Prioner

prioner

Histologisk præparat - væv i frontallappen af ​​hjernen hos en patient med Creutzfeldt-Jakobs sygdom
ICD-11 XN7AM
ICD-10 A81
ICD-9 046
MeSH D011328
 Mediefiler på Wikimedia Commons

Prioner ( eng.  prion fra pr otein "protein" + infektion ion "infektion"; ordet blev foreslået i 1982 af Stanley Prusiner [1] ) er en særlig klasse af infektiøse patogener , der ikke indeholder nukleinsyrer . Prioner er proteiner med en unormal tertiær struktur . Denne position ligger til grund for prionhypotesen [2] , dog er der andre, marginale synspunkter vedrørende prioners sammensætning .

Prioner er i stand til at øge deres antal ved at bruge funktionerne af levende celler (i denne henseende ligner prioner vira ). En prion er i stand til at katalysere den konformationelle transformation af et homologt normalt cellulært protein til et lignende (prion). Som regel, når et protein går ind i priontilstanden, bliver dets α-helixer til β-sheets . De prioner, der dukkede op som et resultat af en sådan overgang, kan til gengæld omarrangere nye proteinmolekyler; således igangsættes en kædereaktion , hvorunder der dannes et stort antal fejlfoldede molekyler [3] . Prioner er de eneste smitsomme stoffer, der vides at formere sig uden deltagelse af nukleinsyrer.

Alle kendte prioner forårsager dannelsen af ​​amyloider - proteinaggregater, inklusive tætpakkede β-lag . Amyloider er fibriller, der vokser i enderne, og at bryde fibrillerne resulterer i fire voksende ender. Inkubationsperioden for en prionsygdom er bestemt af hastigheden af ​​eksponentiel vækst i antallet af prioner, som igen afhænger af hastigheden af ​​lineær vækst og fragmentering af aggregater (fibriller) [4] . Prionreproduktion kræver den første tilstedeværelse af et normalt foldet cellulært prionprotein ; organismer, der mangler den normale form af prionproteinet, lider ikke af prionsygdomme.

Prionformen af ​​proteinet er ekstremt stabil og akkumuleres i det berørte væv , hvilket forårsager skade og i sidste ende død [5] . Stabiliteten af ​​prionformen betyder, at prioner er modstandsdygtige over for denaturering af kemiske og fysiske midler, så det er svært at ødelægge disse partikler eller forhindre dem i at vokse. Prioner findes i flere former - stammer , hver med en lidt forskellig struktur.

Prioner forårsager sygdomsoverførbar spongiform encephalopati (TSE) hos forskellige pattedyr , herunder bovin spongiform encephalopati ("kogalskab"). Hos mennesker forårsager prioner Creutzfeldt-Jakob sygdom , en variant af Creutzfeldt-Jakob sygdom (vCJD), Gerstmann-Straussler-Scheinkers syndrom , fatal familiær søvnløshed og kuru [6] . Alle kendte prionsygdomme påvirker hjernen og andet nervevæv , er i øjeblikket uhelbredelige og i sidste ende dødelige [7] .

Alle kendte pattedyrsprionsygdomme er forårsaget af PrP -proteinet . Dens form med en normal tertiær struktur kaldes PrP C (fra engelsk  almindelig "almindelig" eller cellulær "cellulær"), og den infektiøse, unormale form kaldes PrP Sc (af engelsk  scrapie [scrape] " sheep scrapie ", en af de første sygdomme med etableret prionnatur) [8] [9] eller PrP TSE (fra engelsk.  Transmissible Spongiform Encephalopathies ) [10] .

Der er også fundet priondannende proteiner i nogle svampe [11] . De fleste svampeprioner har ikke en mærkbar negativ effekt på overlevelsen, men der er stadig en diskussion om svampeprioners rolle i værtsorganismens fysiologi og rollen i evolutionen [12] . Belysning af mekanismerne for svampe prion-reproduktion viste sig at være vigtig for at forstå lignende processer hos pattedyr.

I 2016 udkom en rapport om tilstedeværelsen af ​​proteiner med prionegenskaber i planten Arabidopsis thaliana (Tals ror) [13] [14] .

Historie

Beskrivelse af prionsygdomme

Den første åbne overførbare spongiforme encefalopati er fårescrapie (scrapie). Dens første tilfælde blev noteret i Storbritannien i 1700-tallet . Med denne sygdom led fårene af alvorlig kløe, på grund af hvilken dyrene konstant måtte gnide ( engelsk  skrabe ) mod træerne, hvorfra sygdommens navn kom. Desuden oplevede fårene smerter, når de bevægede benene og led af alvorlige anfald. Alle disse symptomer er klassiske tegn på hjerneskade, og denne mærkelige sygdom har ført videnskabsmænd på afveje. Meget senere, i 1967 , fandt Chandler ( eng.  Chandler ) ud af, at mus også kan blive syge , hvilket uden tvivl var et fremskridt i studiet af denne sygdom [15] .

I det 20. århundrede blev menneskelige prionsygdomme også beskrevet. I 1920'erne undersøgte Hans Gerhard Kreutzfeldt og Alfons Maria Jakob en ny uhelbredelig sygdom i det menneskelige nervesystem , hvis hovedsymptom var dannelsen af ​​hulrum i hjernevævet. Efterfølgende blev denne sygdom opkaldt efter dem [15] .

I 1957 beskrev Carlton Gaidusek og Vincent Zygas et neurologisk syndrom, der er almindeligt blandt Fore - folkene, der bor i højlandet i Papua Ny Guinea . Denne sygdom var karakteriseret ved tremor , ataksi , i de tidlige stadier - athetoide bevægelser. Til disse symptomer blev efterfølgende tilføjet svaghed, demens , sygdommen endte uundgåeligt med døden [15] . På forsproget kaldes denne sygdom " kuru ", hvilket betyder "skælven" eller "fordærvelse" i oversættelse; under dette navn er denne sygdom kendt i dag. Det viste sig, at årsagen til udbredelsen af ​​kuru var rituel kannibalisme , hvilket ikke var ualmindeligt blandt formændene . Under religiøse ritualer spiste de deres døde slægtninges organer. Samtidig spiste børn hjernen , da man troede, at børnene "fåede intelligens" fra den. Inkubationstiden for sygdommen kan være op til 50 år, men hos piger, der er særligt modtagelige for kuru, kan den være så lidt som 4 år eller mindre [15] . For sin opdagelse af kurus sygdoms smitsomme natur blev Carlton Gajduzek tildelt Nobelprisen i fysiologi eller medicin i 1976 [16] .

Udvikling af ideer om prioner

I 1960'erne i London antog to forskere, radiobiolog Tikva Alper og biofysiker John Stanley Griffith , at nogle overførbare spongiforme encephalopatier er forårsaget af alle-protein patogener [17] [18] . Alper og Griffith forsøgte således at forklare det faktum, at det mystiske smittestof, der forårsager fnat hos får og Creutzfeldt-Jakobs sygdom, er meget modstandsdygtigt over for ioniserende stråling . Den strålingsdosis, der kræves for at ødelægge halvdelen af ​​partiklerne i et infektiøst middel, afhænger af deres størrelse: Jo mindre en sådan partikel er, jo mindre sandsynligt er det, at en ladet partikel kommer ind i den. Så det blev fundet, at prion er for lille til virussen.

Francis Crick anerkendte betydningen af ​​Griffiths proteinhypotese i forklaringen af ​​spredningen af ​​fåreskurv i anden udgave af The Central Dogma of Molecular Biology (1970). Selvom Crick forsvarede synspunktet om, at strømmen af ​​information fra protein til protein eller fra protein til DNA eller RNA er umulig, bemærkede han, at Griffiths hypotese indeholdt en mulig modsigelse hertil (dog, Griffith selv betragtede ikke hans hypotese på denne måde ) [19] . Senere formulerede han sin raffinerede hypotese under hensyntagen til eksistensen af ​​omvendt transskription , opdaget i 1970 af David Baltimore og Howard Temin .

I 1982 rapporterede Stanley Prusiner fra University of California i San Francisco , at hans gruppe havde isoleret et hypotetisk infektionsmiddel (en prion), og at det hovedsageligt bestod af et enkelt protein, selvom de isolerede dette protein kun 2 år efter Stanley Prusiner 's rapport [20] . For sin forskning i prioner blev Prusiner tildelt Nobelprisen i fysiologi eller medicin i 1997 [1] .

Struktur

Isoformer

Proteinet, der udgør prioner (PrP), kan findes i alle dele af kroppen hos raske mennesker og dyr. Imidlertid er PrP til stede i det berørte væv, som har en unormal struktur og er resistent over for proteaser ( enzymer , der hydrolyserer proteiner). Som nævnt ovenfor kaldes normalformen PrP C , og den infektiøse form kaldes PrP Sc [21] . Under visse forhold kan der opnås foldning af mere eller mindre strukturerede PrP-isoformer in vitro , som er i stand til at inficere sunde organismer, dog med en mindre grad af effektivitet end isoleret fra syge organismer [22] .

