Zidovudin

Zidovudin (Zidovudine, ZDV) , også kendt som azidothymidin (AZT), er et 3' - azido - 3' - deoxythymidin , et antiviralt lægemiddel , en nukleosid revers transkriptasehæmmer af det humane immundefektvirus . Første antiretrovirale lægemiddel: godkendt i marts 1987 [2] . Det bruges både selvstændigt og som en del af kombinerede præparater . En af nøglekomponenterne i højaktiv antiretroviral terapi .

Historie

3'-Azido-3'-deoxythymidin blev først syntetiseret i 1964 af Jerome Horwitz (1919-2012) og kolleger som et potentielt antitumorlægemiddel [3] [4] . På grund af AZT's inaktivitet i dyremodeller er undersøgelser ikke blevet videreudviklet [4] .

Udviklingen af ​​antivirale midler på Wellcam Research Laboratories (nu ejet af GlaxoSmithKline ) blev ledet af Gertrude Elion [4] (1918-1999). Thymidinazido-derivater blev syntetiseret i 1981 i overensstemmelse med tidligere offentliggjorte metoder [5] og brugt som syntetiske forstadier til nogle forbindelser og også inkluderet i screeningsbiblioteker [4] . Ved screening for den antibakterielle aktivitet af AZT blev der fundet effekt mod nogle gramnegative , men ikke grampositive bakterier: AZT fosforyleres effektivt af Escherichia thymidinkinaser til det tilsvarende trifosfat, som effektivt afslutter DNA-polymerisation [4] . In vivo forsøg har vist effektiviteten og sikkerheden af ​​AZT som en hæmmer af bakterielle infektioner [4] .

Ved screening for antiviral aktivitet viste AZT ingen aktivitet mod herpes simplex-virus type 1 og 2 , varicella zoster-virus , adenovirus type 5, influenza A-virus respiratorisk syncytialvirus , rhinovirus B , gul feber -virus , mæslingevirus , coronavirus[ klargør ] bovint rotavirus , vacciniavirus , vesikulær stomatitisvirus , murin leukæmivirus L1210 , humant cytomegalovirus . Lidt aktivitet er blevet observeret mod Epstein-Barr virus [4] .

I forbindelse med opdagelsen i 1983 af den humane immundefektvirus, i begyndelsen af ​​1984, lancerede Wellcams laboratorier forskning for at finde lægemidler til at behandle sygdommen forårsaget af HIV. Plaque metoden , der oprindeligt blev udviklet til andre retrovira , blev tilpasset , og i processen med at screene tidligere undersøgte antivirale lægemidler og andre nukleosidanaloger, viste AZT sig at være den eneste forbindelse, der fuldstændigt undertrykte reproduktionen af ​​virussen [4] . Offentliggørelsen af ​​den antivirale aktivitet af AZT [6] foranledigede yderligere undersøgelse af nukleosidanaloger som revers transkriptasehæmmere, mens en synteseskaleringsmetode blev udviklet for zidovudin selv, og kliniske forsøg blev påbegyndt [4] .

Zidovudin er det første antiretrovirale lægemiddel godkendt til brug i 1987. Patentet for produktion af zidovudin i USA udløb i 2005. Snart kan dette lægemiddel sælges meget billigere [7] .

På grund af zidovudins kommercielle succes har der været en stigning i interessen for nukleosid revers transkriptasehæmmere: didanosin , zalcitabin , stavudin , lamivudin , abacavir og emtricitabin er blevet udviklet 2 .

• didanosin

• Zalcitabin

• Stavudin

• Lamivudin

• Abacavir

• Emtricitabin

Syntese

Nøgletrinet i den første syntese af 3'-azido-3'-deoxythymidin, udført af Horwitz et al., bestod i den nukleofile substitution af mesylatgruppen ved 3'-carbonatomet i sukkerresten ved påvirkning af lithiumazid i dimethylformamid [3] . Efter fjernelse af tritylbeskyttelsen blev målforbindelsen opnået i form af farveløse nåle [3] .

En lignende sekvens af reaktioner ligger til grund for syntesen af ​​AZT udviklet af Lin og Prusoff [5] , men metoderne for de enkelte stadier blev optimeret af dem.

Virkningsmekanisme

I lighed med andre nukleosid revers transkriptasehæmmere, efter tripel phosphorylering , virker zidovudintriphosphat som en terminator af DNA-kæden syntetiseret fra RNA-skabelonen [2] . Således er zidovudin et prodrug , da zidovudin i sig selv ikke hæmmer revers transkription [6] .

I forsøg med hæmning af den cytopatiske virkning af HIV blev der fundet en udtalt beskyttende effekt af zidovudin ved koncentrationer på 5-10 μM, som ikke undertrykker den normale funktion af T-celler og B-celler [6] . Samtidig blev fuldstændig hæmning af revers transkriptase observeret ved koncentrationer på 0,5 μM og højere [6] .

