| Atorvastatin | |
|---|---|
| Atorvastatin | |
| Kemisk forbindelse | |
| IUPAC | (R(R*R*))-2-(4-fluorphenyl)-β-,Δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-((phenylamino)carbonyl)-1H-pyrrol- 1-heptansyre calciumsalt |
| Brutto formel | C33H35FN2O5 _ _ _ _ _ _ _ |
| Molar masse | 558,64 g/mol |
| CAS | 134523-00-5 |
| PubChem | 60823 |
| medicin bank | APRD00055 |
| Forbindelse | |
| Klassifikation | |
| ATX | C10AA05 |
| Farmakokinetik | |
| Biotilgængelig | 12 % |
| Metabolisme | Lever |
| Halvt liv | 14 timer |
| Doseringsformer | |
|
overtrukne tabletter i tilfælde af komplekse præparater - kapsler |
|
| Andre navne | |
| Atomax, Atorvastatin, Atorvastatin calcium, Atorvox, Atoris, Lipona, Liprimar, Liptonorm, TG-tor, Torvacard, Tulip, Novostat | |
| Mediefiler på Wikimedia Commons | |
Atorvastatin er et tredjegenerations lipidsænkende lægemiddel fra statingruppen . Anbefales kun efter andre tiltag, såsom kost, motion og vægttab, ikke har forbedret kolesterolniveauet tilstrækkeligt [1] .
Selektiv kompetitiv hæmmer af HMG-CoA reduktase , et enzym, der omdanner 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzym A til mevalonsyre , som er en forløber for steroler , herunder kolesterol . Triglycerider og kolesterol i leveren indgår i sammensætningen af meget lavdensitetslipoproteiner (VLDL) , trænger ind i plasmaet og transporteres til perifere væv. Lavdensitetslipoproteiner (LDL) dannes ud fra VLDL under interaktion med LDL-receptorer.
Reducerer plasmakolesterol- og lipoproteinniveauer ved at hæmme HMG-CoA-reduktase, kolesterolsyntese i leveren og øge antallet af "lever" LDL-receptorer på celleoverfladen , hvilket fører til øget optagelse og katabolisme af LDL. Reducerer dannelsen af LDL, forårsager en udtalt og vedvarende stigning i aktiviteten af LDL-receptorer. Reducerer LDL-niveauer hos patienter med homozygot familiær hyperkolesterolæmi , som normalt ikke reagerer på lipidsænkende lægemidler. Reducerer niveauet af totalt kolesterol med 30-46%, LDL - med 41-61%, apolipoprotein B - med 34-50% og triglycerider - med 14-33%; forårsager en stigning i HDL-kolesterol og apolipoprotein A.
Dosisafhængigt reducerer niveauet af LDL hos patienter med homozygot arvelig hyperkolesterolæmi, resistente over for behandling med andre lipidsænkende lægemidler. Nedsætter signifikant risikoen for iskæmiske komplikationer (herunder udvikling af død fra myokardieinfarkt ) med 16 %, risikoen for genindlæggelse for angina , ledsaget af tegn på myokardieiskæmi, med 26 %. Det har ikke en kræftfremkaldende og mutagen effekt. Den terapeutiske effekt opnås efter 2 uger. efter behandlingsstart, når et maksimum efter 4 uger. og vedvarer i hele behandlingsperioden.
Absorptionen er høj. TCmax - 1-2 timer, Cmax hos kvinder er 20% højere, AUC - 10% lavere; Cmax hos patienter med alkoholisk levercirrhose er 16 gange, AUC er 11 gange højere end normalt. Mad reducerer hastigheden og varigheden af absorptionen af lægemidlet noget (med henholdsvis 25 % og 9 %), men reduktionen i LDL-kolesterol svarer til den, når atorvastatin anvendes uden mad. Koncentrationen af atorvastatin, når det bruges om aftenen er lavere end om morgenen (ca. 30%).
Der blev fundet en lineær sammenhæng mellem graden af absorption og dosis af lægemidlet. Biotilgængelighed - 14%, systemisk biotilgængelighed af hæmmende aktivitet mod HMG-CoA-reduktase - 30%. Lav systemisk biotilgængelighed skyldes first pass metabolisme i slimhinden i mave-tarmkanalen og under den "første passage" gennem leveren. Det gennemsnitlige distributionsvolumen er 381 l, forbindelsen med plasmaproteiner er mere end 98%. Det metaboliseres hovedsageligt i leveren under påvirkning af cytochrom CYP3A4 , CYP3A5 og CYP3A7 med dannelse af farmakologisk aktive metabolitter (ortho- og parahydroxylerede derivater, beta-oxidationsprodukter).