PrP C

PrP C  er et normalt pattedyrs membranprotein kodet i mennesker af PRNP -genet . Human PRNP- mRNA koder for et 253 aminosyrerest (a.a.) langt polypeptid, der forkortes af cellulære enzymer under modning. Den modne form af PrP består af 208 aminosyrerester og har en molekylvægt på 35-36 kDa [23] . Ud over begrænset proteolyse gennemgår PrP andre post-translationelle modifikationer : N - glycosylering i positionerne Asn -181 og Asn-197, tilføjelse af glycosylphosphatidylinositol til Ser -230 og dannelse af en disulfidbinding mellem Cys-179 og Cys-214 [ 24] . Aminosyrerester involveret i alle ovenstående post-translationelle modifikationer er meget konserverede i pattedyr [25] .

I den rumlige struktur af PrP skelnes der mellem en ustruktureret N-terminal region ( a.a. 23-125 hos mennesker) og et globulært domæne (a.a. 126-231) bestående af tre α-helixer og et dobbeltstrenget antiparallel β-ark [26 ] [27] .

Adskillige topologiske former for PrP med hensyn til membranen er kendt: to er transmembrane og en er fikseret på membranen med et glykolipid- anker [28] .

Dannelsen af ​​PrPC C sker i ER , yderligere modning - i Golgi-komplekset , hvorfra det afgives til plasmamembranen ved hjælp af membranvesikler . Derefter fikseres det enten på membranen efter ødelæggelsen af ​​endosomet , eller det gennemgår endocytose og ødelægges i lysosomer [29] .

I modsætning til den normale, opløselige form af et protein, udfældes prioner ved højhastighedscentrifugering , som er standardtesten for tilstedeværelsen af ​​prioner [8] . PrP C har en høj affinitet for divalente kobberkationer [ 30] . Betydningen af ​​dette faktum er uklart, men det kan have noget at gøre med dets struktur eller funktion. Der er bevis for, at PrP spiller en vigtig rolle i cellevedhæftning , transmission af intracellulære signaler , og derfor kan være involveret i kommunikationen af ​​hjerneceller [31] . Funktionerne af PrP er imidlertid ikke blevet undersøgt nok.

PrP Sc

Den infektiøse isoform af PrP - PrP Sc  - er i stand til at omdanne det normale PrP C -protein til en infektiøs isoform, hvilket ændrer dens konformation (det vil sige den tertiære struktur ); dette ændrer igen PrP-interaktioner med andre proteiner. Selvom den nøjagtige rumlige struktur af PrP Sc er ukendt, har det vist sig, at β-lag hersker i det i stedet for α-helixer [32] . Disse unormale isoformer smelter sammen til højt strukturerede amyloidfibre, der akkumuleres for at danne plaques. Det er ikke klart, om disse formationer er årsagen til celleskade eller blot et biprodukt af den patologiske proces [33] . Enden af ​​hver fiber fungerer som en slags frø, som frie proteinmolekyler kan binde sig til, hvorved fibrillen vokser. I de fleste tilfælde kan kun PrP-molekyler, der i primær struktur er identiske med PrP Sc , binde sig (derfor er priontransmission normalt artsspecifik) [8] . Imidlertid er tilfælde af interspecies transmission af prioner også mulige [34] .

Mekanismen for reproduktion af prioner

Den første hypotese, der forklarer reproduktionen af ​​prioner uden deltagelse af andre molekyler, især nukleinsyrer, var den heterodimere model [35] . Ifølge denne hypotese binder et PrP Sc molekyle til et PrP C molekyle og katalyserer dets omdannelse til prionformen. De to PrP Sc- molekyler divergerer derefter og fortsætter med at omdanne andre PrPc til PrPSc . Imidlertid bør prionreproduktionsmodellen (replikation) forklare ikke kun mekanismen for prionreproduktion, men også hvorfor den spontane fremkomst af prioner er så sjælden. Manfred Eigen ( lat.  Manfred Eigen ) viste, at den heterodimere model kræver, at PrP Sc er en fantastisk effektiv katalysator: den skulle øge frekvensen af ​​normal proteinomdannelse til prionformen med 10 15 gange [36] . Dette problem opstår ikke, hvis vi antager, at PrP Sc kun eksisterer i en aggregeret (f.eks. amyloid) form, hvor kooperativitet fungerer som en barriere for spontan omdannelse til prionformen. På trods af de anstrengelser, der blev gjort, var det desuden ikke muligt at isolere det monomere PrPSc .

En alternativ fibrillær model antyder, at PrPSc kun eksisterer som fibriller, hvor fibrillenderne binder PrPc , hvor den omdannes til PrPSc . Hvis dette var den eneste måde, ville antallet af prioner stige lineært. Men som prionsygdom skrider frem, er der en eksponentiel stigning i mængden af ​​PrP Sc og den totale koncentration af infektiøse partikler [37] [38] [39] . Dette kan forklares, hvis fibrilbrud tages i betragtning [40] . I kroppen udføres fibrilbrydning af chaperoneproteiner , som normalt hjælper med at rense cellen for aggregerede proteiner [41] .

Væksthastigheden af ​​antallet af infektiøse prionpartikler bestemmes i høj grad af kvadratroden af ​​PrP Sc koncentrationen [4] . Varigheden af ​​inkubationsperioden bestemmes af væksthastigheden, og dette bekræftes af in vivo undersøgelser på transgene mus [4] . Den samme fundamentale afhængighed observeres i forsøg med forskellige amyloidproteiner in vitro [42] .

Mekanismen for prionreplikation har implikationer for lægemiddeludvikling. Da inkubationsperioden for prionsygdomme er ekstremt lang, behøver et effektivt lægemiddel ikke at ødelægge alle prioner, det er nok til at reducere hastigheden af ​​deres eksponentielle vækst. Modellering forudsiger, at det mest effektive lægemiddel ville være et, der binder til enderne af fibriller og blokerer deres vækst [43] .

PrP-funktioner

En forklaring på prion-induceret neurodegeneration kunne være en fejlfunktion af PrP . Imidlertid er den normale funktion af dette protein dårligt forstået. In vitro -data peger på en lang række roller, og eksperimenter i knockout- mus for dette gen har givet relativt lidt information, da disse dyr kun viser mindre abnormiteter. Nylige undersøgelser i mus har vist, at PrP-spaltning i perifere nerver aktiverer Schwann-celle- reparation af deres myelinskede , og at fraværet af PrP resulterer i nerve-demyelinisering [44] .

I 2005 blev det foreslået, at PrP normalt spiller en rolle i at opretholde langtidshukommelsen [45] . Derudover viser mus, der mangler Prnp -genet , ændret hippocampus langsigtet potensering [46] [47] .

I 2006 viste forskere ved Whitehead Institute for Biomedical Research , at ekspression af Prnp -genet i hæmatopoietiske stamceller er påkrævet for selvvedligeholdelse af knoglemarven . En undersøgelse viste, at langlivede hæmatopoietiske stamceller bærer PrP på cellemembranen, og hæmatopoietiske væv med stamceller, der mangler PrP, er mere modtagelige for celleudtømning [48] .

Hypoteser om sammensætningen af ​​prioner

Ifølge det mest etablerede synspunkt er prioner rent proteinholdige infektionsstoffer [11] . Imidlertid har denne hypotese ( "rent protein" -hypotese) sine ulemper, og derfor er alternative meninger om prioners natur dukket op. Alle disse hypoteser diskuteres nedenfor.

"Rent protein" hypotese

Forud for opdagelsen af ​​prioner, mente man, at alle smitsomme stoffer brugte nukleinsyrer til at reproducere. Hypotesen om "rent protein" postulerer, at en proteinstruktur kan formere sig uden deltagelse af nukleinsyrer. Oprindeligt mente man, at denne hypotese var i modstrid med molekylærbiologiens centrale dogme , ifølge hvilken nukleinsyrer er den eneste måde at overføre arvelig information på, men det menes nu, at selvom prioner er i stand til at overføre information uden deltagelse af nukleinsyrer, er ude af stand til at overføre information til nukleinsyrer [11] .

Beviser, der understøtter hypotesen om "rent protein" [49] :

Multikomponent hypotese

Den lave infektivitet af prioner afledt af rent protein in vitro har ført til fremkomsten af ​​den såkaldte multikomponent - hypotese, som postulerer, at andre cofaktor -molekyler er nødvendige for dannelsen af ​​en infektiøs prion [50] .

