Nevirapin

Den aktuelle version af siden er endnu ikke blevet gennemgået af erfarne bidragydere og kan afvige væsentligt fra den version , der blev gennemgået den 1. juli 2019; checks kræver 38 redigeringer .
Nevirapin
Kemisk forbindelse
IUPAC 11-cyclopropyl-4-methyl-5,11-dihydro-6H'- dipyrido [3,2-''b'':2',3'-''e'] [1, 4] diazepin-6-on
Brutto formel C15H14N4O _ _ _ _ _ _
Molar masse 266,888 g/mol
CAS 129618-40-2
PubChem 4463
medicin bank 00238
Forbindelse
Klassifikation
ATX J05AG01
Farmakokinetik
Biotilgængelig 93 %
Metabolisme Lever
Halvt liv 25-30 timer.
Udskillelse Nyrer , afføring
Doseringsformer
tabletter , ampuller
Andre navne
VIRAMUN®,
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH. and Co.KG", Tyskland
UA / 2646/01/01
15.02.2010-15 / 02/2015
 Mediefiler på Wikimedia Commons

Nevirapin (international transcription NVP ), solgt under varemærket Viramune  , er et syntetisk antiviralt lægemiddel fra gruppen af ​​ikke-nukleosid revers transkriptasehæmmere .

Medicinen bruges til at behandle og forebygge HIV/AIDS , især HIV-1. Det anbefales generelt til brug sammen med andre antiretrovirale midler . Det kan bruges til at forhindre mor-til-barn overførsel af virus under fødslen, men anbefales ikke efter andre eksponeringer. Det tages oralt [1] .

Nevirapin blev godkendt til medicinsk brug i USA i 1996 [1] . Det er inkluderet i WHO Model List of Essential Medicines [2] . Den er tilgængelig som en generisk [1] .

Farmakologiske egenskaber

Nevirapin er et syntetisk antiviralt lægemiddel fra gruppen af ​​ikke-nukleosid revers transkriptasehæmmere . Lægemidlets virkningsmekanisme er at binde sig til enzymet af HIV -1-virus - revers transkriptase og blokere aktiviteten af ​​DNA-polymerase ved at ødelægge den katalytiske del af enzymet. Nevirapin er udelukkende aktiv mod human immundefektvirus type I og inaktiv mod HIV -2-virus og α- , β- og γ- human DNA-polymerase .

Farmakodynamik

Nevirapin absorberes hurtigt, når det tages oralt, med maksimale blodkoncentrationer nået inden for 4 timer. Biotilgængeligheden er 93%. Nevirapin binder godt til plasmaproteiner. Lægemidlet trænger godt gennem blod-hjerne-barrieren . Nevirapin krydser placentabarrieren og udskilles i modermælken. Lægemidlet metaboliseres i leveren, udskilles fra kroppen hovedsageligt af nyrerne i form af inaktive metabolitter, delvist udskilles i fæces. Halveringstiden for nevirapin er 25-30 timer, denne tid ændres ikke med lever- og nyresvigt.

Indikationer for brug

Nevirapin anvendes udelukkende til behandling af HIV - 1-infektion i kombinationsterapi hos voksne og børn og til forebyggelse af mor-til-barn-overførsel af virussen. Monoterapi med lægemidlet anvendes ikke på grund af den hurtige udvikling af resistens hos HIV -virus over for lægemidlet [3] [4] .

Nevirapin i tredobbelt kombinationsbehandling har vist sig at være effektivt til at undertrykke viral belastning, når det anvendes som initial antiretroviral terapi (f.eks. hos patienter, der ikke tidligere er behandlet med antiretroviral terapi) [5] . Nogle kliniske forsøg har vist sammenlignelig suppression af HIV med nevirapin-baserede regimer som med proteasehæmmere (PI) [6] [7] eller efavirenz [8] -baserede regimer .

Dette lægemiddel bør generelt kun overvejes til brug, hvis CD4 -celletallet er meget lavt [3] .

Selvom der er blevet rejst bekymringer om nevirapin-baserede regimer hos dem, der starter behandling med en høj virusmængde eller lavt CD4-tal, har nogle analyser vist, at nevirapin kan være effektivt i denne gruppe mennesker [8] .

Dosering til børn er baseret på kropsoverfladeareal (BSA) [3] , dog er vægtbaserede doseringsalgoritmer blevet frigivet. Disse anbefalinger omfatter neonatale doseringsalgoritmer [9] .

