| Ø-celletransplantation | |
|---|---|
| Mikroskopisk billede af øen Langerhans (lys område) omgivet af eksokrint pancreasvæv (mørkere farvning). | |
| MeSH | D016381 |
| Mediefiler på Wikimedia Commons | |
Transplantation af celler fra de Langerhanske øer i bugspytkirtlen - transplantation ( allotransplantation ) af isolerede pancreas-øer fra en person, donoren, til en anden person - modtageren. Det er én type eksperimentel behandling af type 1-diabetes . Efter transplantation begynder øcellerne at producere insulin , hvilket aktivt regulerer blodsukkerniveauet .
De Langerhanske øer indgives sædvanligvis ved infusion (infusion) i patientens lever . [1] Hvis celler ikke tages fra en genetisk identisk donor, opfatter patientens krop dem som fremmede, og immunsystemet begynder at angribe dem, som i tilfælde af enhver transplantationsafstødning. For at forhindre dette, anvendes immunsuppressiva . Nylige undersøgelser har vist, at øcelletransplantation har udviklet sig i en sådan grad, at 58 % af patienterne i en undersøgelse var insulinuafhængige et år efter operationen. [2]
Mellem 1999 og 2004 modtog 471 patienter med type 1-diabetes øcelletransplantationer på 43 hospitaler verden over. [3]
Konceptet med øcelletransplantation er ikke nyt. [4] Allerede forskere som den engelske kirurg Frederick Charles Pybus (1882-1975) forsøgte at indpode bugspytkirtelvæv for at helbrede diabetes. De fleste eksperter mener dog, at den moderne æra med øcelletransplantation kom sammen med forskningen fra den amerikanske læge Paul Lacy ( Paul Lacy ) og har mere end tre årtier. I 1967 beskrev Laceys gruppe en innovativ kollagenase -baseret metode (senere modificeret af Dr. Camillo Ricordi, der derefter arbejdede sammen med Dr. Lacey) til at isolere øerne i Langerhans, hvilket banede vejen for fremtidige eksperimenter med dem in vitro (in vitro) og in vivo (på levende organismer) . [5]
Efterfølgende undersøgelser har vist, at transplanterede øer kan vende diabetesforløbet hos både gnavere og ikke -menneskelige primater . [6] [7] Som opsummering af en workshop fra 1977 om pancreas-ø-celletransplantation i diabetes, kommenterede Lacey muligheden for "ø-celletransplantation som en terapeutisk tilgang [til] muligvis at forhindre komplikationer af diabetes hos mennesker." [8] Forbedringer i isoleringsteknikker og immunsuppressionsregimer muliggjorde de første kliniske forsøg med human ø-transplantation i midten af 1980'erne. Det første vellykkede forsøg med allotransplantation af humane pancreas-ø-celler, der førte til langsigtet lindring af diabetes, blev udført ved University of Pittsburgh i 1990. [9] På trods af fortsatte forbedringer i transplantationsteknikker opnåede kun omkring 10 % af øcellemodtagerne euglykæmi (normalt blodsukker) i slutningen af 1990'erne.
I 2000 offentliggjorde James Shapiro og hans kolleger en rapport om syv på hinanden følgende patienter, som var euglykæmiske efter øtransplantation ved hjælp af en protokol, der undgik steroider og et stort antal donorøer. Siden da er teknikken blevet kaldt Edmonton -protokollen . [10] Denne protokol er blevet vedtaget af ø-transplantationscentre rundt om i verden og har øget transplantationssuccesen markant.
Målet med øcelletransplantation er at infundere nok øer til at kontrollere blodsukkeret ( glykæmi ), hvilket eliminerer behovet for insulininjektioner. For en gennemsnitlig person (70 kg) kræver en typisk transplantation omkring en million øer isoleret fra to donorbukspytkirtel. Fordi god blodsukkerkontrol kan bremse eller forhindre komplikationer forbundet med diabetes, såsom skader på nerver ( diabetisk neuropati ) eller øjne ( diabetisk retinopati , en sygdom i nethinden), kan en vellykket transplantation reducere risikoen for disse komplikationer. Men transplantationsmodtageren bliver nødt til at tage immunsuppressiva for at forhindre immunsystemet i at afstøde de transplanterede øer.
