | 36 timer |
| Doseringsformer | |
| koncentrat til opløsning til infusion, lyofilisat til injektionsvæske , opløsning | |
| Andre navne | |
| Dactinomycin, Cosmegen | |
| Mediefiler på Wikimedia Commons | |
Dactinomycin ( actinomycin D ) er et antibiotikum produceret af bakterien Streptomyces antibioticus og bruges som cellegift i behandlingen af visse kræftformer . Det første antibiotikum, der viste sig at have antitumoraktivitet. [en]
Toksiciteten af actinomycin D udelukker dets anvendelse som et passende antibiotikum til behandling af infektionssygdomme.
Siden 2012 har dactinomycin været udelukket fra Vital and Essential Drug List .
I 1940 isolerede Zelman Waksman og Harold Woodruff et antibiotikum fra Streptomyces antibioticus , senere navngivet actinomycin A. Det blev senere konstateret, at denne mikroorganisme producerer en række forskellige actinomycin-antibiotika (omkring 100 af dem er blevet beskrevet i alt). Strukturen af actinomycin D-molekylet blev etableret i 1957 [2] I 60-70'erne af det XX århundrede blev en komplet syntese af nogle repræsentanter for actinomyciner (herunder actinomycin D) udført [3] [4] . I midten af 80'erne af det XX århundrede blev der etableret en mekanisme til manifestation af dens biologiske aktivitet af denne forbindelse [5] .
I udseende er actinomyciner orangerøde fint krystallinske stoffer. Lysfølsom (nedbrydes i lyset). Smeltepunkt - 235-250 0 С (actinomycin D - 235,5-236,6 0 С). Smeltning ledsages af langsom termisk nedbrydning (de nedbrydes fuldstændigt over 250 0 С). Godt opløseligt i benzen , acetone , chloroform , ethylacetat , DMSO . Moderat i ethanol . Uopløseligt i vand [6] .
Actinomyciner er actinocin (2-amino-4,6-dimethyl-3-oxophenoxazin-1,9-dicarboxylsyre) acyleret med cyclopentapeptider. Pentapeptid-cyklusserne er lukket mellem hydroxygruppen i L-threonin og carboxylgruppen i N-methyl-L-valin. Variationen af actinomyciner skyldes forskelle i aminosyresammensætningen af pentapeptidcyklusser og aminosyresekvensen i dem. Oftest indeholder de: L-threonin, N-methyl-L-valin, sarcosin , L-prolin , D-valin , D-alloisoleucin, L- hydroxyprolin [6] .
Actinomyciner opnås ved industriel dyrkning af actinomycet-producerende stammer . Som regel producerer producentstammer blandinger af actinomyciner, hvis sammensætning ikke kun afhænger af selve stammens egenskaber, men også af arten af næringsmediet og dyrkningens varighed. Antibiotika ekstraheres fra dyrkningsmediet med organiske opløsningsmidler og isoleres individuelt ved præparativ kromatografi . Dactinomycin opnås ved dyrkning af Actinomyces parvullus [6] .
Hæmmer celleproliferation ved at danne et stabilt kompleks med DNA og forstyrre DNA-afhængig RNA -syntese ( transkription ). Under DNA-binding indsættes den plane (phenoxazin) del af antibiotikummolekylet ( intercalates ) mellem de parallelle planer af DNA-baseparrene. Stabiliteten af det resulterende kompleks (på grund af hydrofobe interaktioner ) øges af peptidlactoner , som kommer ind i den mindre rille af DNA-helixen, der dækker omkring 6 basepar. Som et resultat af denne interkalation afvikles DNA-helixen delvist (ca. 12 grader). Bindingen af actinomycin D til DNA er reversibel, da den kun tilvejebringes af ikke-kovalente interaktioner ( hydrogenbindinger af phenoxazindelen af det antibiotiske molekyle og hydrofobe interaktioner af peptiddele med DNA), men dissociationen (nedbrydningen) af den resulterende kompleks er meget kinetisk langsom, hvilket i praksis giver os mulighed for at betragte bindingen som irreversibel. Dannelsen af komplekset i kombination med delvis afvikling af DNA-helixen giver en opbremsning i transkriptionen, hvilket afspejles i standsningen af celledeling [2] [5] . Den udtalte evne til at stoppe celledeling ligger til grund for brugen af dactinomycin i cancerkemoterapi .