Forebyggelse af mor-til-barn transmission

I kliniske forsøg udført i Uganda reducerede en enkelt dosis nevirapin givet til mor og barn hastigheden af ​​HIV-overførsel med næsten 50 % sammenlignet med et meget kort forløb med zidovudin (AZT) profylakse [10] . Et opfølgende studie i Thailand viste, at profylakse med en enkelt dosis nevirapin ud over zidovudin var mere effektiv end zidovudin alene [11] . Disse og andre forsøg har fået Verdenssundhedsorganisationen til at godkende brugen af ​​enkeltdosis nevirapin i mange udviklingslande som en omkostningseffektiv måde at reducere mor-til-barn-overførsel af virussen til forebyggelsesformål. I USA blev undersøgelsen i Uganda imidlertid anset for at være mangelfuld [12] , og fra 2006 havde Food and Drug Administration (FDA) ikke godkendt en sådan profylakse med nevirapin [13] . Tilhængere af fortsættelsen af ​​HIVNET 012- eksperimentet hævdede imidlertid, at manglerne ved dette eksperiment i høj grad skyldtes bureaukratisk inkompetence, mens resultaterne af denne undersøgelse vedrørende sikkerheden og effektiviteten af ​​en enkelt dosis nevirapin var videnskabeligt forsvarlige og for vigtige til at være kasseret [14] . Desuden er det blevet hævdet, at det er urealistisk at tvinge afrikanske forskere, der har arbejdet under ressourcemæssige forhold, til de samme moralske og proceduremæssige standarder som deres vestlige kolleger, og det kan føre til yderligere marginalisering af afrikanske forskeres rolle i det videnskabelige samfund og vil hæmme fremskridt. Afrikansk Videnskab [15] . Et andet klinisk forsøg, Brug af Nevirapin til at forhindre mor-til-barn HIV-transmission under amning , blev afsluttet i september 2013 [16] . Hovedproblemet med denne tilgang er, at NNRTI- resistensmutationer almindeligvis ses hos både mødre og spædbørn behandlet med en enkelt dosis NVP [17] og kan kompromittere respons på fremtidige NNRTI-regimer [18] . US Public Health Task Force anbefaler en kort behandling med lamivudin/zidovudin til moderen for at reducere denne risiko [19] .

Bivirkning

Når du bruger nevirapin, er følgende bivirkninger mulige:

Når man udfører kombineret antiretroviral behandling hos patienter, øges sandsynligheden for laktatacidose og hepatonekrose. Under HAART er patienter mere tilbøjelige til at udvikle kardiovaskulære komplikationer, hyperglykæmi og hyperlaktæmi. Under HAART øges sandsynligheden for et immunsystemrekonstitutionssyndrom med en forværring af latente infektioner.

Lægemiddelinteraktioner

Nevirapin er et substrat for leverenzymerne CYP3A og CYP2B6 . Samtidig administration af lægemidler, der er hæmmere af disse enzymer, kan øge niveauet af nevirapin i blodserumet betydeligt. Nogle eksempler på disse lægemidler omfatter ritonavir , fosamprenavir og fluconazol . På den anden side kan lægemidler, der inducerer disse enzymer, såsom rifampicin , reducere serumnevirapinniveauer [20] . Derudover kan samtidig brug af perikon ( Hypericum perforatum , som har vist sig at inducere CYP3A4 og CYP1A2 [21] ) eller produkter indeholdende perikon signifikant reducere nevirapinniveauet [20] .

Nevirapin er en inducer af cytokrom P450 isoenzymer CYP3A4 og CYP2B6 . Det kan sænke niveauet af flere samtidig administrerede lægemidler, herunder antiretrovirale midler efavirenz , indinavir , lopinavir , nelfinavir og saquinavir , såvel som clarithromycin , ketoconazol , former for hormonel prævention og metadon [22] .

Kontraindikationer

Nevirapin er kontraindiceret i tilfælde af overfølsomhed over for nevirapin, alvorlige leversygdomme. Lægemidlet anbefales ikke til brug sammen med rifampicin , ketoconazol , rifapentin , rifabutin , atazanavir og perikon.

Virkningsmekanisme

Nevirapin tilhører non -nucleosid revers transcriptase inhibitor (NNRTI) klasse af antiretrovirale midler [23] . Både nukleosid og ikke-nukleosid RTI'er hæmmer det samme mål, revers transkriptase-enzymet, et vigtigt viralt enzym, der transskriberer viralt RNA til DNA [24] .