I 2007 opnåede biokemikeren Surachai Supattapone og hans kolleger ved Dartmouth College oprensede infektiøse prioner fra PrP C , der samtidig rensede lipider med protein og et syntetisk polyanionmolekyle [51] . De viste også, at det polyanioniske molekyle, der kræves til dannelsen af ​​prion, havde en høj affinitet for PrP og dannede komplekser med det. Dette gav dem grund til at antage, at sammensætningen af ​​den infektiøse prion omfatter ikke kun protein, men også andre molekyler i kroppen, herunder lipider og polyanioniske molekyler [52] .

I 2010 opnåede Ma Jiyan Ma og kolleger fra Ohio State University en infektiøs prion fra rekombinant PrP syntetiseret af bakterieceller, POPG- phospholipid og RNA, hvilket også bekræfter multikomponent-hypotesen [53] . Tværtimod blev der i andre eksperimenter kun opnået svagt infektiøse prioner fra rekombinant PrP alene [54] [55] .

I 2012 isolerede Supattapone og kolleger membranlipidet phosphatidylethanolamin som en endogen cofaktor , der er i stand til at katalysere dannelsen af ​​et stort antal rekombinante prioner af forskellige stammer uden deltagelse af andre molekyler [56] . De rapporterede også, at denne cofaktor er nødvendig for at opretholde den infektiøse PrP Sc- konformation og bestemmer også stammeegenskaberne af infektiøse prioner [57] .

Virushypotese

Hypotesen om "rent protein" er blevet kritiseret af dem, der mener, at den enkleste forklaring på prionsygdomme er deres virale natur [58] . I mere end et årti har neurohistolog Laura Manuelidis fra Yale University forsøgt at bevise, at prionsygdomme er forårsaget af en ukendt langsom virus . I januar 2007 rapporterede hun og hendes kolleger, at de havde fundet virussen i 10 % (eller mindre) af celler inficeret med scrapie i kultur [59] [60] .  

Den virale hypotese siger, at TSE'er er forårsaget af replikerbare messenger-molekyler (mest sandsynligt nukleinsyrer ), der binder til PrP . Der er kendte prionerstammer ved TSE, herunder bovin spongiform encephalopati og scrapie, som er karakteriseret ved specifikke biologiske egenskaber, som ifølge tilhængere af den virale hypotese ikke kan forklares med hypotesen om "rent protein".

Argumenter til fordel for virushypotesen [49] :

Nylige undersøgelser af spredningen af ​​bovin spongiform encephalopati i cellefrie systemer [61] og i kemiske reaktioner med oprensede komponenter [51] argumenterer klart imod denne sygdoms virale natur. Derudover taler det førnævnte arbejde af Jiyan Ma [53] også imod virushypotesen .

Prionsygdomme

Sygdomme forårsaget af prioner
Berørte dyr Sygdomme
får , geder scrapie [62]
køer bovin spongiform encephalopati (BSE) eller kogalskab [62]
mink [62] Overførbar Mink Encephalopati (TME)
hvidhalehjort , wapiti , elg , sorthalehjort [62] Kronisk svaghed (CWD)
katte [62] Feline spongiform encephalopati (FSE)
nyala antilope , oryx , større kudu [62] Eksotisk hovdyr spongiform encephalopati (EUE)
struds [63] Spongiform encefalopati
(transmissionstilfælde er ikke blevet registreret)
human Creutzfeldt-Jakobs sygdom (CJD) [62]
Iatrogen Creutzfeldt-Jakobs sygdom (iCJD)
variant Creutzfeldt-Jakobs sygdom (vCJD)
arvelig Creutzfeldt-Jakobs sygdom (fCJD)
sporadisk Creutzfeldt-Jakobs sygdom (sCJD)
Gerstmann-Straussler-Scheinkers syndrom (GSS) [62]
Fatal familiær søvnløshed (FFI) [64]
Kuru [62]

Prioner forårsager neurodegenerative sygdomme, fordi de danner ekstracellulære aggregater i centralnervesystemet og danner amyloide plaques, der ødelægger normal vævsstruktur. Ødelæggelsen er karakteriseret ved dannelsen af ​​"huller" (hulrum) i vævet, og vævet får en svampet struktur på grund af dannelsen af ​​vakuoler i neuroner [65] . Andre histologiske ændringer observeret i dette tilfælde er astrogliosis (en stigning i antallet af astrocytter på grund af ødelæggelsen af ​​nærliggende neuroner) og fraværet af inflammatoriske reaktioner [66] . Selvom inkubationsperioden for prionsygdomme generelt er meget lang, udvikler sygdommen sig hurtigt, når først symptomerne viser sig, hvilket fører til hjerneskade og død [67] . De neurodegenerative symptomer, der opstår i dette tilfælde, kan være kramper , demens, ataksi (forstyrrelse af bevægelseskoordination ), adfærds- og personlighedsændringer.

Alle kendte prionsygdomme, samlet omtalt som transmissible spongiforme encephalopatier (TSE'er), er uhelbredelige og dødelige [68] . Der er udviklet en speciel vaccine til mus , måske vil denne hjælpe med at udvikle en vaccine mod prionsygdomme til mennesker [69] . Derudover udtalte forskere i 2006, at de ved genteknologi havde opnået en ko, der mangler et gen, der er nødvendigt for dannelsen af ​​prioner, det vil sige, at den teoretisk set er immun over for TSE [70] . Denne konklusion er baseret på resultaterne af en undersøgelse om, at mus, der mangler den normale form af prionproteinet, viste resistens over for scrapie prion [71] .

Prioner inficerer mange forskellige pattedyrarter, og PrP-proteinet er meget ens i alle pattedyr [72] . På grund af små forskelle mellem PrP'er i forskellige arter er overførsel fra en art til en anden usædvanlig for prionsygdom. . En variant af den humane prionsygdom (Creutzfeldt-Jakobs sygdom) er dog forårsaget af en prion, der normalt rammer køer og forårsager bovin spongiform encephalopati, som overføres gennem forurenet kød [73] .

Oprindelse

Det menes, at prionsygdom kan erhverves på 3 måder: i tilfælde af direkte infektion, arvelig eller sporadisk (spontant) [74] . I nogle tilfælde er en kombination af disse faktorer nødvendig for udviklingen af ​​sygdommen [75] . For eksempel kræver udvikling af scrapie både infektion og genotype-specifik modtagelighed [76] . I de fleste tilfælde opstår prionsygdomme spontant af ukendte årsager [77] . Arvelige sygdomme udgør omkring 15 % af alle tilfælde [10] . Endelig er minoriteten et resultat af miljøets påvirkning, det vil sige, at de er iatrogene i naturen eller optræder som følge af prioninfektion [10] .

Spontan forekomst

Sporadisk (det vil sige spontan) prionsygdom forekommer i en population hos et tilfældigt individ. Sådan er for eksempel den klassiske version af Creutzfeldt-Jakobs sygdom . Der er 2 hovedhypoteser vedrørende den spontane opståen af ​​prionsygdomme. Ifølge den første af dem sker der en spontan ændring i det hidtil normale protein i hjernen, det vil sige, at post-translationel modifikation finder sted [10] . En alternativ hypotese siger, at en eller flere celler i kroppen på et tidspunkt gennemgår en somatisk mutation (det vil sige ikke nedarvet) og begynder at producere et defekt PrP Sc -protein [78] . Hvorom alting er, er den specifikke mekanisme for den spontane forekomst af prionsygdomme ukendt [10] .

Arvelighed

Et gen, der koder for det normale PrP -protein  , PRNP , blev identificeret [79] , lokaliseret på det 20. kromosom . Alle arvelige prionsygdomme har en mutation i dette gen. Mange forskellige mutationer (ca. 30 [10] ) af dette gen er blevet isoleret, og de resulterende mutante proteiner er mere tilbøjelige til at folde til en unormal (prion) form [76] . Alle sådanne mutationer nedarves på en autosomal dominant måde [10] . Denne opdagelse afslørede et hul i den generelle prionteori om, at prioner kun kan prionisere proteiner med identisk aminosyresammensætning. Mutationer kan finde sted i hele genet. Nogle mutationer resulterer i strækning af octapeptidgentagelserne ved N-terminalen af ​​PrP -proteinet . Andre mutationer, der fører til arvelig prionsygdom, kan forekomme ved position 102, 117 og 198 ( Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrom ), 178, 200, 210 og 232 ( Creutzfeldt-Jakob sygdom ) og 178 ( familiær dødelig søvnløshed ).

Contagion

Ifølge aktuel forskning er hovedvejen til at erhverve prionsygdomme at spise forurenet mad. Det menes, at prioner kan forblive i miljøet i resterne af døde dyr og er også til stede i urin , spyt og andre kropsvæsker og væv. På grund af dette kan infektion med prioner også forekomme under brug af ikke-sterile kirurgiske instrumenter (se afsnittet "Sterilisering"). De kan også forblive i jorden i lang tid ved at binde sig til ler og andre jordmineraler [80] .

