Lipogenese er den proces, hvorved acetyl-CoA omdannes til fedtsyrer. Acetyl-CoA er et mellemtrin i metabolismen af simple sukkerarter såsom glucose . Gennem lipogenese og den efterfølgende syntese af triglycerider lagrer kroppen effektivt energi i form af fedtstoffer.
Lipogenese omfatter både processen med fedtsyresyntese og syntesen af triglycerider (hvor fedtsyren esterificeres til glycerol ) [1] . Produkterne udskilles fra leveren som meget lavdensitetslipoproteiner (VLDL). VLDL-partiklerne absorberes derefter direkte i blodet, hvor de modnes og fungerer til at levere endogene lipider til perifere væv.
Fedtsyresyntesen begynder med acetyl-CoA og opbygges ved tilsætning af to-carbon-enheder. Syntese forekommer i cellens cytoplasma , i modsætning til oxidation, som forekommer i mitokondrierne . Mange af fedtsyresyntesenzymer danner et multienzymkompleks kaldet fedtsyresyntase [2] . De vigtigste producenter af fedtsyrer er fedtvæv og leveren [3] .
Insulin er et peptidhormon, der er afgørende for reguleringen af stofskiftet. Insulin frigives af bugspytkirtlen, når blodsukkerniveauet stiger, og dette har mange effekter, der generelt fremmer absorption og opbevaring af sukkerarter, herunder lipogenese.
Insulin stimulerer lipogenese hovedsageligt ved at aktivere to enzymatiske veje. Pyruvatdehydrogenase (PDH) omdanner pyruvat til acetyl-CoA . Acetyl-CoA-carboxylase (ACC) omdanner acetyl-CoA produceret af PDH til malonyl-CoA . Malonyl-CoA giver de to-carbon byggesten, der bruges til at skabe større fedtsyrer.
Insulinstimulering af lipogenese sker også ved at stimulere glukoseoptagelsen af fedtvæv. Stigningen i glukoseoptagelsen kan ske ved brug af glukosetransportører rettet mod plasmamembranen eller gennem aktivering af lipogene og glykolytiske enzymer gennem kovalent modifikation [4] .
Insulin har vist sig at have en langsigtet effekt på ekspressionen af lipogene gener. Det er en hypotese, at denne effekt sker gennem transkriptionsfaktoren SREBP-1, hvor associationen af insulin og SREBP-1 fører til ekspressionen af glucokinasegenet [5] .
Det antages, at interaktionen mellem glucose og lipogen genekspression er drevet af en stigning i koncentrationen af en ukendt glucosemetabolit gennem glucokinaseaktivitet.
Et andet hormon, leptin , kan også påvirke lipogenese (via SREBP-1). Det er involveret i denne proces ved at begrænse fedtopbevaring ved at hæmme glukoseoptagelsen og interferere med andre fedtmetaboliske veje. Hæmning af lipogenese sker gennem nedregulering af fedtsyre- og triglycerid-genekspression [6] .
Ved at stimulere fedtsyreoxidation og hæmme lipogenese har leptin vist sig at kontrollere frigivelsen af lagret glucose fra fedtvæv.
Andre hormoner, der forhindrer stimulering af lipogenese i fedtceller, er væksthormoner. De fører til fedttab, men stimulerer muskeltilvækst [7] . En af de foreslåede mekanismer for væksthormoner er, at disse hormoner påvirker insulinsignalering og derved reducerer insulinfølsomheden og regulerer til gengæld ekspressionen af fedtsyresyntase [8] .
Et andet forslag er, at væksthormoner har en phosphoryleringsmekanisme med STAT5A og STAT5B, transkriptionsfaktor s, som er en del af Signal Transducer And Activator Of Transcription (STAT) familien [9] .
Der er også bevis for, at acyleringsstimulerende protein (ASP) fremmer triglycerid-aggregering i fedtceller [10] . En sådan aggregering af triglycerider opstår på grund af en stigning i produktionen af triglycerider selv [11] .
SREBP'er har vist sig at have hormonelle virkninger på ekspressionen af lipogene gener [12] .
SREBP-2 har en veldefineret virkemåde for forskellige medlemmer af denne transkriptionsfamilie. Ved høje niveauer af frit kolesterol i cellen findes SREBP-2 forbundet med det endoplasmatiske retikulum som en umoden precursor. Når kolesterolniveauet falder, spaltes SREBP-2 proteolytisk, hvilket frigiver det modne fragment, så det kan bevæge sig ind i kernen og binde til sterolresponselementet i målgeners promotorregion. Disse gener aktiveres derefter til transkription.
Det er blevet vist, at SREBP-2 fremmer ekspressionen af gener involveret i kolesterolmetabolisme i leverceller. SREBP-1 er også kendt for at spille en rolle i aktiveringen af gener forbundet med lipogenese i leveren. Undersøgelser har vist, at overekspression af SREBP-1a eller SREBP-1c i museleverceller resulterer i akkumulering af hepatiske triglycerider og højere niveauer af lipogen genekspression [13] .
Ekspression af lipogene gener i leveren via glucose og insulin styres af SREBP-1 [14] .