For at isolere bugspytkirteløer fra en afdød donor bruger forskere en blanding af højt oprensede enzymer ( kollagenaser ). En opløsning af proteolytiske enzymer injiceres i bugspytkirtlens hovedkanal . Trænger ind i alle dele af bugspytkirtlen, forårsager opløsningen ødelæggelse af dets væv. Efter behandling med kollagenaser skæres donorkirtlen i små fragmenter og overføres til Ricordi-kammeret, hvori bugspytkirtlens øer isoleres. Processen med at fjerne isolerede øer fra resten af bugspytkirtlens væv kaldes oprensning.
Under lokalbedøvelse kateteriseres modtageren ind i leverens portvene under kontrol af ultralyd og fluoroskopiske billeddannelsesmetoder. Således indføres donorpancreas-øer gennem et kateter ind i leverens portvene. I tilfælde af kontraindikationer for lokalbedøvelse transplanterer kirurgen bugspytkirteløer under bedøvelse gennem et lille snit. Mulige risici ved operation omfatter blødning eller blodpropper.
Det tager tid for øerne at binde sig til nye blodkar og frigive insulin. Lægen vil bestille mange tests for at kontrollere dit blodsukkerniveau efter transplantationen, og yderligere insulin kan være nødvendig, indtil selvkontrol er opnået.
Radiografisk billede af portvenen og dens grene i en transplantationsmodtager før introduktionen af isolerede øer.
Post-transplantation røntgenbillede af en dendritisk overvækst af modtagerens portvene.
Edmonton-protokollen bruger en kombination af immunsuppressive lægemidler, herunder daclizumab (Zenapax), sirolimus (Rapamune) og tacrolimus (Prograf). Daclizumab gives intravenøst umiddelbart efter transplantationen og stoppes derefter. Sirolimus og tacrolimus, de to vigtigste lægemidler, der forhindrer immunsystemet i at ødelægge de transplanterede øer, skal tages hele livet.
På trods af de betydelige fremskridt, der er gjort inden for ø-celletransplantation [11] , er der i øjeblikket mange hindringer for dens udbredte anvendelse. To af de vigtigste begrænsninger er i øjeblikket manglen på midler til at forhindre afstødning af øceller og det begrænsede udbud af øer til transplantation. Nuværende immunsuppressionsregimer er i stand til at forhindre ø-afstødning i måneder til år, men de aktive ingredienser, der anvendes i disse procedurer, er dyre og kan øge risikoen for specifikke kræftformer og opportunistiske infektioner. Derudover, og lidt ironisk, har de mest almindeligt anvendte midler (f.eks. calcineurinhæmmere og rapamycin) vist sig at forringe normal øfunktion og/eller insulinvirkning. Derudover har disse stoffer, som alle lægemidler, andre associerede toksiske virkninger med bivirkninger såsom sår, perifert ødem, anæmi , vægttab, hypertension , hyperlipidæmi , diarré og træthed. [12] Måske af størst interesse for patienten og klinikeren er de skadelige virkninger af visse almindeligt anvendte immunsuppressive lægemidler på nyrefunktionen . For en diabetespatient er nyrefunktionen en kritisk faktor for at bestemme langsigtede resultater, og calcineurinhæmmere ( tacrolimus og cyclosporin) er signifikant nefrotoksiske . Mens nogle patienter med bugspytkirteltransplantation har en god tolerance over for immunsuppressive lægemidler, og hos sådanne patienter kan diabetisk nefropati gradvist forbedres, kan nettoeffekten hos andre patienter (reduceret risiko på grund af forbedret blodsukkerkontrol, men øget risiko fra immunsuppressiva) forringe nyrefunktion. Faktisk offentliggjorde Ojo et al en analyse, der indikerer, at blandt patienter, der modtog ikke-renale allotransplantater, ender 7-21% med nyresvigt som følge af transplantation og/eller efterfølgende immunsuppression. [13]
På den anden side har patienter med hjerte-, lever-, lunge- eller nyresvigt en dårlig prognose for overlevelse, og toksiciteten forbundet med immunsuppression er rimelig (fordelene ved graft-overlevelse opvejer lægemiddelrelaterede risici). Men for en undergruppe af patienter med diabetes mellitus og bevaret nyrefunktion, selv dem med langvarig og svær at kontrollere sygdom, er overlevelsesprognosen forholdsvis meget bedre. Ud over toksiciteten af immunsuppressive lægemidler er der andre risici forbundet med selve øtransplantationsproceduren, herunder faren for intraabdominal blødning efter transplantation og portalvenetrombose. Eksistensen af et allerede godt nok alternativ til øcelletransplantation (dvs. moderne intensive regimer af insulinterapi) tvinger os til at overveje alle nye, mere risikable terapeutiske indgreb med et kritisk øje.