En gruppe forskere fra University of California , ledet af nobelpristageren Stanley Prusiner , beviste, at prioninfektion kan udvikle sig fra prioner indeholdt i gødning [81] . Og da gylle er til stede omkring mange vandområder og på græsgange, giver det mulighed for en bred spredning af prionsygdomme. I 2011 blev opdagelsen af ​​luftbårne prioner i aerosolpartikler (dvs. luftbårne dråber) rapporteret [82] . Denne opdagelse blev gjort under et eksperiment på inficerede scrapiemus. Også i 2011 blev foreløbige beviser offentliggjort for, at prioner kan overføres med urin-afledt humant menopausalt gonadotropin , der bruges til at behandle infertilitet [83] .

Sterilisering

Reproduktion af infektiøse stoffer indeholdende nukleinsyrer afhænger af nukleinsyrer. Prioner øger dog deres antal ved at ændre strukturen af ​​proteinets normale form til prionformen. Derfor skal sterilisering mod prioner omfatte deres denaturering til det punkt, hvor de ikke er i stand til at ændre konfigurationen af ​​andre proteiner. Prioner er for det meste resistente over for proteaser, høj temperatur, stråling og opbevaring i formalin [84] , selvom disse foranstaltninger reducerer deres smitteevne. Effektiv desinfektion mod prioner bør omfatte hydrolyse af prioner eller beskadigelse/ødelæggelse af deres tertiære struktur. Dette kan opnås ved behandling med blegemiddel , natriumhydroxid og stærkt sure rengøringsmidler [85] . At opholde sig i 18 minutter ved 134°C i en forseglet dampautoklave kan ikke deaktivere prioner [86] [87] . Ozonsterilisering undersøges i øjeblikket som en potentiel metode til deaktivering og denaturering af prioner [88] . Renaturering af en fuldt denatureret prion til en infektiøs tilstand er ikke blevet registreret, men for delvist denaturerede prioner er dette muligt under nogle kunstige forhold [89] .

Prioner og tungmetaller

Ifølge nyere undersøgelser spiller forstyrrelsen af ​​tungmetalmetabolismen i hjernen en vigtig rolle i neurotoksiciteten forbundet med PrP Sc , selvom det er vanskeligt at forklare mekanismen bag alt dette baseret på den hidtil tilgængelige information. Der er hypoteser, der forklarer dette fænomen ved, at PrP C spiller en eller anden rolle i metalmetabolismen, og dets forstyrrelse på grund af aggregeringen af ​​dette protein (i form af PrP Sc ) til fibriller forårsager en ubalance i tungmetalmetabolismen i hjernen . Ifølge et andet synspunkt er toksiciteten af ​​PrP Sc forstærket på grund af inkorporeringen af ​​PrP C -bundne metaller i PrP Sc aggregater, hvilket fører til dannelsen af ​​PrP Sc komplekser med redoxaktivitet . Den fysiologiske betydning af nogle PrP C -metalkomplekser er kendt, mens betydningen af ​​andre ikke er det. De patologiske virkninger af PrP C -bundne metaller omfatter metal-induceret oxidativ skade og i nogle tilfælde omdannelsen af ​​PrP C til en PrP Sc - lignende form [90] .

Potentiel behandling og diagnose

Gennem computersimuleringer har forskere været i stand til at finde forbindelser , der kunne være en kur mod prionsygdomme. For eksempel kan en forbindelse binde sig til en fordybning i PrP C og stabilisere dens struktur, hvilket reducerer mængden af ​​skadeligt PrP Sc [91] .

For nylig er anti-prion- antistoffer blevet beskrevet , som kan krydse blod-hjerne-barrieren og virke på cytosoliske prioner [92] .

I det sidste årti af det 20. århundrede blev der gjort nogle fremskridt i inaktiveringen af ​​prionsmittelighed i kød ved hjælp af ultrahøjt tryk [93] .

I 2011 blev det opdaget, at prioner kan nedbrydes af lav [94] [95] .

Af stor praktisk betydning er problemet med diagnosticering af prionsygdomme, især bovin spongiform encephalopati og Creutzfeldt-Jakobs sygdom. Deres inkubationsperiode varierer fra en måned til årtier, hvor en person ikke oplever nogen symptomer, selvom processen med at omdanne normale PrP C hjerneproteiner til PrP Sc prioner allerede er begyndt. På nuværende tidspunkt er der praktisk talt ingen måde at påvise PrP Sc undtagen ved at undersøge hjernevæv ved hjælp af neuropatologiske og immunhistokemiske metoder efter døden. Et karakteristisk træk ved prionsygdomme er akkumuleringen af ​​prionformen PrP Sc af PrP-proteinet, men den er til stede i meget lave koncentrationer i let opnåelige kropsvæsker og væv, såsom blod og urin. Forskere har forsøgt at udvikle en metode til at måle andelen af ​​PrP Sc , men der er stadig ingen fuldt anerkendte metoder til at bruge materialer som blod til dette formål.

I 2010 beskrev en gruppe forskere fra New York en måde at detektere PrP Sc , selv når dens andel i hjernevæv er én ud af hundrede milliarder ( 10-11 ). Denne metode kombinerer amplifikation med en ny teknologi kaldet Surround Optical Fiber Immunoassay ( SOFIA ) og nogle specifikke anti-PrP Sc antistoffer . Efter amplifikation for at koncentrere alt PrP Sc , der muligvis er indeholdt i prøven, mærkes prøven med en fluorescerende antistoffarvning for specificitet og fyldes til sidst i et mikrokapillærrør. Derefter placeres dette rør i et specielt apparat, så det er fuldstændigt omgivet af optiske fibre, og alt det lys, der udsendes på røret, absorberes af farvestoffet, som tidligere blev exciteret af laseren . Denne teknik gør det muligt at detektere PrP Sc selv efter et lille antal cyklusser af konvertering til prionformen, hvilket for det første reducerer muligheden for forvrængning af resultatet af eksperimentelle artefakter og for det andet fremskynder proceduren. Forskerne brugte denne teknik til at teste blodet fra tilsyneladende sunde får, der faktisk var inficeret med scrapie. Da sygdommen viste sig, blev deres hjerner også undersøgt. Således var forskerne i stand til at sammenligne blod- og hjernevævstest af dyr med symptomer på sygdommen, med en latent sygdom og uinficerede. Resultaterne viste tydeligt, at den ovenfor beskrevne teknik gør det muligt at påvise PrP Sc i kroppen længe før starten af ​​de første symptomer [96] [97] .

Antiprionaktivitet er blevet fundet i astemizol [98] .

Svampe prioner

Dannelsen af ​​[PSI+] prioner afskaffer ophobningen af ​​rødt pigment som følge af en mutation i ade1 -genet (nederst), hvilket får gærkolonierne til at blive hvide (øverst)

Proteiner, der er i stand til at arve deres konformation, det vil sige ikke-mendelsk nedarvning , blev opdaget i gæren Saccharomyces cerevisiae af Reed Wickner i begyndelsen af ​​1990'erne .  På grund af deres lighed med pattedyrsprioner er disse alternative nedarvede proteinkonformationer blevet navngivet gærprioner. Senere blev prioner også opdaget i svampen Podospora anserina .

Susan Lindquists gruppe ved Whitehead  Institute har vist, at nogle svampeprioner ikke er forbundet med nogen sygdomstilstand, men kan spille en gavnlig rolle. Forskere ved NIH har dog fremlagt bevis for, at svampeprioner kan reducere cellelevedygtighed [99] . Derfor forbliver spørgsmålet om, hvorvidt svampeprioner er sygdomsfremkaldende stoffer, eller om de spiller en gavnlig rolle, uløst [100] .

Fra 2012 kendes 11-12 prioner i svampe, herunder: syv i Saccharomyces cerevisiae ( Sup35 , Rnq1 , Ure2 , Swi1 , Mot3 , Cyc8 , Sfp1 , Mca1' , vakuolær protease B og Modospora anserina ( NO5 ) og én i -s , MAP-kinaser ).

Af disse er translationstermineringsfaktoren Sup35 ( eRF3- homolog) den bedst undersøgte . Celler, hvori prionformen af ​​Sup35 er til stede, kaldes [PSI+]-celler (se ill.). Sådanne celler har en ændret fysiologisk tilstand og et ændret niveau af ekspression af nogle gener, hvilket gjorde det muligt at fremsætte en hypotese om, at dannelsen af ​​prioner i gær kan spille en adaptiv rolle [101] .

Artiklen om opdagelsen af ​​Mca1-prionen blev efterfølgende afvist, da det ikke var muligt at gengive eksperimentets resultater [102] . Især er de fleste svampeprioner baseret på glutamin / asparagin - rige gentagelser, med undtagelserne Mod5 og HET-s .