Effekten af glukose og insulin på transkriptionsfaktoren kan forekomme gennem forskellige veje. Der er tegn på, at insulin fremmer SREBP-1 mRNA-ekspression i adipocytter [15] og hepatocytter [16] .
Det er også blevet foreslået, at insulin øger transkriptionel aktivering af SREBP-1 via MAP-kinase-afhængig phosphorylering uafhængigt af ændringer i mRNA-niveauer [17] .
Det er blevet bevist, at sammen med insulinglucose øges SREBP-1-aktivitet og mRNA-ekspression [18] .
Dephosphorylering af PDHInsulin stimulerer aktiviteten af pyruvat dehydrogenase phosphatase. Phosphatase fjerner fosfat fra pyruvatdehydrogenase, aktiverer det og tillader pyruvat at blive omdannet til acetyl-CoA. Denne mekanisme fører til en stigning i katalysehastigheden af dette enzym, hvilket øger niveauet af acetyl-CoA. Til gengæld øger øgede niveauer af acetyl-CoA ikke kun fedtsyntesen, men påvirker også citronsyresyntesen.
Acetyl-CoA carboxylaseInsulin påvirker ACC på samme måde som PDH. Dette fører til dets dephosphorylering gennem aktivering af PP2A-phosphatase, hvis aktivitet fører til aktivering af enzymet. Glukagon har en antagonistisk effekt og øger fosforylering, deaktivering, og hæmmer derved ACC og bremser fedtsyntesen.
Effekten af ACC påvirker omdannelseshastigheden af acetyl-CoA til malonyl-CoA. Forhøjede niveauer af malonyl-CoA flytter balancen mod øget fedtsyrebiosyntese. Langkædede fedtsyrer er negative allosteriske regulatorer af ACC, så når en celle har nok langkædede fedtsyrer, vil de til sidst hæmme ACC-aktivitet og stoppe fedtsyresyntesen.
AMP- og ATP-koncentrationerne i cellen fungerer som indikatorer for cellens ATP-behov. Når ATP er opbrugt, er der et spring i mængden af 5'AMP. Denne stigning aktiverer AMP-aktiveret proteinkinase, som phosphorylerer ACC og derved hæmmer fedtsyntesen. Dette undgår glucoselagringsmekanismer i tider med lave energiniveauer.
ACC aktiveres også af citrat. Når der er en stor mængde acetyl-CoA i cytoplasmaet af celler til fedtsyntese, fortsætter det med en passende hastighed.
Bemærk. Undersøgelser viser, at glukosemetabolisme (den specifikke metabolit er endnu ikke præcist bestemt) udover insulins virkning på lipogene enzymgener, kan inducere genprodukter for leverpyruvatkinase, acetyl-CoA-carboxylase og fedtsyresyntase. Disse gener induceres af ChREBP/Mlx-transkriptionsfaktorerne via høje blodsukkerniveauer [19] . Insulininduktion af SREBP-1c er også involveret i kolesterolmetabolisme.
Forsøgene blev udført for at studere in vivo den generelle specificitet af mekanismerne involveret i tilsætningen af chylomikronkolesterol og triglycerider under fedtabsorption hos rotter.
Blandinger indeholdende lige store mængder af to, tre eller fire C14-mærkede fedtsyrer (palmitinsyre, stearinsyre, oliesyre og linolsyre), men forskellige forhold mellem umærkede fedtsyrer, blev givet ved gastrisk intubation til rotter med kanylerede thoraxkanaler. Det således opnåede hila- eller chylomikronlipid blev kromatograferet på kiselsyresøjler for at adskille cholesterolestere og glycerider (sidstnævnte var 98,2 % triglycerider).
Efter at have analyseret hver klasse af lipider for total radioaktivitet, blev gasvæskekromatografi brugt til at måle den totale masse og fordeling af masse og radioaktivitet i de individuelle fedtsyrekomponenter af hver lipidfraktion. Således blev den specifikke radioaktivitet af hver fedtsyre i hver fraktion beregnet.
Dataene gav kvantitativ information om den relative specificitet af inkorporering af hver fedtsyre i hver chylomikron-lipidklasse og den relative udstrækning, i hvilken hver fedtsyre i hver lipidfraktion blev fortyndet med endogen fedtsyre. Bortset fra en lille forskelsbehandling af stearinsyre viser processerne med fedtsyreoptagelse og dannelse af chylomikrontriglycerider ikke specificitet for den ene fedtsyre frem for den anden. I modsætning hertil viste chylomikron-cholesterolesterdannelse signifikant specificitet for oliesyre sammenlignet med de tre andre fedtsyrer. Denne specificitet blev ikke væsentligt ændret ved at ændre sammensætningen af testmåltidet, herunder kolesterolet i testmåltidet, eller ved at fodre dyret med en kost med højt kolesterolindhold i ugerne før undersøgelsen. Signifikant fortynding af kostfedtsyrer med endogene fedtsyrer blev observeret. I et eksperiment var 43 % af chylomikrontriglyceridfedtsyrerne af endogen oprindelse. Relativt flere (54%) kolesterolesterfedtsyrer er af endogen oprindelse [20] .