| Prepro-orexin | |
|---|---|
| Opløsningsfase NMR - struktur af orexin A baseret på PDB - koordinaterne 1R02 | |
| Identifikatorer | |
| Symbol | Orexin |
| Pfam | PF02072 |
| Interpro | IPR001704 |
| SCOP | 1cq0 |
| SUPERFAMILIE | 1cq0 |
| OPM superfamilie | 154 |
| OPM protein | 1wso |
| Tilgængelige proteinstrukturer | |
| Pfam | strukturer |
| FBF | RCSB FBF ; PDBe ; PDBj |
| PDBsum | 3D model |
| Mediefiler på Wikimedia Commons | |
Orexiner eller hypocretiner ( eng. Orexins/hypocretins ) er navnet på to neuropeptider (protein neurotransmittere ) uafhængigt opdaget af to grupper af forskere i 1998 [1] . To orexiner, Orexin A og Orexin B, deler 50 % sekvenshomologi , mens de ikke har signifikant homologi med resten af peptiderne i kroppen. Orexiner syntetiseres af en relativt lille population af celler i den laterale hypothalamus (ca. 50.000 [1] ), hvis axoner når næsten alle områder af hjernen. Det menes, at mangel på orexiner i hjernen fører til udvikling af narkolepsi . Orexiner viser en meget konserveret aminosyresekvens og findes i alle hvirveldyr, hvilket indikerer deres tidlige udseende i hvirveldyrs evolution.
En gruppe af Masashi Yanagisawa og T. Sakurai fra University of Texas Southwestern Medical Center i Dallas gennemførte en søgning i 1998 efter hormoner, der ikke er kendt for videnskaben, ved at bruge metoden "omvendt farmakologi". Omkring 100-150 sekvenser er kendt i vores genom, der formentlig koder for G-protein-koblede cellereceptorer , hvis rolle i kroppen ikke er blevet identificeret (receptorer uden kendte ligander eller " forældreløse receptorer "). Ved at indføre disse sekvenser i cellekolonier gennem genteknologi er det muligt at "fange" ligander fra vævsekstrakter med deres hjælp. Denne metode kaldes "omvendt farmakologisk", fordi i modsætning til konventionelle undersøgelser er den første ikke liganden, men receptoren. Med sit løfte er denne metode mindre pålidelig og mere tidskrævende end konventionel [2] .
Efter at have opdaget to nye ligander og fastslået, at de påvirker appetitten (denne antagelse blev fremsat helt i begyndelsen, da den laterale hypothalamus er tæt beslægtet med reguleringen af appetitten), foreslog de navnet "orexiner" for dem, afledt af det græske ορεξις - appetit.
Gruppen af Luis de Lecea og Thomas Kilduff opdagede samme år to nye peptider under isoleringen af mRNA -kæder i hypothalamus, som de kaldte "hypokretiner" på grund af deres strukturelle lighed med hormonet secretin ("hypo" - fra hypothalamus , "cretin" - fra secretin ).
En konsensus om deres navn i det videnskabelige samfund er endnu ikke nået: nogle afviser navnet "orexiner", hvilket indikerer, at stimulering af appetit ikke er deres hovedrolle, desuden kan det være indirekte; deres modstandere mener, at navnet "hypocretin" er endnu mærkeligere og mindre informativt, især da navnene på mange neuropeptider ikke afspejler deres hovedfunktion.
Samtidig skal du vide, at ορεξις ikke er det mest nøjagtige ord på græsk for appetit, dets betydning er mere generel - "begær", "stræben", "lidenskab" (en nærmere oversættelse af ordet "appetit" til græsk βουλεμια , hvoraf navnet kommer bulimi ) . Men som en forfatter påpeger, understøtter dette navnet "orexin", da nyere undersøgelser har fundet en vigtig rolle for orexiner i motiveret adfærd (belønningskredsløb) [3] .
Begge orexiner syntetiseres fra en fælles precursor ( preproorexin , PPO) skåret i to. PPO har en typisk sekretorisk sekvens i den N-terminale ende.
Orexin A er 33 aminosyrer langt og har to disulfidbindinger (Cys6-Cys12, Cys7-Cys14), der kræves for dets funktion. Orexin B er en lige kæde af 28 aminosyrer. Orexin A har omtrent samme affinitet for begge receptorer, mens Orexin B primært reagerer med OX2 og er 5 gange svagere end Orexin A [2] .
Hypothalamus er placeret under thalamus, over den optiske chiasme. Projektioner af orexin-axoner og orexin-receptorer er placeret i følgende områder af hjernen:
Orexins hovedfunktion er at opretholde tilstanden af vågenhed. En endogen mangel på orexiner fører til narkolepsi , en sygdom karakteriseret ved forstyrrelser i søvn-vågen-cyklusser [1] [4] .
Orexiner opretholder en balance mellem monoamin -producerende neuroner og den ventrolaterale præoptiske kerne (VLPO). I vågen tilstand sender orexin-neuroner excitatoriske (excitatoriske) signaler til monoaminneuroner, som sender tilbage (feedback) hæmmende (hæmmende) signaler med lav effekt. Monoaminneuroner exciterer thalamus og cerebral cortex og opretholder derved vågenhed. Med et fald i niveauet af excitatoriske signaler, der kommer ind i orexin-neuroner fra områder af hjernen, der er forbundet med døgnrytme og energibalance, hæmmer VLPO- og monoamin-neuroner orexin-neuroner, niveauet af monoaminer falder, og kroppen falder i søvn. I søvntilstanden er der en konstant hæmning af orexin-neuroner af VLPO-centret.