Undersøgelser af svampeprioner understøtter overbevisende hypotesen om "rent protein", eftersom oprensede proteiner isoleret fra celler med proteiner i prionform demonstrerede evnen til at omarrangere proteiner af den normale form til prionformen in vitro , og samtidig egenskaberne af denne prionstamme bevares. Der blev også kastet noget lys over priondomæner , det vil sige proteindomæner, der ændrer konformationen af ​​et andet protein til et prion. Svampeprioner har været med til at give en mulig mekanisme for normal-til-prion-overgang, der gælder for alle prioner, selvom svampeprioner adskiller sig fra infektiøse pattedyrsprioner ved, at de mangler en cofaktor , der kræves til reproduktion. Funktioner af prion-domænet kan variere i forskellige arter. For eksempel findes egenskaber, der er iboende i priondomænerne af svampeprioner, ikke hos pattedyr prioner.

Som nævnt ovenfor overføres svampeprioner, i modsætning til pattedyrsprioner, til næste generation. Med andre ord har svampe en mekanisme for prion (protein) nedarvning , som kan tjene som et levende eksempel på ægte cytoplasmatisk arv [11] .

prions svampe
Protein Mestre normal funktion Prionform Prion fænotype Åbningsår
Ure2p S. cerevisiae Nitrogenoptagelsesrepressor _ _ [URE3] Evnen til at absorbere ureidosuccinat som en kilde til nitrogen [11] 1994
Sup35p S. cerevisiae Oversættelsestermineringsfaktor _ [PSI+] Forøgelse af hyppigheden af ​​aflæsning af stopkodoner 1994
HET-S P. anserina Faktor for cytoplasmatisk inkompatibilitet [11] [Het-s] Dannelse af et heterokaryon kun mellem kompatible stammer 1997
Vakuolær protease B S. cerevisiae Nedsat cellelevetid, meiotiske lidelser [β] Nedbrydningsforstyrrelser af cellulære proteiner under betingelser med sult 2003
MAP kinaser P. anserina Øget pigmentering , langsom vækst [C] 2006
Rnq1p S. cerevisiae Faktor, der fremmer dannelsen af ​​prioner [RNQ+], [PIN+] Fremmer aggregering af andre proteiner
Mca1* S. cerevisiae Formodet gærcaspase _ [MCA+] ukendt 2008
Swi1 S. cerevisiae Ændring i kromatinkonformation [SWI+] Dårlig vækst på nogle kulstofkilder 2008
Cyk8 S. cerevisiae Transkriptionel repressor [OKT+] Transkriptionel derepression af mange gener 2009
Mot3 S. cerevisiae Nuklear transkriptionsfaktor [MOT3+] Transkriptionel derepression af anaerobe gener 2009
Sfp1 [103] S. cerevisiae Formodet regulator af transkription [ISP+] Antisuppression 2010
Mod5 [104] S. cerevisiae [MOD+] 2012

' er en ubekræftet opdagelse.