In vitro har ortho- og parahydroxylerede metabolitter en hæmmende virkning på HMG-CoA-reduktase, der er sammenlignelig med den af atorvastatin. Lægemidlets hæmmende virkning mod HMG-CoA-reduktase er ca. 70 % bestemt af aktiviteten af cirkulerende metabolitter og vedvarer i ca. 20-30 timer på grund af deres tilstedeværelse.
T ½ - 14 timer Udskilles medgaldeefter hepatisk og/eller ekstrahepatisk metabolisme (undergår ikke udtalt enterohepatisk recirkulation). Mindre end 2% af den indtagne dosis af lægemidlet bestemmes iurinen.
Det udskilles ikke under hæmodialyse på grund af intens binding til plasmaproteiner. Ved leversvigt hos patienter med alkoholisk levercirrose er Cmax og AUC signifikant øget (henholdsvis 16 og 11 gange). Cmax og AUC for lægemidlet hos ældre (65 år ældre) er henholdsvis 40 % og 30 % højere end hos unge voksne patienter (ingen klinisk betydning). Cmax hos kvinder er 20 % højere, og AUC er 10 % lavere end hos mænd (ingen klinisk betydning). Nyreinsufficiens påvirker ikke koncentrationen af lægemidlet i plasma.
Primær hyperkolesterolæmi (heterozygot familiær og ikke-familiær hyperkolesterolæmi type IIa), kombineret (blandet) hyperlipidæmi (type IIb og III), dysbetalipoproteinæmi (type III) (som et supplement til diæt ), familiær endogen hypertriglyceridæmi (type IV), . Homozygot arvelig hyperkolesterolæmi (som et supplement til lipidsænkende behandling, inklusive autohæmotransfusion af LDL-renset blod ).
Sygdomme i det kardiovaskulære system (herunder hos patienter uden kliniske manifestationer af koronar hjertesygdom , men med øgede risikofaktorer for dens forekomst - ældre alder over 55 år, nikotinafhængighed , arteriel hypertension , genetisk disposition ), herunder på baggrund af dyslipidæmi - sekundær profylakse for at reducere den samlede risiko for død, myokardieinfarkt, slagtilfælde , genindlæggelse for angina pectoris og behovet for revaskularisering .
Overfølsomhed , aktiv leversygdom, øget aktivitet af "lever" -transaminaser (mere end 3 gange) af ukendt oprindelse , graviditet , amning , børn under 18 år (effektivitet og sikkerhed er ikke fastlagt).
Alkoholisme , historie med leversygdom .
Indtag indeni på ethvert tidspunkt af dagen, uanset måltidet. Startdosis til forebyggelse af koronar hjertesygdom for voksne er 10 mg 1 gang dagligt. Dosis bør ændres med intervaller på mindst 2-4 uger under kontrol af plasmalipidprofilen . Den maksimale daglige dosis er 80 mg i 1 dosis. Ved primær hyperkolesterolæmi og kombineret (blandet) hyperlipidæmi ordineres 10 mg en gang dagligt.
Effekten vises inden for 2 uger, den maksimale effekt observeres inden for 4 uger. Ved homozygot familiær hyperkolesterolæmi ordineres 80 mg en gang dagligt (sænker LDL med 18-45%). Før behandlingen påbegyndes, skal patienten ordineres en standard hypokolesterolæmisk diæt, som han skal følge under behandlingen. Ved leverinsufficiens skal dosis reduceres. For børn i alderen 10 til 17 år (denne kategori bør omfatte drenge og kun menstruerende piger) med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi, er startdosis 10 mg 1 gang dagligt. Dosis bør tidligst øges efter 4 uger eller mere. Den maksimale daglige dosis er 20 mg (doser over 20 mg er ikke blevet undersøgt).
Oftest (1 % eller mere): søvnløshed , hovedpine , astenisk syndrom ; kvalme , diarré , mavesmerter , dyspepsi , flatulens , forstoppelse ; myalgi . Mindre almindelig (mindre end 1%):
Atorvastatin kan trætte hjertemusklen.
I marts 2012 opdaterede FDA sin vejledning for statiner til at omfatte case-rapporter om hukommelsestab, leverskade, højt blodsukker, type 2-diabetes og muskelskader [2] . I den nye vejledning står der:
Behandling: der er ingen specifik modgift , symptomatisk behandling. Hæmodialyse er ineffektiv.
