| cabotegravir | |
|---|---|
| Kemisk forbindelse | |
| IUPAC | N -((2,4-difluorphenyl)methyl)-6-hydroxy-3-methyl-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahydro(1,3)oxazolo(3,2) -a)pyrido(1,2-d)pyrazin-8-carboxamid |
| Brutto formel | C19H17F2N3O5 _ _ _ _ _ _ _ _ _ |
| CAS | 1051375-10-0 |
| PubChem | 54713659 |
| medicin bank | DB11751 |
| Forbindelse | |
| Klassifikation | |
| ATX | J05AJ04 |
| Farmakokinetik | |
| Plasma proteinbinding | >99 % |
| Metabolisme | UGT1A1 |
| Halvt liv |
tabletter: 41 timers injektion: 5,6-11,5 uger |
| Udskillelse | 47 % i afføring, 27 % i urin |
| Administrationsmetoder | |
| Oral , intramuskulær injektion | |
Cabotegravir (varenavn Vocabria ) er et lægemiddel , der bruges til at behandle HIV/AIDS hos voksne. Det er tilgængeligt i tabletform og som en intramuskulær injektion , såvel som en injicerbar kombination med rilpivirin under mærkenavnet Cabenuva. Doseringsformer til injektion påføres én gang om måneden eller én gang hver anden måned [1] [2] .
Det er en integrasehæmmer med en carbamoylpyridonstruktur svarende til dolutegravirs [3] .
Cabotegravir i kombination med rilpivirin er indiceret til behandling af HIV-1 hos voksne. Tabletter bruges til at teste patientens tolerance over for behandling, før injektionsbehandling påbegyndes [4] [5] . Disse to lægemidler er de første langtidsvirkende antiretrovirale lægemidler i form af langtidsvirkende injektioner. Det betyder, at man i stedet for daglige piller får intramuskulære injektioner månedligt eller hver anden måned [4] .
Cabotegravir må ikke kombineres med følgende lægemidler: rifampicin , rifapentin , carbamazepin , oxcarbazepin , phenytoin eller phenobarbital , som inducerer UGT1A1 -enzymet . Disse lægemidler reducerer koncentrationen af cabotegravir i kroppen betydeligt og kan dermed reducere dets effektivitet [2] . Derudover inducerer de CYP3A4 -enzymet , hvilket fører til et fald i koncentrationen af rilpivirin i kroppen [6] .
De mest almindelige bivirkninger ved injicerbar kombinationsbehandling med rilpivirin er reaktioner på injektionsstedet (hos 84 % af patienterne), såsom smerte og hævelse , såvel som hovedpine (op til 12 %) og feber eller varmefølelse (hos 10 % af patienterne ). ). Hvad angår tabletterne, sås hovedpine og varmefølelse noget sjældnere. Mindre almindelige bivirkninger (mindre end 10%) for begge lægemidler er depressive lidelser , søvnløshed og udslæt [2] .
Cabotegravir er en integrasekædeoverførselshæmmer. Det betyder, at det blokerer integrase -enzymet fra HI-virussen og forhindrer derved dets genom i at integreres i DNA'et af menneskelige celler. Da dette er et nødvendigt skridt for , at virussen kan replikere , er det svært for den at sprede sig yderligere [2] .
Når det administreres oralt, når cabotegravir sine højeste plasmaniveauer efter tre timer. Indtagelse af lægemidlet sammen med mad øger dets koncentration i blodet en smule, men dette har ingen klinisk betydning. Efter injektion i muskler absorberes cabotegravir langsomt i blodbanen og når maksimale plasmaniveauer efter omkring syv dage [2] .
Mere end 99% af stoffet binder til plasmaproteiner . Lægemidlet inaktiveres i kroppen ved glukuronidering, hovedsageligt af UGT1A1 og i meget mindre grad af UGT1A9. Imidlertid er mere end 90 % af det cirkulerende stof uændret cabotegravir. Den biologiske halveringstid er 41 timer for tabletter og 5,6 til 11,5 uger for injektioner [2] .
Udskillelse undersøges kun ved oral administration : det meste af lægemidlet udskilles uændret i fæces (47%). Det vides ikke, hvor meget af dette kommer fra galden, og hvor meget der ikke absorberes i starten (faktisk indeholder galde et glucuronid, men det kan nedbrydes igen i tarmens lumen for at give det oprindelige stof, der ses i fæces ). I mindre grad udskilles det i urinen (27%), næsten udelukkende som et glucuronid [2] .
Hos svage metabolisatorer af UGT1A1 stiger koncentrationen af cabotegravir i kroppen 1,3-1,5 gange. Dette anses ikke for at være klinisk signifikant [2] .
Cabotegravir er et hvidt til næsten hvidt krystallinsk pulver, der er praktisk talt uopløseligt i vandige opløsninger ved pH 9 og let opløseligt ved højere pH 10. Cabotegravir er let surt med en pKa på 7,7 for enolsyre og 1,1 (beregnet) for carboxamid . Der er to asymmetriske kulstofatomer i molekylet; kun én af de fire mulige konfigurationer er til stede i lægemidlet [8] .
I undersøgelser er stoffet pakket i nanopartikler (GSK744LAP), der giver en biologisk halveringstid på 21 til 50 dage efter en enkelt dosis. Det markedsførte injicerbare produkt opnår sin lange halveringstid ikke med nanopartikler, men med cabotegravir fri syresuspension . Tabletterne indeholder cabotegravirnatrium [ 8] .
Cabotegravir er blevet undersøgt i HPTN 083 og HPTN 084 [9] [10] kliniske forsøg . I 2020 afgav Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) under Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) en positiv udtalelse, der anbefalede, at Vocabria tildeles markedsføringstilladelse til behandling af HIV-1-infektion i kombination med rilpivirin-injektion [11 ] EMA anbefalede også, at der gives markedsføringstilladelse for rilpivirin- og cabotegravir-injektioner, der skal bruges sammen til behandling af mennesker med HIV-1-infektion. [12] . EMA har også anbefalet markedsføringstilladelse til samtidig administration af rilpivirin og cabotegravir-injektioner til behandling af mennesker med HIV-1-infektion [4] .
Cabotegravir er det amerikanske navn (USAN) [13] og International Nonproprietary Name (INN) [14] .
I 2020 blev nogle undersøgelser offentliggjort, der viser succesen med at bruge injicerbart cabotegravir til langsigtet præ-eksponeringsprofylakse (PrEP) med større effektivitet end emtricitabin/tenofovir -kombinationen, der i øjeblikket anvendes i vid udstrækning til PrEP [15] [16] .
| Antivirale midler til systemisk brug - ATC- J05 | ||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| I henhold til ATC- klassifikation | ||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||
| Andre uklassificerede stoffer | ||||||||||||||||||||||||||