Nevirapin er ikke effektivt mod HIV-2, fordi HIV-2 revers transkriptaselommen har en anden struktur, der giver iboende resistens til NNRTI-klassen [25] .

Resistens over for nevirapin udvikler sig hurtigt, hvis viral replikation ikke er fuldstændig undertrykt [5] .

De mest almindelige mutationer observeret efter behandling med nevirapin er Y181C og K103N, som også observeres med andre NNRTI'er [22] [26] .

Frigivelsesformularer

Nevirapin fås som 0,2 g tabletter og 240 ml oral suspension.

Noter

  1. ↑ 1 2 3 "Nevirapin" . American Society of Health-System Pharmacists . Hentet 5. maj 2021. Arkiveret fra originalen 20. december 2016.
  2. ↑ Verdenssundhedsorganisationens modelliste over essentielle lægemidler: 21. liste 2019 . - Genève : Verdenssundhedsorganisationen, 2019. - ISBN WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. Licens: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  3. ↑ 1 2 3 "Viramune-nevirapin suspension Viramune-nevirapin tablet" . DailyMed (28. oktober 2019). Hentet 5. maj 2021. Arkiveret fra originalen 27. november 2020.
  4. ↑ "Viramune-nevirapin tablet, forlænget frigivelse" . DailyMed (2019). Hentet 5. maj 2021. Arkiveret fra originalen 27. november 2020.
  5. ↑ 1 2 Montaner JS, Reiss P, Cooper D (Mar 1998). "Et randomiseret, dobbeltblindt forsøg, der sammenligner kombinationer af nevirapin, didanosin og zidovudin til HIV-inficerede patienter: INCAS-forsøget. Italien, Holland, Canada og Australien undersøgelse”. JAMA . 279 (12): 930-7. DOI : 10.1001/jama.279.12.930 . PMID  9544767 .
  6. ↑ van Leeuwen R, Katlama C, Murphy RL (maj 2003). "Et randomiseret forsøg til undersøgelse af førstelinjes kombinationsterapi med eller uden en proteasehæmmer hos HIV-1-inficerede patienter." AIDS . 17 (7): 987-99. DOI : 10.1097/00002030-200305020-00007 . PMID  12700448 .
  7. ↑ Podzamczer D, Ferrer E, Consiglio E (2002). "Et randomiseret klinisk forsøg, der sammenligner nelfinavir eller nevirapin forbundet med zidovudin/lamivudin hos HIV-inficerede naive patienter (Combine-undersøgelsen)." Antiviral terapi . 7 (2): 81-90. PMID  12212928 .
  8. ↑ 1 2 van Leth F, Andrews S, Grinsztejn B (marts 2005). "Effekten af ​​baseline CD4-celletal og HIV-1 viral belastning på effektiviteten og sikkerheden af ​​nevirapin eller efavirenz-baseret førstelinje HAART." AIDS . 19 (5): 463-71. DOI : 10.1097/01.aids.0000162334.12815.5b . PMID  15764851 .
  9. ↑ "Panel om antiretroviral terapi og medicinsk behandling af HIV-inficerede børn: Retningslinjer for brugen af ​​antiretrovirale midler ved pædiatrisk HIV-infektion" . AIDSinfo, US Department of Health and Human Services (HHS) (marts 2016). Hentet 5. maj 2021. Arkiveret fra originalen 7. november 2016.
  10. ↑ Guay LA, Musoke P, Fleming T (sep 1999). "Intrapartum og neonatal enkeltdosis nevirapin sammenlignet med zidovudin til forebyggelse af mor-til-barn transmission af HIV-1 i Kampala, Uganda: HIVNET 012 randomiseret forsøg." Lancet . 354 (9181): 795-802. DOI : 10.1016/S0140-6736(99)80008-7 . PMID  10485720 .
  11. ↑ Marc Lallemant, MD, Gonzague Jourdain, MD, Sophie Le Coeur, MD Single-Dose Perinatal Nevirapin plus standard Zidovudine til at forhindre mor-til-barn-overførsel af HIV-1 i Thailand . NEJM Group (15. juli 2004). Hentet 5. maj 2021. Arkiveret fra originalen 18. juni 2006.