Som alle transplantationer lider ø-transplantationer også af en begrænset pulje af donorer. Mindst 1 million amerikanere har type 1-diabetes, og kun et par tusinde pancreasdonorer er tilgængelige hvert år. For at omgå dette problem med organmangel fortsætter forskerne med at lede efter måder at "dyrke" øer - eller i det mindste celler, der er i stand til fysiologisk reguleret insulinsekretion - in vitro, men i øjeblikket kan kun øer fra dødelige donorer bruges til at genoprette euglykæmi. For yderligere at forværre problemet (og i modsætning til nyre-, lever- og hjertetransplantationer, hvor der kun er behov for én donor pr. modtager), kræver de fleste ø-transplantationsmodtagere øceller fra to eller flere donorer for at opnå euglykæmi. Endelig skal de nuværende øcelleisoleringsteknikker forbedres, da kun omkring halvdelen af isolationsforsøgene resulterer i øer klar til transplantation.
Mens forskning i øcelletransplantation har gjort betydelige fremskridt, og succeshistorierne er opmuntrende, er den langsigtede prognose for sikkerheden og effektiviteten af proceduren stadig uklar. Andre bekymringer på dette område omfatter spørgsmål om virkningen af tilstedeværelsen af insulinproducerende fremmede celler i leverparenkymet , de langsigtede virkninger af portalhypertension som følge af indsættelse af øer og det faktum, at ø-modtagere kan have overfølsomhed over for donorvævstyper , hvilket gør det vanskeligt at finde en passende donor, hvis der kræves en anden transplantation for at redde et liv i fremtiden. Derudover var der fire år efter transplantationen, at meget få modtagere forblev euglykæmiske fire år efter transplantationen uden brug af eksogent insulin. Mens de fleste ø-modtagere opnår bedre glykæmisk kontrol og lider af mindre alvorlig hypoglykæmi, er ø-celletransplantation stadig ikke en endelig behandling for diabetes.
Ligesom tidlige undersøgelser af pancreas-ø-celletransplantation viste lovende resultater, skal den nuværende forskning overvinde de forhindringer, der er identificeret i de seneste forsøg med transplantation af denne type celler. Nye immunmodulatorer giver det største håb for en revolution på dette område. Nye behandlingsregimer, der er i stand til at inducere tolerance over for transplanterede øer, vil give modtagerne mulighed for at beholde deres transplantationer uden generel immunundertrykkelse og tilhørende toksiske virkninger. Mens mange muligheder i øjeblikket undersøges, er ingen klar til brug i klinisk praksis.
Ø-celler kan også forsynes med en speciel belægning, der beskytter dem mod immunsystemet, mens de stadig tillader frigivelse af insulin. Dette er angiveligt gjort i ßAir "bioreactor", en "proprietær (dvs. mærkevare) implanterbar biokunstig bugspytkirtel" [14] udviklet af det israelske medicinsk-tekniske firma Beta-O 2 Technologies Ltd. Virksomheden blev grundlagt i 2004. Den første implantation i en syg person blev udført i 2012, efterfulgt af medicinsk supervision ved det tekniske universitet i Dresden (Tyskland) i 10 måneder, og et fase I sikkerheds-/effektivitetsstudie af ßAir ( klinisk forsøg) begyndte i 2014 på Uppsala Universitetshospital. i Sverige [15] . Uden behovet for at kontrollere blodsukkerniveauer og injicere insulin, vil en patient med en implanteret ßAir stadig skulle injicere daglige doser ilt i implantatet med en nål fra en separat enhed for at opretholde cellelevedygtighed [16] .
| Transplantation | |
|---|---|
| Typer |
|
| Organer og væv | |
| Diabetologi | |||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||
| |||||||||||
| |||||||||||