| Flupirtin | |
|---|---|
| Kemisk forbindelse | |
| IUPAC | ethyl {2-amino-6-[(4-fluorbenzyl)amino]pyridin-3-yl}carbamat |
| Brutto formel | C15H17FN4O2 _ _ _ _ _ _ _ |
| Molar masse | 304,32 g/mol |
| CAS | 56995-20-1 |
| PubChem | 53276 |
| medicin bank | 06623 |
| Forbindelse | |
| Klassifikation | |
| ATX | N02BG07 |
| Farmakokinetik | |
| Biotilgængelig | 90 % (mundtlig), 70 % (rektal) [1] |
| Udskillelse | 72 % af flupirtin og dets metabolitter udskilles i urinen og 18 % i fæces [2] |
| Andre navne | |
| Katadolon | |
| Mediefiler på Wikimedia Commons | |
Flupirtine (mærkenavne: "Katadolon" - det originale lægemiddel, "Nolodatak", "Ardalon") - et lægemiddel , et ikke-narkotisk smertestillende middel med central virkning. Det blev udviklet og markedsført i Europa af Asta Medica i 1984 .
Ifølge handlingsprincippet er det fundamentalt forskelligt fra andre analgetika og ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler . Ifølge udvikleren af lægemidlet er flupirtin en selektiv aktivator af neuronale K + -kanaler . På grund af indirekte antagonisme til NMDA-receptorer , som aktiverer de faldende mekanismer for smertemodulering og GABA -erge processer, har det analgetiske , muskelafslappende og neurobeskyttende virkninger.
I februar 2018 anbefalede Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) under European Medicines Agency (EMA) , at dette analgetikum blev trukket tilbage fra det europæiske marked. Ifølge eksperter er fordel/risiko-forholdet for lægemidlet uacceptabelt [3] . Påstanden om et lægemiddel med en 30-årig brugshistorie er baseret på en gentest af dets hepatotoksicitet i 2012.
Konklusioner om den øgede levertoksicitet af flupirtin blev pludselig revideret efter 30 år på baggrund af et studie, hvor forsøgspersonernes gennemsnitsalder var 58,9±13,8 år, det gennemsnitlige body mass index var 28,6±5,8 kg/m2, hvilket svarer til præobesitas. I et seks ugers forsøg var 84 personer (72 kvinder) involveret, doseringen af flupirtin var 600 mg dagligt. Af de 84 forsøgspersoner havde 7 en stigning i niveauet af leverenzymer. Alder og kropsmasseindeks for disse forsøgspersoner blev ikke specificeret [4] .
Disse undersøgelser kritiseres både i EU , hvor flupirtin sammenlignes med tilgængelige opioider , og i Rusland , hvor dets levertoksicitet sammenlignes med paracetamols signifikant højere levertoksicitet og med skadeligheden af andre NSAID'er , hvad angår mave- og hjertehændelser. [5] Fra juni 2018 er markedsføringstilladelser for lægemidler indeholdende flupirtin endnu ikke blevet tilbagekaldt, og en endelig beslutning mangler endnu at blive truffet på trods af 23 hepatotoksicitetsbegivenheder siden 2013 (nogle inden for EU) [6] . I august 2018 annullerede det russiske sundhedsministerium registreringen i Rusland af al medicin indeholdende flupirtin [7] [8] [9] [10] .
Farmakologisk virkning - central analgetisk , antispastisk .
Flupirtin er medlem af en klasse af lægemiddelselektive neuronale kaliumkanalåbnere ( SNEPCO ) . Ifølge dets farmakologiske virkninger er lægemidlet et ikke-opioid analgetikum med central virkning, som ikke forårsager afhængighed og afhængighed, desuden har det en muskelafslappende og neurobeskyttende virkning. Grundlaget for virkningen af flupirtin er aktiveringen af spændingsuafhængige kaliumkanaler, hvilket fører til stabilisering af neurons membranpotentiale. Virkningen på strømmen af kaliumioner medieres af lægemidlets virkning på det regulatoriske G-proteinsystem . Den analgetiske effekt er baseret både på indirekte antagonisme mod NMDA (N-methyl-D-aspartat) receptorer og på moduleringen af smertemekanismer forbundet med effekten på GABAerge systemer.
Ved terapeutiske koncentrationer binder flupirtin sig ikke til alfa 1- , alfa 2 -adrenerge receptorer, serotonin 5HT 1- , 5HT 2 receptorer, dopaminerge , benzodiazepin , opiat , centrale muskarinerge eller nikotinerge receptorer.
Den centrale virkning af flupirtin er baseret på 3 hovedeffekter:
Analgetisk virkning
Flupirtin aktiverer (åbner) spændingsuafhængige kaliumkanaler, hvilket fører til stabilisering af nervecellens membranpotentiale . I dette tilfælde hæmmes aktiviteten af NMDA-receptorer og som et resultat blokeringen af neuronale calciumionkanaler, et fald i den intracellulære strøm af calciumioner. På grund af den udviklende undertrykkelse af neuronexcitation som reaktion på nociceptive stimuli, hæmning af nociceptiv aktivering, opnås en analgetisk effekt . I dette tilfælde hæmmes væksten af den neuronale reaktion på gentagne smertefulde stimuli. Denne handling forhindrer stigningen i smerte og dens overgang til en kronisk form, og med et allerede eksisterende kronisk smertesyndrom fører det til et fald i dets intensitet. En modulerende effekt af flupirtin på opfattelsen af smerte gennem det nedadgående noradrenerge system er også blevet etableret.