I fravær af orexiner går et vigtigt led i det homøostatiske system tabt i hjernen: der er konstant gensidig hæmning mellem monoaminneuroner og VLPO (der er ingen tærskelsignalniveau, aktivering af et af centrene undertrykker fuldstændigt det andet), så glatheden og cykliciteten af overgange fra en tilstand til en anden forsvinder og giver plads til uventede øjeblikkelige overgange ( flip-flop ) fra en tilstand til en anden.
Nogle forskere mener, at hovedeffekten af orexiner realiseres ved at øge niveauet af histamin i CNS gennem OX2.
Ved observation af mennesker og dyr, der lider af narkolepsi, blev der noteret en (ikke særlig udtalt) tendens til overvægt og fede, selvom appetitten var nedsat. Eksperimenter på mus gjorde det muligt for forskere at konkludere, at orexiner øger både appetit og basal stofskifte på samme tid .
Det er blevet fastslået, at orexin-neuroner reagerer på blodsukkerniveauer, leptin (begge har en hæmmende effekt) og andre neurotransmittere og fysiologiske faktorer forbundet med energibalancen i kroppen [5] .
Det antages, at orexin virker gennem NPY ( neuropeptid Y ) såvel som gennem undertrykkelsen af POMC (POMC) neuroner.
Orexiner er også vigtige i perifere væv. Effekten af orexiner på blodsukkerniveauer, stofskifte i fedtvæv, blodtryk (stigninger) og ægløsning er kendt [6] .
I tyndtarmen hos mange pattedyr er der fundet både orexin-receptorer og preproorexin (PPO), orexin A og B. I maven på marsvin er orexin A fundet i gastrin -udskillende celler . Orexin-mikroinjektioner øgede tarmmotiliteten signifikant hos mus. Derudover fører orexiner til øget sekretion af mavesyre uafhængigt af gastrin. Hos mætte rotter blev effekten af øget udskillelse af natriumbicarbonat i duodenum også observeret .
Orexin-neuroner findes også i bugspytkirtlen , hvor de frigiver orexin i tilfælde af et fald i glukosekoncentrationen. Orexin påvirker også bugspytkirtlens eksokrine funktion.
PPO og orexin A og B er også fundet i binyrebarken , hvor de (uanset centrale mekanismer) stimulerer frigivelsen af kortikosteroider . Ifølge aktuelle data er OX1-receptoren praktisk talt fraværende i binyrerne. Høje niveauer af OX2 er fundet i fæokromocytomer .
I det menneskelige reproduktionssystem ser det ud til, at orexin regulerer genekspression i Sertoli-celler hos mænd , mens cykliske udsving i orexinfrigivelsen observeres hos kvinder, svarende til menstruationscyklussen.
Små mængder af orexiner er også blevet fundet i blodet, men betydningen af dette faktum er stadig ukendt.
Orexiner indtager en central plads i de mesolimbiske og mesokortikale veje (kæder) i hjernen, der er ansvarlige for produktionen af motiveret adfærd og fremkomsten af psykologisk afhængighed. En af de mest almindelige måder at behandle narkolepsi på er at tage psykostimulerende midler , såsom amfetamin , methylphenidat (forbudt i nogle lande), modafinil og stoffer fra SNRI -gruppen . På trods af det faktum, at psykostimulanter (undtagen modafinil) forårsager afhængighed i størstedelen af befolkningen, observeres dette ikke hos patienter med narkolepsi, hvorfor det blev konkluderet, at orexiner spiller en nøglerolle i udviklingen af psykofysisk afhængighed.
Det er kendt om samspillet mellem orexin-neuroner og VTA-regionen (ventrale tegmentale område), som muliggør den neuronale plasticitet forbundet med afhængighedsprocessen. Aktivering af dette system kan genoptage stoffornøjelsesadfærd længe efter, at stofbrug er ophørt [1] .
Der er to orexin-receptorer, OX1 og OX2. De er G-proteinkoblede receptorer (GPCR'er ). De to receptorer har en 64% identitet i aminosyresekvens [2] .
Nyere undersøgelser viser, at fald i søvn hovedsageligt er forbundet med blokering af OX2-receptoren, og REM-søvn er forbundet med OX1 [1] .
OX1-receptorer findes hovedsageligt i LC, dorsal raphe, tenia tecta, hyppocampusdannelse.
OX2-receptorer findes hovedsageligt i TMN, DMH (i hypothalamus), PVN, LHA (i hypothalamus) [1] .
GPCRs-receptorer er målet for op til 40% af de producerede lægemidler, så med opdagelsen af orexiner håbede man, at der ville blive udviklet nye lægemidler til forskellige søvnforstyrrelser, effektive og med få bivirkninger.
Der blev udført eksperimenter med transplantation af orexin-neuroner i rotter, som kan tjene som grundlag for kirurgisk behandling af narkolepsi.
Der blev også gennemført eksperimenter, hvor de ved hjælp af indgreb i orexinsystemet forsøgte at bekæmpe stofmisbrug.
I dag udvikles både orexinagonister (til behandling af narkolepsi) og antagonister (til behandling af søvnløshed - suvorexant , lemborexant ). Eksperimenter har vist effektiviteten af intranasal administration af orexin (Orexin A polypeptid, ikke ringere end intravenøs administration med hensyn til virkning) [7] .
Derudover er der flere ikke-proteinlægemidler:
| neurotransmittere | |
|---|---|