Atorvastatin kan forårsage en stigning i serum CPK, hvilket bør tages i betragtning ved differentialdiagnosticering af retrosternale smerter. Det skal erindres, at en stigning i CPK med 10 gange i forhold til normen, ledsaget af myalgi og muskelsvaghed, kan være forbundet med myopati, behandlingen bør afbrydes. Det er nødvendigt regelmæssigt at overvåge leverfunktionsindikatorer før påbegyndelse af behandling, 6 og 12 uger efter påbegyndelse af lægemidlet eller efter øgning af dosis, og periodisk (hver 6. måned) i hele brugsperioden (indtil tilstanden hos patienter med transaminase). niveauer, der overstiger det normale, er fuldstændig normaliseret).
En stigning i "lever"-transaminaser observeres hovedsageligt i de første 3 måneder af brugen af lægemidlet. Det anbefales at seponere lægemidlet eller reducere dosis, hvis AST- og ALAT-niveauerne stiger mere end 3 gange. Atorvastatin bør seponeres midlertidigt, hvis kliniske symptomer tyder på tilstedeværelsen af akut myopati, eller hvis der er faktorer, der disponerer for udvikling af akut nyresvigt på grund af rhabdomyolyse (alvorlige infektioner, lavt blodtryk , større operationer, traumer, metaboliske, endokrine eller alvorlige elektrolytforstyrrelser). ). ).
Patienter bør advares om, at de straks bør konsultere en læge, hvis der opstår uforklarlige smerter eller svaghed i musklerne, især hvis de er ledsaget af utilpashed eller feber . Der er rapporter om udviklingen af atonisk fasciitis på baggrund af brugen af atorvastatin, dog er en forbindelse med at tage lægemidlet mulig, men er endnu ikke bevist, ætiologien er ukendt. Kvinder i den fødedygtige alder bør anvende pålidelige præventionsmetoder . Da kolesterol og stoffer syntetiseret ud fra kolesterol er vigtige for fosterudviklingen, opvejer den potentielle risiko for hæmning af HMG-CoA-reduktase fordelen ved at bruge lægemidlet under graviditet.
Når mødre bruger lovastatin (en HMG-CoA-reduktasehæmmer) sammen med dextroamphetamin i graviditetens første trimester, er der kendte tilfælde af fødslen af børn med knogledeformiteter, tracheo-esophageal fistel og anus atresi . I tilfælde af graviditet under behandlingen skal lægemidlet stoppes med det samme, og patienten skal advares om den potentielle risiko for fosteret. Der er ingen data om indtrængning af lægemidlet i human modermælk , men i forsøg på rotter blev det fundet, at atorvastatin trænger ind i modermælken hos diegivende dyr (koncentrationen i modermælken når 50% af koncentrationen af lægemidlet i plasma).
I kontrollerede kliniske undersøgelser i 6 måneder med børn i alderen 10 til 17 år (drenge og menstruerende unge piger) med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi, var der ingen effekt på vækst og pubertet hos drenge og varigheden af menstruationscyklussen hos piger. I ukontrollerede undersøgelser af brugen af lægemidlet hos 8 børn ældre end 9 år med familiær homozygot hyperkolesterolæmi i en dosis på op til 80 mg/dag i 1 år blev der ikke påvist bivirkninger. Velkontrollerede undersøgelser af børn (inklusive dem under 10 år) er ikke blevet udført, og sikkerheden og effekten af doser over 20 mg er ikke blevet fastslået.
Med den samtidige udnævnelse af cyclosporin , fibrater , erythromycin , clarithromycin , immunsuppressive, svampedræbende lægemidler (relateret til azoler ) og nikotinamid , øges plasmakoncentrationen af atorvastatin (og risikoen for myopati). Antacida reducerer koncentrationen med 35 % (virkningen på LDL-kolesterol ændres ikke). Samtidig brug af atorvastatin med proteasehæmmere , kendt som hæmmere af cytokrom CYP3A4, er ledsaget af en stigning i koncentrationen af atorvastatin i plasma (når det bruges samtidigt med erythromycin, stiger atorvastatin Cmax med 40%).
Når du bruger digoxin i kombination med atorvastatin i en dosis på 80 mg / dag, stiger koncentrationen af digoxin med omkring 20%. Øger koncentrationen (når det administreres sammen med atorvastatin i en dosis på 80 mg/dag) af orale præventionsmidler indeholdende norethisteron med 30% og ethinylestradiol med 20%. Den lipidsænkende effekt af kombinationen med colestipol er overlegen den for hvert lægemiddel separat, på trods af et fald i koncentrationen af atorvastatin med 25 %, når det anvendes samtidigt med colestipol. Samtidig brug med lægemidler, der reducerer koncentrationen af endogene steroidhormoner (herunder cimetidin , ketoconazol , spironolacton ) øger risikoen for at reducere endogene steroidhormoner (forsigtighed bør udvises).