Muskelafslappende virkning
Den antispastiske effekt på muskler er forbundet med at blokere overførslen af excitation til motoriske neuroner og mellemliggende neuroner, hvilket fører til fjernelse af muskelspændinger. Denne virkning af flupirtin manifesteres i mange kroniske sygdomme ledsaget af smertefulde muskelspasmer (muskuloskeletale smerter i nakke og ryg, artropati, spændingshovedpine, fibromyalgi).
Neuroprotektiv virkning
Lægemidlets neurobeskyttende egenskaber bestemmer beskyttelsen af nervestrukturer mod de toksiske virkninger af høje koncentrationer af intracellulære calciumioner, som er forbundet med dets evne til at forårsage blokade af neuronale calciumionkanaler og reducere den intracellulære strøm af calciumioner.
Efter oral administration absorberes lægemidlet hurtigt og næsten fuldstændigt (90%) fra mave-tarmkanalen . Op til 75 % af den indtagne dosis metaboliseres i leveren med dannelse af metabolitterne M1 og M2. Den aktive metabolit M1 (2-amino-3-acetamino-6-(4-fluor)-benzylaminopyridin) dannes som følge af hydrolyse af urethanstrukturen (1. fase af reaktionen) og efterfølgende acetylering (2. fase af reaktionen ) ) og giver et gennemsnit på 25 % analgetisk aktivitet af flupirtin. En anden metabolit M2 er ikke biologisk aktiv; den dannes som et resultat af oxidationsreaktionen (1. fase) af p-fluorbenzyl efterfulgt af konjugering (2. fase) af p-fluorbenzoesyre med glycin.
T 1/2 af lægemidlet fra blodplasma er omkring 7 timer (10 timer for hovedstoffet og metabolitten M1), hvilket er tilstrækkeligt til at give en smertestillende effekt.
Koncentrationen af det aktive stof i blodplasmaet er proportional med dosis. Hos ældre (over 65 år) er der sammenlignet med unge patienter en stigning i T 1/2 (op til 14 timer med en enkelt dosis og op til 18,6 timer, når det tages i 12 dage), og Cmax for lægemiddel i plasma, henholdsvis i 2-2,5 gange højere.
Udskilles hovedsageligt af nyrerne (69%): 27% - uændret, 28% - i form af M1-metabolitten (acetylmetabolit), 12% - i form af M2-metabolitten (p-fluorhippursyre); 1/3 af den administrerede dosis udskilles som metabolitter med ukendt struktur. En lille del af dosis udskilles fra kroppen i galde og afføring .
Med forsigtighed: unormal lever- og/eller nyrefunktion, alder over 65 år, hypoalbuminæmi .
Bivirkninger afhænger hovedsageligt af lægemidlets dosis (med undtagelse af allergiske reaktioner). I mange tilfælde forsvinder de af sig selv under eller efter behandlingen.
Forstærker virkningen af alkohol, beroligende midler og muskelafslappende midler . På grund af det faktum, at flupirtin binder til proteiner , bør man tage højde for muligheden for dets interaktion med andre lægemidler, der tages samtidigt (for eksempel acetylsalicylsyre , benzylpenicillin , digoxin , glibenclamid , propranolol , clonidin , warfarin og diazepam ), som kan være fortrængt af flupirtin fra proteinbinding, hvilket kan øge deres aktivitet. Især denne effekt kan komme til udtryk, mens du tager warfarin eller diazepam med flupirtin.
Med den samtidige udnævnelse af flupirtin og coumarinderivater anbefales det regelmæssigt at overvåge protrombinindekset for at justere dosis af coumarin rettidigt . Der er ingen data om interaktioner med andre antikoagulantia eller blodpladehæmmende midler (acetylsalicylsyre osv.). Ved samtidig brug af flupirtin med lægemidler, der metaboliseres i leveren, kræves regelmæssig overvågning af niveauet af leverenzymer. Den kombinerede brug af flupirtin og lægemidler indeholdende paracetamol og carbamazepin bør undgås .
Symptomer: kvalme, takykardi , udmattelsestilstand , tårefald, forvirring, mundtørhed.
Behandling: symptomatisk ( maveskylning , tvungen diurese , administration af aktivt kul og elektrolytter). Der er ingen specifik modgift .
Indflydelse på evnen til at føre køretøjer og arbejde med mekanismer. Da Katadolon® kan svække opmærksomheden og sænke reaktionshastigheden, anbefales det under behandlingen at afstå fra at køre bil og deltage i potentielt farlige aktiviteter [11] .
| Analgetika - febernedsættende (undtagen opioider ) - ATC -kode N02B | |
|---|---|
| Salicylsyre og dens derivater |
|
| Pyrazoloner |
|
| Anilider |
|
| Andet |
|
| * — stoffet er ikke registreret i Rusland | |