Farmakokinetik

Metabolisme

Kliniske undersøgelser

Zidovudin er blevet undersøgt i adskillige kliniske forsøg og har størst erfaring med noget andet lægemiddel (mere end 20 år).

Fysiske egenskaber

Farveløse krystaller. Opløselighed i vand ved 25 °C er 20,1 mg/ml. Smeltepunkt 119−121 °C [3] . pH af en vandig 10% opløsning - 6,5 - 6,6.

Dosering

Doseringer og frigivelsesformer: kapsler 100 mg, 300 mg; oral opløsning (50 mg i 5 ml, 200 ml hætteglas); opløsning til infusion (200 mg, 20 ml hætteglas).

Standarddoser og regime: 600 mg/dag, opdelt i to eller tre doser: tre gange dagligt, to 100 mg kapsler eller to gange dagligt, 300 mg.

Lægemiddelinteraktioner og bivirkninger

Kan tages med eller uden mad, men fed mad kan forsinke optagelsen. Ikke kompatibel med stavudin , kombination med ribavirin er muligvis ikke effektiv. Øget toksicitet for knoglemarven i kombination med ganciclovir, vincristin, amphotericin B, cytostatika og andre lægemidler, der deprimerer knoglemarven. Paracetamol øger risikoen for at udvikle neutropeni. Metadon øger plasmakoncentrationen signifikant (30-40%), hvilket kan øge risikoen for bivirkninger af azidothymidin.

I høje doser menes det at være et mutagen , et kræftfremkaldende stof .

Akut toksicitet - LD50 (rotte, oral) - 3500 mg/kg.

De mest signifikante bivirkninger: i begyndelsen af ​​behandlingen (6-8 uger) - svimmelhed, svaghed, nedsat appetit, kvalme, opkastning. Ved langvarig brug - anæmi, kløe, muskelsmerter.

Allerede i meget tidlige undersøgelser af zidovudin monoterapi blev det fundet, at zidovudin signifikant forbedrer overlevelsen, i hvert fald ved alvorlig immundefekt. Meget store tidlige undersøgelser (ACTG 016 og ACTG 019) kunne dog ikke påvise en statistisk signifikant effekt af zidovudin på overlevelse hos patienter med asymptomatisk HIV-infektion, selvom der i begge tilfælde var en signifikant reduktion i risikoen for progression af HIV-infektion. Allerede da blev det klart, at effektiviteten af ​​zidovudin monoterapi højst sandsynligt ikke er særlig høj. Snart led zidovudins omdømme endnu mere: I Concorde-undersøgelsen fandt man ud af, at behandling med zidovudin ikke gav en langsigtet positiv effekt. Derudover blev zidovudin i de første år administreret i meget høje doser (1500 mg/dag), hvilket forårsagede alvorlig hæmatopoiesisuppression. Men selv nu, når zidovudin anvendes i lavere doser (500-600 mg / dag), bør dets toksiske virkning på knoglemarven ikke undervurderes; hos patienter, der får zidovudin, er det derfor obligatorisk at overvåge indikatorerne for en klinisk blodprøve. Langtidsbrug af zidovudin fører næsten altid til makrocytose (en stigning i det gennemsnitlige volumen af ​​erytrocytter, hvis tilstedeværelse til en vis grad kan bruges til at vurdere overholdelse af behandlingsregimet [7] .

I 2011 blev zidovudin kritiseret efter Gilead 934-undersøgelsen, som viste, at zidovudin var væsentligt mindre effektivt end tenofovir. I dette store randomiserede forsøg fik ART-naive patienter efavirenz i kombination med enten zidovudin og lamivudin eller tenofovir og emtricitabin. Især patienter behandlet med zidovudin var mere tilbøjelige til at udvikle svær anæmi, hvilket tjente som grundlag for seponering af behandlingen i 5,5 % af tilfældene. Efter 144 uger var andelen af ​​patienter med en virusmængde på mindre end 400 kopier/ml i zidovudingruppen mindre end i tenofovirgruppen (58 % sammenlignet med 71 %). Denne forskel skyldtes i høj grad, at flere patienter trak sig tidligt ud af undersøgelsen på grund af bivirkninger i zidovudingruppen (11 % versus 5 %). Ud over symptomerne på hæmatopoietisk depression (anæmi og neutropeni) omfattede de bivirkninger, der førte til seponering af behandlingen, hovedsageligt gastrointestinale forstyrrelser (f.eks. kvalme), som normalt udviklede sig i de første uger efter behandlingsstart. Derudover var der hos patienter behandlet med zidovudin et signifikant fald i tykkelsen af ​​det subkutane fedtvæv på ekstremiteterne [7] .