Se også

Noter

  1. ↑ 12 Stanley B. Prusiner —Selvbiografi . NobelPrize.org. Hentet 18. juni 2013. Arkiveret fra originalen 14. juni 2013.
  2. ↑ Somerville RA.  TSE-agentstammer og PrP : forene struktur og funktion  // Tendenser : journal. - 2002. - Bd. 27 , nr. 12 . - s. 606-612 . — PMID 12468229 .
  3. ↑  Aguzzi A. Optrævling af prionstammer med cellebiologi og organisk kemi  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 2008. - Bd. 105 , nr. 1 . - S. 11-2 . - doi : 10.1073/pnas.0710824105 . - . — PMID 18172195 .
  4. ↑ 1 2 3 Masel J., Jansen VAA, Nowak MA Quantifying the kinetic parameters of prion repplication  (engelsk)  // Biophysical Chemistry : journal. - 1999. - Marts ( bd. 77 , nr. 2-3 ). - S. 139-152 . - doi : 10.1016/S0301-4622(99)00016-2 . — PMID 10326247 .
  5. ↑ Christopher M. Dobson. Det strukturelle grundlag for proteinfoldning og dets forbindelser med menneskelig sygdom  // Philosophical Transactions of the Royal Society B  :  tidsskrift. - 2001. - Februar ( bd. 356 , nr. 1406 ). - S. 133-145 . doi : 10.1098/ rstb.2000.0758 . — PMID 11260793 .
  6. ↑ CDC - Prionsygdomme (link utilgængeligt) . Hentet 30. september 2017. Arkiveret fra originalen 4. marts 2010. 
  7. ↑ Prusiner SB Prions  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  . - 1998. - Bd. 95 , nr. 23 . - P. 13363-13383 . - doi : 10.1073/pnas.95.23.13363 . - . — PMID 9811807 .
  8. ↑ 1 2 3 Krull, Ira S.; Brian K. Nunnally. Prioner og kogalskab  (neopr.) . — New York, NY: Marcel Dekker, 2004. - S. 6. - ISBN 0-8247-4083-1 .
  9. ↑ Laurén J., Gimbel DA, Nygaard HB, Gilbert JW, Strittmatter SM Cellular prionprotein medierer svækkelse af synaptisk plasticitet af amyloid-beta-oligomerer  //  Nature : journal. - 2009. - Februar ( bd. 457 , nr. 7233 ). - S. 1128-1132 . - doi : 10.1038/nature07761 . - . — PMID 19242475 .
  10. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Prionsygdomme (transmissible spongiforme encephalopatier) . Hentet 16. juni 2013. Arkiveret fra originalen 1. juni 2013.
  11. ↑ 1 2 3 4 5 6 Inge-Vechtomov, 2010 , s. 298.
  12. ↑ Lindquist S., Krobitsch S., Li L., Sondheimer N. Undersøgelse af proteinkonformationsbaseret arv og sygdom i gær  // Philosophical  Transactions of the Royal Society B  : journal. - 2001. - Februar ( bd. 356 , nr. 1406 ). - S. 169-176 . - doi : 10.1098/rstb.2000.0762 . — PMID 11260797 .
  13. ↑ Chernoff YO Er der prioner i planter?  (engelsk)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2016. - Bd. 113, nr. 22 . - P. 6097-6099. - doi : 10.1073/pnas.1605671113 . — PMID 27217577 .
  14. ↑ Chakrabortee S. , Kayatekin C. , Newby GA , Mendillo ML , Lancaster A. , Lindquist S. Luminidependens (LD) er et Arabidopsis-protein med prionadfærd.  (engelsk)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2016. - Bd. 113, nr. 21 . - P. 6065-6070. - doi : 10.1073/pnas.1604478113 . — PMID 27114519 .
  15. ↑ 1 2 3 4 Prioners historie (linket er ikke tilgængeligt) . Hentet 14. juni 2013. Arkiveret fra originalen 18. april 2013. 
  16. ↑ Nobelprisen i fysiologi eller medicin  1976 . Nobelfonden . Hentet 19. juni 2013. Arkiveret fra originalen 15. oktober 2012.
  17. ↑ Alper T., Cramp WA, Haig DA, Clarke MC Replikerer scrapie-midlet uden nukleinsyre? (engelsk)  // Natur: journal. - 1967. - Maj ( bind 214 , nr. 5090 ). - s. 764-766 . - doi : 10.1038/214764a0 . — . — PMID 4963878 .
  18. ↑ Griffith JS Selvreplikation og scrapie   // Nature . - 1967. - September ( bind 215 , nr. 5105 ). - S. 1043-1044 . - doi : 10.1038/2151043a0 . — . — PMID 4964084 .
  19. ↑ Crick F. Molekylærbiologiens centrale dogme   // Nature . - 1970. - August ( bind 227 , nr. 5258 ). - S. 561-563 . - doi : 10.1038/227561a0 . — . — PMID 4913914 .
  20. ↑ Taubes Gary, Prusiner Stanley. Gary Taubes, "The Name of the Game is Fame. Men er det videnskab? Stanley Prusiner, 'Opdager' af prioner"   // Discover . - 1986. - December ( bind 7 , nr. 12 ). - S. 28-52 .
  21. ↑ Priola S.A., Chesebro B., Caughey B. Biomedicine. En udsigt fra toppen - prionsygdomme fra 10.000 fod  (engelsk)  // Science : journal. - 2003. - Bd. 300 , nr. 5621 . - S. 917-919 . - doi : 10.1126/science.1085920 . — PMID 12738843 .
  22. ↑ Barria MA, Mukherjee A, Gonzalez-Romero D, Morales R, Soto C. De novo generation af infektiøse prioner in vitro producerer en ny sygdomsfænotype  // PLoS Pathog.. - 2009. - Vol. 5(5) . - doi : 10.1371/journal.ppat.1000421 .
  23. ↑ Yusa S., Oliveira-Martins JB, Sugita-Konishi Y., Kikuchi Y. Cellulært prionprotein: fra fysiologi til patologi  // Vira. - 2012. - V. 4 , no. 11 . - S. 3109-3131 . doi : 10.3390 / v4113109 . — PMID 23202518 .
  24. ↑ PrP i UniProt-databasen . Dato for adgang: 25. juni 2013. Arkiveret fra originalen 2. juli 2013.
  25. ↑ van Rheede T., Smolenaars MM, Madsen O., de Jong WW Molecular evolution of the mammalian prion protein  // Mol Biol Evol. - 2003. - T. 20 , no. 1 . - S. 111-121 . — PMID 12519913 .
  26. ↑ Riek R., Hornemann S., Wider G., Billeter M., Glockshuber R., Wüthrich K. NMR-struktur af mus prionproteindomænet PrP(121-231  )  // Nature. - 1996. - Bd. 382 , udg. 6587 . - S. 180-182 . — PMID 8700211 .
  27. ↑ Ronga L., Tizzano B., Palladino P., Ragone R., Urso E., Maffia M., Ruvo M., Benedetti E., Rossi F. The prion protein: Structural features and related toxic peptides // Chem Biol Drug Des. - 2006. - T. 68 , no. 3 . - S. 139-147 . — PMID 17062011 .
  28. ↑ Hegde RS, Mastrianni JA, Scott MR, et al. En transmembran form af prionproteinet i neurodegenerativ sygdom  (engelsk)  // Science : journal. - 1998. - Bd. 279 , nr. 5352 . - s. 827-834 . - doi : 10.1126/science.279.5352.827 . - . — PMID 9452375 .
  29. ↑ Liberski PP, Brown D. R,, Sikorska B., Caughey B., Brown P. Celledød og autofagi ved prionsygdomme (transmissible spongiforme encephalopatier) // Folia Neuropathol.. - 2008. - Nr. 46(1) . - S. 1-25 .
  30. ↑ Brown DR, Qin K., Herms JW, et al. Det cellulære prionprotein binder kobber in vivo   // Nature . - 1997. - Bd. 390 , nr. 6661 . - s. 684-687 . - doi : 10.1038/37783 . — . — PMID 9414160 .
  31. ↑ Málaga-Trillo E., Solis G. P., Schrock Y., et al. Regulering af embryonal celleadhæsion af prionproteinet  (engelsk)  // PLOS Biology  : journal / Weissmann, Charles. - 2009. - Marts ( bind 7 , nr. 3 ). —P.e55 . _ - doi : 10.1371/journal.pbio.1000055 . — PMID 19278297 .
  32. ↑ Pan KM, Baldwin M., Nguyen J., et al. Konvertering af alfa-helixer til beta-sheets funktioner i dannelsen af ​​scrapie prion proteiner  (engelsk)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 1993. - December ( bind 90 , nr. 23 ). - P. 10962-10966 . - doi : 10.1073/pnas.90.23.10962 . - . — PMID 7902575 .
  33. ↑ Baker, Harry F., og Rosalind M. Ridley, red. Prionsygdomme. Totowa, NJ: Humana, 1996
  34. ↑ Grassmann A, Wolf H, Hofmann J, Graham J, Vorberg I. Cellular aspects of prion repplication in vitro // Viruses.. - 2013. - Vol. 5(1) . - S. 374-405 . doi : 10.3390 / v5010374. .
  35. ↑ Cohen FE, Pan KM, Huang Z., Baldwin M., Fletterick RJ, Prusiner SB Strukturelle spor til prionreplikation   // Videnskab . - 1994. - Bd. 265 , nr. 5178 . - S. 530-531 . - doi : 10.1126/science.7909169 . - . — PMID 7909169 .
  36. ↑ Eigen M. Prionics eller det kinetiske grundlag for prionsygdomme  (neopr.)  // Biofysisk kemi. - 1996. - T. 63 , nr. 1 . - S. A1-18 . - doi : 10.1016/S0301-4622(96)02250-8 . — PMID 8981746 .
  37. ↑ Bolton DC, Rudelli RD, Currie JR, Bendheim PE Samrensning af sp33-37 og scrapiemiddel fra hamsterhjerne før påviselig histopatologi og klinisk sygdom  //  Journal of General Virology : journal. — Mikrobiologisk Selskab, 1991. - Vol. 72 , nr. 12 . - S. 2905-2913 . - doi : 10.1099/0022-1317-72-12-2905 . — PMID 1684986 .
  38. ↑ Jendroska K., Heinzel FP, Torchia M., Stowring L., Kretzschmar HA, Kon A., Stern A., Prusiner SB, DeArmond SJ Proteinase-resistente prionproteinakkumuleringer i syrisk-hamster-hjerne korrelerer med regional patologi og scrapie-infektivitet  (engelsk)  // Neurology : journal. — Wolters Kluwer, 1991. - Vol. 41 , nr. 9 . - S. 1482-1490 . — PMID 1679911 .  (utilgængeligt link)