Da strukturen af DNA-spiralen er den samme i både pro- og eukaryoter , har actinomyciner ikke en selektiv effekt på prokaryoter, hvilket forhindrer deres anvendelse som korrekt antibiotika. Det er blevet vist, at actinomyciner har høj antibakteriel aktivitet mod en lang række arter og stammer af bakterier (ved koncentrationer i dyrkningsmediet over 0,1 µg/ml begynder de at undertrykke reproduktionen af gram-positive bakterier og over 1 µg/ ml, gram -negative ) [6] . De har også svampedræbende egenskaber [7] . Høj toksicitet ( LD 50 0,5-1,3 mg/kg legemsvægt for mus ved intravenøs administration) [6] , manifesteret i form af forskellige og alvorlige bivirkninger, forhindrer brugen af actinomyciner i behandlingen af infektionssygdomme hos mennesker.
Bindes væsentligt til vævsproteiner. Metaboliseret dårligt. Trænger ikke ind i blod-hjerne-barrieren . T ½ er 36 timer Det udskilles i galden - 50 % uændret, af nyrerne - 10 % uændret.
Wilms' tumor , rhabdomyosarkom , choriocarcinom (inklusive metastatisk), metastatisk ikke-seminomatøst testikelkarcinom , Kaposis sarkom , Ewings tumor , melanom , pampiniform sarkom , ovariecancer , cancer i en kombination af livmoderkroppen og/som en del af terapien.
Immunsuppression ved organallotransplantation .
De indstilles individuelt afhængigt af indikationerne og sygdomsstadiet, tilstanden af det hæmatopoietiske system og skemaet for antitumorterapi.
Kvalme , opkastning , cheilitis , esophagitis , ulcerøs stomatitis , pharyngitis , anoreksi , dysfagi , mavesmerter, diarré , erosive og ulcerative læsioner i mave-tarmkanalen , proctitis .
Anæmi (op til aplastisk anæmi ), agranulocytose , leukopeni , trombocytopeni , pancytopeni , retikulocytopeni .
Azoospermi , amenoré .
Vævsnekrose (med ekstravasation ).
Generel utilpashed, træthed, sløvhed, feber , muskelsmerter, hypocalcæmi , hyperurikæmi og nefropati .
Skoldkopper , herpes zoster , alvorlig leverdysfunktion , graviditet , overfølsomhed over for dactinomycin . Må ikke anvendes til nyfødte og spædbørn.
Dactinomycin er kontraindiceret under graviditet . Hvis det er nødvendigt, bør brug under amning stoppe amningen . Kvinder i den fødedygtige alder bør anvende pålidelige præventionsmetoder , mens de tager dactinomycin. I eksperimentelle undersøgelser er der afsløret teratogene , mutagene og embryotoksiske virkninger af dactinomycin.
Behandlingen udføres under strengt tilsyn af en læge, der har erfaring med at arbejde med kræftlægemidler. Brug dactinomycin med forsigtighed til patienter med gigt eller nefrolithiasis (inklusive anamnese ).
I løbet af behandlingsperioden er det nødvendigt at kontrollere graden af myelodepression , såvel som leverens og nyrernes funktioner, koncentrationen af urinsyre i blodplasmaet .
Der er rapporter om, at dactinomycin kan interferere med resultaterne af biologiske analyser, der bruges til at bestemme plasmakoncentrationer af antibakterielle lægemidler.
På baggrund af terapi anbefales det ikke at vaccinere patienten og hans familiemedlemmer.
Ved brug af dactinomycin i forbindelse med strålebehandling er en stigning i toksiske reaktioner fra mave-tarmkanalen og knoglemarv mulig . Særlig forsigtighed er påkrævet ved ordination af dactinomycin under 2-måneders strålebehandling til højresidig Wilms-tumor, da hepatomegali og øget ASAT -aktivitet er blevet observeret . Dactinomycin anvendes også ved metoden med isoleret perfusion og administreres alene eller i kombination med andre kræftlægemidler, enten som en palliativ behandling eller som et supplement til kirurgisk behandling. Når det administreres ved perfusion, har dactinomycin vist sig at give en mere effektiv midlertidig forbedring end systemisk administration i udvalgte tilfælde.
Ved samtidig brug af dactinomycin med lægemidler, der har en myelotoksisk virkning, er en stigning i den toksiske virkning mulig.
Når det kombineres med doxorubicin , er det muligt at øge den kardiotoksiske effekt.
Ved samtidig brug med urikosuriske midler øges risikoen for nefropati .
| Immunsuppressiva | |
|---|---|