Af disse grunde har mange retningslinjer og standarder udelukket zidovudin fra listen over foretrukne førstelinjelægemidler til behandling af patienter, der ikke tidligere har modtaget ART. En anden vigtig ulempe ved dette lægemiddel er behovet for at tage det to gange om dagen, mens mange antiretrovirale lægemidler er nok til at blive taget en gang om dagen. Dette udelukker muligheden for at inkludere zidovudin i ART-regimer én gang dagligt. Zidovudin er dog fortsat inkluderet i nogle ART-regimer, regimer til forebyggelse af mor-til-barn-overførsel af HIV og post-eksponeringsprofylakse på grund af dets dokumenterede fordele, især som reaktion på virale resistensmutationer. For eksempel er stammer med K65R- eller M184V-mutationer overfølsomme over for zidovudin. Yderligere fordele ved zidovudin er fraværet af toksiske virkninger på centralnervesystemet og god penetration gennem blod-hjerne-barrieren.

Indikationer for brug

Tidlige (med antallet af T4-celler mindre end 500/mm 3 ) og sene stadier af HIV-infektion, forebyggelse af transplacental HIV-infektion af fosteret.

Kontraindikationer

Overfølsomhed , leukopeni (neutrofiltal mindre end 0,75×10 9 /l) [8] , anæmi (hæmoglobin under 70 g/l) [9] .

Kombinerede lægemidler

Zidovudin er meget effektivt, når det bruges i kombination med andre antiretrovirale lægemidler. I 1990'erne var kombinationen af ​​zidovudin og lamivudin en af ​​de mest udbredte rygradskombinationer af NRTI'er i ART-regimer. I september 1997 blev et kombinationslægemiddel af lamivudin og zidovudin godkendt til brug under handelsnavnet Combivir [2] .

I november 2000 blev en kombination af abacavir , lamivudin og zidovudin godkendt under handelsnavnet Trizivir [2] .

Kilder

1. ↑ Zidovudin . Encyclopedia of Medicines and Pharmaceutical Products . Radar patent. — Instruktion, anvendelse og formel. (Russisk)
2. ↑ 1 2 3 4 5 De Clercq, Erik. Godkendte antivirale lægemidler gennem de sidste 50 år  : [ eng. ]  / Erik De Clercq, Guangdi Li // Clin. mikrobiol. Rev. _ - 2016. - Bd. 29, nr. 3 (1. juli). - s. 695-747. — ISSN 1098-6618 . - doi : 10.1128/CMR.00102-15 . — PMID 27281742 .
3. ↑ 1 2 3 4 Horwitz, Jerome P. Nucleosider. V. Monomesylater af 1-(2'-Deoxy-β-D-lyxofuranosyl)thymin  : [ eng. ]  / Jerome P. Horwitz, Jonathan Chua, Michael Noel // J. Org. Chem . - 1964. - Bd. 29, nr. 7 (juli). - S. 2076-2078. — ISSN 0022-3263 . - doi : 10.1021/jo01030a546 .
4. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Pattishall, Katryn H. Opdagelse og udvikling af Zidovudin som hjørnestenen i terapi til kontrol af human immundefektvirusinfektion  // The Search for Antiviral Drugs  : Case Histories from Concept to Clinic: [ eng. ]  / Julian Adams ; Vincent J. Merluzzi. - Boston, MA : Birkhäuser, 1993. - 2. - S. 23-43. — XIII, 240 s. - ISBN 978-1-4899-6720-6 . - doi : 10.1007/978-1-4899-6718-3_2 .
5. ↑ 1 2 Lin, Tai-Shun. Syntese og biologisk aktivitet af flere aminoanaloger af thymidin  : [ eng. ]  / Tai-Shun Lin, William H. Prusoff // J. Med. Chem . - 1978. - Bd. 21, nr. 1 (januar). - S. 109-112. — ISSN 0022-2623 . - doi : 10.1021/jm00199a020 .
6. ↑ 1 2 3 4 Mitsuya, Hiroaki. 3'-Azido-3'-deoxythymidin (BW A509U): et antiviralt middel, der hæmmer infektionsevnen og den cytopatiske virkning af human T-lymfotropisk virus type III/lymfadenopati-associeret virus in vitro  : [ eng. ]  / Hiroaki Mitsuya, Kent J. Weinhold, Phillip A. Furman, Marty H. St. Clair, Sandra Nusinoff Lehrman, Robert C. Gallo , Dani Bolognesi, David W. Barry, Samuel Broder. // PNAS . - 1985. - Bd. 82, nr. 20 (1. oktober). — S. 7096–7100. — PMID 2413459 .
7. ↑ 1 2 3 Christian Hoffman, Jurgen K. Rockstro. Behandling af HIV-infektion 2011 S. 89-90. Antiretroviral terapi online (2012). Hentet 17. juni 2013. Arkiveret fra originalen 18. juni 2013. (ubestemt)
8. ↑ Brugsanvisning
9. ↑ Zidovudin . Antiretroviral terapi online (31. juli 2012). Hentet 17. juni 2013. Arkiveret fra originalen 18. juni 2013. (ubestemt)

Links

Føderalt godkendte retningslinjer for medicinsk praksis for HIV/AIDS.  (engelsk) . En tjeneste fra det amerikanske Department of Health and Human Services (HHS). Dato for adgang: 30. januar 2016.