  39. ↑ Beekes M., Baldauf E., Diringer H. Sekventiel fremkomst og akkumulering af patognomoniske markører i centralnervesystemet hos hamstere oralt inficeret med scrapie  //  Journal of General Virology : journal. — Mikrobiologisk Selskab, 1996. - Vol. 77 , nr. 8 . - S. 1925-1934 . - doi : 10.1099/0022-1317-77-8-1925 . — PMID 8760444 .
  40. ↑ Bamborough P., Wille H., Telling GC, Yehiely F., Prusiner SB, Cohen FE Prionproteinstruktur og scrapie-replikation: teoretiske, spektroskopiske og genetiske undersøgelser  //  Cold Spring Harbor Symposium on Quantitative Biology: tidsskrift. - 1996. - Bd. 61 . - S. 495-509 . - doi : 10.1101/SQB.1996.061.01.050 . — PMID 9246476 .
  41. ↑ Winkler J, Tyedmers J, Bukau B, Mogk A. Chaperone networks in protein disaggregation and prion propagation // J Struct Biol.. - 2012. - Vol. 179(2) . - S. 152-160 . doi : 10.1016 / j.jsb.2012.05.002. .
  42. ↑ Knowles TPJ, Waudby CA, Devlin GL, Cohen SIA, Aguzzi A., Vendruscolo M., Terentjev EM, Welland ME, Dobson CM An Analytical Solution to the Kinetics of Breakable Filament Assembly  //  Science : journal. - 2009. - Bd. 326 , nr. 5959 . - S. 1533-1537 . - doi : 10.1126/science.1178250 . - . — PMID 20007899 .
  43. ↑ Masel J., Jansen VAA. Design af lægemidler til at stoppe dannelsen af ​​prioner og andre amyloider  (engelsk)  // Biophysical Chemistry : journal. - 2000. - Vol. 88 , nr. 1-3 . - S. 47-59 . - doi : 10.1016/S0301-4622(00)00197-6 . — PMID 11152275 .
  44. ↑ Abbott A. Sunde prioner beskytter nerver   // Naturen . - 2010. - 24. januar. - doi : 10.1038/news.2010.29 .
  45. ↑ Shorter J., Lindquist S. Prioner som adaptive kanaler for hukommelse og arv  // Nature Reviews Genetics  : journal  . - 2005. - Juni ( bind 6 , nr. 6 ). - S. 435-450 . - doi : 10.1038/nrg1616 . — PMID 15931169 .
  46. ↑ Maglio LE, Perez MF, Martins VR, Brentani RR, Ramirez OA Hippocampus synaptisk plasticitet i mus uden cellulært prionprotein  //  Molecular Brain Research : journal. - 2004. - Bd. 131 , nr. 1-2 . - S. 58-64 . - doi : 10.1016/j.molbrainres.2004.08.004 . — PMID 15530652 .
  47. ↑ Caiati MD, Safiulina VF, Fattorini G., Sivakumaran S., Legname G., Cherubini E. PrPC kontrollerer via proteinkinase A retningen af ​​synaptisk plasticitet i den umodne Hippocampus  //  Journal of Neuroscience : journal. - 2013. - Bd. 33 , nr. 7 . - S. 2973-2983 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.4149-12.2013 . — PMID 23407955 .
  48. ↑ Zhang CC, Steele AD, Lindquist S., Lodish HF Prionprotein udtrykkes på langsigtede repopulerende hæmatopoietiske stamceller og er vigtig for deres selvfornyelse  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal . - 2006. - Bd. 103 , nr. 7 . - S. 2184-2189 . - doi : 10.1073/pnas.0510577103 . - . — PMID 16467153 .
  49. ↑ 1 2 Baker & Ridley. Prionsygdom  (neopr.) . — New Jersey: Humana Press, 1996. - ISBN 0-89603-342-2 .
  50. ↑ Supattapone. Hvad gør en prion smitsom? (engelsk)  // Videnskab. - 2010. - Bd. 327 , nr. 5969 . - S. 1091-1092 . - doi : 10.1126/science.1187790 . — PMID 20185716 .
  51. ↑ 1 2 Deleault NR, Harris BT, Rees JR, Supattapone S.  Dannelse af indfødte prioner fra minimale komponenter in vitro  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 2007. - Bd. 104 , nr. 23 . - P. 9741-9746 . - doi : 10.1073/pnas.0702662104 . - . — PMID 17535913 .
  52. ↑ Geoghegan JC, Valdes PA, Orem NR, et al. Selektiv inkorporering af polyanioniske molekyler i hamster prioner  (engelsk)  // Journal of Biological Chemistry  : tidsskrift. - 2007. - Bd. 282 , nr. 50 . - P. 36341-36353 . - doi : 10.1074/jbc.M704447200 . — PMID 17940287 .
  53. ↑ 1 2 Wang F., Wang X., Yuan CG, Ma J. Generering af en prion med bakterielt udtrykt rekombinant prionprotein  //  Science : journal. - 2010. - Bd. 327 , nr. 5969 . - S. 1132-1135 . - doi : 10.1126/science.1183748 . - . — PMID 20110469 .
  54. ↑ Legname G., Baskakov IV, Nguyen H.O., et al. Syntetiske pattedyrsprioner  (engelsk)  // Videnskab. - 2004. - Bd. 305 , nr. 5684 . - s. 673-676 . - doi : 10.1126/science.1100195 . - . — PMID 15286374 .
  55. ↑ Makarava N., Kovacs GG, Bocharova O., et al. Rekombinant prionprotein inducerer en ny overførbar prionsygdom hos vildtypedyr  //  Acta Neuropathologica : journal. - 2010. - Bd. 119 , nr. 2 . - S. 177-187 . - doi : 10.1007/s00401-009-0633-x . — PMID 20052481 .
  56. ↑ Deleault NR, Piro JR, Walsh DJ, et al. Isolering af phosphatidylethanolamin som en solitær cofaktor for priondannelse i fravær af nukleinsyrer  (engelsk)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 2012. - Maj ( bd. 109 , nr. 22 ). - P. 8546-8551 . - doi : 10.1073/pnas.1204498109 . — PMID 22586108 .
  57. ↑ Deleault NR, Walsh DJ, Piro JR, et al. Kofaktormolekyler opretholder infektiøs konformation og begrænser stammeegenskaber i oprensede prioner   // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 2012. - Juli ( bd. 109 , nr. 28 ). — P. E1938-46 . - doi : 10.1073/pnas.1206999109 . — PMID 22711839 .
  58. ↑ Manuelidis L. Et 25 nm virion er den sandsynlige årsag til overførbare spongiforme encephalopatier  //  Journal of Cellular Biochemistry : journal. - 2007. - Marts ( bind 100 , nr. 4 ). - S. 897-915 . - doi : 10.1002/jcb.21090 . — PMID 17044041 .
  59. ↑ Patogen virus fundet i gale koceller , Yale (2. februar 2007). Arkiveret fra originalen den 3. maj 2012. Hentet 28. februar 2010.
  60. ↑ 1 2 Manuelidis L., Yu ZX, Barquero N., Banquero N., Mullins B. Celler inficeret med scrapie og Creutzfeldt-Jakob sygdomsmidler producerer intracellulære 25-nm viruslignende partikler  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of Amerikas Forenede Stater  : tidsskrift. - 2007. - Bd. 104 , nr. 6 . - S. 1965-1970 . - doi : 10.1073/pnas.0610999104 . — . — PMID 17267596 .
  61. ↑ Castilla J., Saá P., Hetz C., Soto C. In vitro generation af infektiøse scrapie prioner   // Cell . - Cell Press , 2005. - Vol. 121 , nr. 2 . - S. 195-206 . - doi : 10.1016/j.cell.2005.02.011 . — PMID 15851027 .
  62. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 90. Prioner . ICTVdB-indeks over vira . US National Institutes of Healths hjemmeside (14. februar 2002). Dato for adgang: 28. februar 2010. Arkiveret fra originalen 27. august 2009.
  63. ↑ Hussein MF, Al-Mufarrej SI Prionsygdomme : En gennemgang; II. Prionsygdomme hos mennesker og dyr  (engelsk)  // Scientific Journal of King Faisal University (Basic and Applied Sciences): tidsskrift. - 2004. - Bd. 5 , nr. 2 . — S. 139 . Arkiveret fra originalen den 10. maj 2011.
  64. ↑ BSE-proteiner kan forårsage dødelig søvnløshed. , BBC News (28. maj 1999). Arkiveret fra originalen den 7. februar 2021. Hentet 28. februar 2010.
  65. ↑ Robbins patologiske sygdomsgrundlag  (neopr.) / Robbins SL, Cotran RS, Kumar V., Collins T.. - Philadelphia: Saunders, 1999. - ISBN 0-7216-7335-X .
  66. ↑ Belay ED Transmissible spongiforme encephalopatier hos mennesker  (engelsk)  // Årlige anmeldelser  : tidsskrift. - 1999. - Bd. 53 . - S. 283-314 . - doi : 10.1146/annurev.micro.53.1.283 . — PMID 10547693 .
  67. ↑ Prionsygdomme (link utilgængeligt) . US Centers for Disease Control (26. januar 2006). Hentet 28. februar 2010. Arkiveret fra originalen 15. juni 2013. 
  68. ↑ Gilch S., Winklhofer KF, Groschup MH, et al. Intracellulær omdirigering af prionprotein forhindrer udbredelse af PrP(Sc) og forsinker begyndelsen af ​​prionsygdom  //  The EMBO Journal. - 2001. - August ( bind 20 , nr. 15 ). - P. 3957-3966 . - doi : 10.1093/emboj/20.15.3957 . — PMID 11483499 .
  69. ↑ New York University Medical Center og School of Medicine. Aktiv vaccine forhindrer mus i at udvikle prionsygdom . Science Daily (14. maj 2005). Hentet 28. februar 2010. Arkiveret fra originalen 15. juni 2013.
  70. ↑ Weiss, Rick . Forskere annoncerer gale ko-gennembrud. , The Washington Post (1. januar 2007). Arkiveret fra originalen den 6. november 2012. Hentet 28. februar 2010.  "Forskere sagde i går, at de har brugt genteknologiske teknikker til at producere det første kvæg, der muligvis er biologisk ude af stand til at få kogalskab."
  71. ↑ Büeler H., Aguzzi A., Sailer A., ​​et al. Mus uden PrP er resistente over for  scrapie  // Cell . - Cell Press , 1993. - Vol. 73 , nr. 7 . - S. 1339-1347 . - doi : 10.1016/0092-8674(93)90360-3 . — PMID 8100741 .