  12. ↑ "HIVNET 012-undersøgelsen og sikkerheden og effektiviteten af ​​Nevirapin til at forhindre mor-til-barn-overførsel af HIV" . National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) (14. december 2004). Hentet: 5. maj 2021.
  13. ↑ Celia Farber. "Ude af kontrol: AIDS og videnskabens korruption" . Harper's Magazine . Hentet 5. maj 2021. Arkiveret fra originalen 4. maj 2009.
  14. ↑ Johanna Crane. Uønskede hændelser og placebo-effekter: Afrikanske videnskabsmænd, HIV og etik i de 'globale sundhedsvidenskaber' . SAGE Journals (17. august 2010). Hentet 5. maj 2021. Arkiveret fra originalen 12. maj 2021.
  15. ↑ Margaret M. Lock, 2018 .
  16. ↑ "Brug af Nevirapin til at forhindre mor-til-barn HIV-transmission under amning" . clinicaltrials.gov . Hentet 5. maj 2021. Arkiveret fra originalen 5. december 2008.
  17. ↑ Johnson JA, Li JF, Morris L (jul 2005). "Forekomsten af ​​lægemiddelresistent HIV-1 efter intrapartum administration af enkeltdosis nevirapin er væsentligt undervurderet." J Infect Dis . 192 (1): 16-23. DOI : 10.1086/430741 . PMID  15942889 .
  18. ↑ Jourdain G, Ngo-Giang-Huong N, Le Coeur S (jul 2004). "Intrapartum eksponering for nevirapin og efterfølgende moderreaktioner på nevirapin-baseret antiretroviral behandling". N Engl J Med . 351 (3): 229-40. DOI : 10.1056/NEJMoa041305 . PMID  15247339 .
  19. ↑ "Anbefalinger for brug af antiretrovirale lægemidler til gravide HIV-1-inficerede kvinder til mødres sundhed og indgreb for at reducere perinatal HIV-transmission i USA" . CDC National Prevention Information Network (2014). Hentet 5. maj 2021. Arkiveret fra originalen 12. april 2014.
  20. ↑ 1 2 "VIRAMUNE® (nevirapin) ordinationsoplysninger" (PDF) . accessdata.fda.gov . Dato for adgang: 9. maj 2021. Arkiveret 2016.11.08.
  21. ↑ Wenk M, Todesco L, Krähenbühl S (2004). "Effekt af perikon på aktiviteterne af CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, N-acetyltransferase 2 og xanthinoxidase hos raske mænd og kvinder" . Br J Clin Pharmacol . 57 (4): 495-499. DOI : 10.1111/j.1365-2125.2003.02049.x . PMC  1884478 . PMID  15025748 .
  22. ↑ 1 2 "Viramune (nevirapin) tabletter; Viramune (nevirapin) oral suspension ordinationsinformation" . boehringer-ingelheim.com . Hentet : 9. maj 2021. Arkiveret 2006.11.12.
  23. ↑ Patel SS, Benfield P (okt 1996). "Ny lægemiddelprofil: nevirapin". Klinisk immunterapi . 6 (4): 307-317. DOI : 10.1007/BF03259093 .
  24. ↑ Schauer, Grant D.; Huber, Kelly D.; Leuba, Sanford H.; Sluis-Cremer, Nicolas (2014-10-13). "Mekanisme for allosterisk inhibering af HIV-1 revers transkriptase afsløret af enkelt-molekyle og ensemble fluorescens" . Nukleinsyreforskning _ _ ]. 42 (18): 11687-11696. doi : 10.1093/nar/ gku819 . ISSN 0305-1048 . PMC 4191400 . PMID 25232099 .   
  25. ↑ Ren J, Bird LE, Chamberlain PP, Stewart-Jones GB, Stuart DI, Stammers DK (okt 2002). "Struktur af HIV-2 revers transkriptase ved 2,35-A opløsning og mekanismen for resistens over for ikke-nukleosidhæmmere" . Proc Natl Acad Sci USA . 99 (22): 14410-5. DOI : 10.1073/pnas.222366699 . PMC  137897 . PMID  12386343 .
  26. ↑ Conway B, Wainberg MA, Hall D (jul 2001). "Udvikling af lægemiddelresistens hos patienter, der får kombinationer af zidovudin, didanosin og nevirapin". AIDS . 15 (10): 1269-74. DOI : 10.1097/00002030-200107060-00008 . PMID  11426071 .

Litteratur

Kilder