  72. ↑ Collinge J. Prionsygdomme hos mennesker og dyr: deres årsager og molekylære grundlag  // Årlige anmeldelser  : tidsskrift  . - 2001. - Bd. 24 . - S. 519-550 . - doi : 10.1146/annurev.neuro.24.1.519 . — PMID 11283320 .
  73. ↑ Ironside JW Variant Creutzfeldt-Jakobs sygdom: risiko for overførsel ved blodtransfusion og blodbehandlinger  //  Hæmofili: The Official Journal of the World Federation of Hemophilia. - 2006. - Bd. 12 Supplerende 1 . - S. 8-15; diskussion 26-8 . - doi : 10.1111/j.1365-2516.2006.01195.x . — PMID 16445812 .
  74. ↑ Groschup MH, Kretzschmar HA, red. Prion sygdomsdiagnose og patogeneis   // Archives of Virology. - New York: Springer, 2001. - Vol. Suppl 16 .
  75. ↑ Geissen M., Krasemann S., Matschke J., Glatzel M.  Understanding the natural variation of prion diseases  // Vaccine : journal. — Elsevier , 2007. — Vol. 25 , nr. 30 . - P. 5631-5636 . - doi : 10.1016/j.vaccine.2007.02.041 . — PMID 17391814 .
  76. ↑ 1 2 Goldmann W. PrP-genetik i overførbare spongiforme encephalopatier hos drøvtyggere  (engelsk)  // Veterinærforskning : journal. - 2008. - Bd. 39 , nr. 4 . — S. 30 . doi : 10.1051/vetres : 2008010 . — PMID 18284908 .
  77. ↑ Prionklinik: Prionsygdom . Dato for adgang: 16. juni 2013. Arkiveret fra originalen 15. juli 2013.
  78. ↑ Prionklinik: Sporadisk prionsygdom . Dato for adgang: 16. juni 2013. Arkiveret fra originalen 15. marts 2013.
  79. ↑ Oesch B., Westaway D., Wälchli M., et al. Et cellulært gen koder for scrapie PrP 27–30 protein  (engelsk)  // Cell . - Cell Press , 1985. - Vol. 40 , nej. 4 . - s. 735-746 . - doi : 10.1016/0092-8674(85)90333-2 . — PMID 2859120 .
  80. ↑ Johnson CJ, Pedersen JA, Chappell RJ, McKenzie D., Aiken JM Oral overførsel af prionsygdom forbedres ved binding til jordpartikler  // PLOS Pathogens  : journal  . - 2007. - Bd. 3 , nr. 7 . — P.e93 . - doi : 10.1371/journal.ppat.0030093 . — PMID 17616973 .
  81. ↑ Tamgüney, Gültekin; Miller, Michael W., Wolfe, Lisa L., Sirochman, Tracey M., Glidden, David V., Palmer, Christina, Lemus, Azucena, DeArmond, Stephen J., Prusiner, Stanley B. Asymptomatiske hjorte udskiller smitsomme prioner i fæces  (engelsk)  // Natur: journal. - 2009. - 9. september ( bd. 461 , nr. 7263 ). - s. 529-532 . - doi : 10.1038/nature08289 . — . — PMID 19741608 .
  82. ↑ MacKenzie, Debora . Prionsygdom kan spredes gennem luften , New Science Publications (13. januar 2011). Arkiveret fra originalen den 24. marts 2011. Hentet 3. april 2011.
  83. ↑ Dorsselaer, Alain Van . Påvisning af prionprotein i urinafledte injicerbare fertilitetsprodukter ved en målrettet proteomisk tilgang , Public Library of Science (10. februar 2011), s. e17815. Arkiveret fra originalen den 11. maj 2011. Hentet 3. april 2011.
  84. ↑ Qin K., O'Donnell M., Zhao RY Doppel: mere rival end dobbelt til   prion // Neurovidenskab. - Elsevier , 2006. - August ( bd. 141 , nr. 1 ). - S. 1-8 . - doi : 10.1016/j.neuroscience.2006.04.057 . — PMID 16781817 .
  85. ↑ Race RE, Raymond GJ Inaktivering af overførbare spongiforme encephalopati (prion ) midler af environ LpH   // Journal of Virology : journal. - 2004. - Bd. 78 , nr. 4 . - S. 2164-2165 . doi : 10.1128 / JVI.78.4.2164-2165.2004 . — PMID 14747583 .
  86. ↑ Collins SJ, Lawson VA, Masters CL Transmissible spongiforme encephalopatier  //  The Lancet . — Elsevier , 2004. — Vol. 363 , nr. 9402 . - S. 51-61 . - doi : 10.1016/S0140-6736(03)15171-9 . — PMID 14723996 .
  87. ↑ Brown P., Rau EH, Johnson BK, Bacote   AE , Gibbs CJ , Gajdusek DC . National Academy of Sciences of the United States of America  : tidsskrift. - 2000. - Vol. 97 , nr. 7 . - P. 3418-3421 . - doi : 10.1073/pnas.050566797 . - . — PMID 10716712 .
  88. ↑ Ozonsterilisering . UK Health Protection Agency (14. april 2005). Dato for adgang: 28. februar 2010. Arkiveret fra originalen 22. maj 2008.
  89. ↑ Weissmann C., Enari M., Klöhn PC, Rossi D., Flechsig E. Transmission of  prions  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . - 2002. - Bd. 99 Supple 4 , Nr. 90004 . - P. 16378-16383 . - doi : 10.1073/pnas.172403799 . - . — PMID 12181490 .
  90. ↑ Singh N et al. Prionprotein og metalinteraktion: Fysiologiske og patologiske implikationer // Prionproteinet  (neopr.) . - Savanna Press, 2010. - ISBN 978-0-9543335-2-2 .
  91. ↑ Kuwata K., Nishida N., Matsumoto T., et al. Hot spots i prionprotein til patogen omdannelse  (engelsk)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 2007. - Bd. 104 , nr. 29 . - S. 11921-11926 . - doi : 10.1073/pnas.0702671104 . - . — PMID 17616582 .
  92. ↑ Daryl Rhys Jones, William Alexander Taylor, Clive Bate, Monique David, Mourad Tayebi. Et kamelid-anti-PrP-antistof ophæver PrPSc-replikation i prion-permissive neuroblastomcellelinjer  // PLOS One  . - Public Library of Science , 2010. - Nej. 5(3) . - doi : 10.1371/journal.pone.0009804 .
  93. ↑ Brown, P. Ultra-højtryksinaktivering af prionsmitteevne i forarbejdet kød: En praktisk metode til at forhindre infektion hos mennesker  // Proceedings of the National Academy of Sciences  . - National Academy of Sciences , 2003. - Nej. 100(10) . - P. 6093-6097 . - doi : 10.1073/pnas.1031826100 .
  94. ↑ Christopher J. Johnson, James P. Bennett, Steven M. Biro, Juan Camilo Duque-Velasquez, Cynthia M. Rodriguez, Richard A. Bessen, Tonie E. Rocke. Degradation of the Disease-Associated Prion Protein by a Serine Protease from Lichens  (engelsk)  // PLoS ONE  : journal / Bartz, Jason C.. - 2011. - Vol. 6 , nr. 5 . — S. 9836 . - doi : 10.1371/journal.pone.0019836 . - .
  95. ↑ Yam, Philip Naturlige fødte prionmordere: lav nedbryder "kogalskab"-relateret hjernepatogen . Scientific American. Hentet 18. juni 2013. Arkiveret fra originalen 19. juni 2013.
  96. ↑ Påvisning af prioner i blod  (neopr.)  // Mikrobiologi i dag. - 2010. - August. - S. 195 . Arkiveret fra originalen den 1. oktober 2011.
  97. ↑ SOFIA: En analyseplatform til ultrasensitiv påvisning af PrP Sc i hjerne og blod . SUNY Downstate Medical Center. Hentet 19. august 2011. Arkiveret fra originalen 9. november 2011.
  98. ↑ Scripps Research Institute-forskere identificerer den første potentielt effektive terapi for human prionsygdom Arkiveret 17. maj 2013 på Wayback Machine ; Unik tilgang til lægemiddelscreening for prionsygdomme identificerer tacrolimus og astemizol som antiprionmidler Arkiveret 5. september 2013 på Wayback Machine / PNAS 23. april 2013 vol. 110 nr. 17
  99. ↑ Dong J., Bloom JD, Goncharov V., et al. Undersøgelse af PrP-gentagelsernes rolle i konformationel omdannelse og amyloidsamling af kimære gærprioner  //  Journal of Biological Chemistry  : tidsskrift. - 2007. - Bd. 282 , nr. 47 . - P. 34204-34212 . - doi : 10.1074/jbc.M704952200 . — PMID 17893150 .
  100. ↑ Halfmann R., Alberti S., Lindquist S. Prioner, proteinhomeostase og fænotypisk  mangfoldighed //  Tendenser : journal. - 2010. - Bd. 20 , nej. 3 . - S. 125-133 . - doi : 10.1016/j.tcb.2009.12.003 . — PMID 20071174 .
  101. ↑ Galkin AP, Mironova LN, Zhuravleva GA, Inge-Vechtomov SG. Gærprioner, pattedyramyloidoser og problemet med proteomiske  netværk //  Genetica : journal. - 2006. - Bd. 42 , nr. 11 . - S. 1558 . — PMID 17163073 .
  102. ↑ Nemecek, J; Nakayashiki, T., Wickner, RB Retraction for Nemecek et al.: En prion af gær-metacaspase-homolog (Mca1p) detekteret af en genetisk screening  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 2011. - 14. juni ( bd. 108 , nr. 24 ). — S. 10022 . - doi : 10.1073/pnas.1107490108 . — PMID 21628591 .
  103. ↑ Rogoza T., Goginashvili A., Rodionova S., Ivanov M., Viktorovskaya O., Rubel A., Volkov K., Mironova L. Ikke-mendelsk determinant [ISP+] i gær er en nuklear-resident prionform af global transskriptionel regulator Sfp1.  (engelsk)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 2010. - Bd. 107 , nr. 23 . - P. 10573-10577 . - doi : 10.1073/pnas.1005949107 . — PMID 20498075 .
  104. ↑ Genjiro Suzuki, Naoyuki Shimazu, Motomasa Tanaka. A Yeast Prion, Mod5, fremmer erhvervet lægemiddelresistens og celleoverlevelse under miljøbelastning  //  Science : journal. - 2012. - Bd. 336 , nr. 6079 . - S. 355-359 . - doi : 10.1126/science.1219491 .

Litteratur

Links

På engelsk

På russisk

Video
  Gå til Wikidata-elementet  Ordbøger og encyklopædier
 Subvirale partikler _