Mutagener (fra latin mutatio - forandring og andet græsk γεννάω - jeg føder) - kemiske og fysiske faktorer, der forårsager arvelige forandringer - mutationer . Kunstige mutationer blev først opnået i 1925 af G. A. Nadson og G. S. Filippov i gær ved indvirkning af radioaktiv stråling fra radium ; i 1927 opnåede G. Möller mutationer i Drosophila ved indvirkning af røntgenstråler . Kemikaliers evne til at forårsage mutationer (ved virkningen af jod på Drosophila ) blev opdaget af I. A. Rapoport . Hos flueindivider, der udviklede sig fra disse larver , var mutationshyppigheden flere gange højere end hos kontrolinsekter .
Mutagener kan være forskellige faktorer, der forårsager ændringer i genernes struktur, strukturen og antallet af kromosomer . Efter oprindelse klassificeres mutagener i endogene , dannet i løbet af organismens levetid og eksogene - alle andre faktorer, herunder miljøforhold.
I henhold til arten af forekomsten klassificeres mutagener i fysiske, kemiske og biologiske:
Kemiske mutagener er de mest almindelige i gruppen. Disse omfatter følgende grupper af forbindelser:
En række vira kan også betinget klassificeres som kemiske mutagener (den mutagene faktor for vira er deres nukleinsyrer - DNA eller RNA).
Virkningsmekanismen er baseret på dannelsen af såkaldte DNA-addukter med nukleinbaser . Jo flere sådanne DNA-addukter dannes i et molekyle, jo mere ændres den native struktur af DNA , hvilket fører til umuligheden af det korrekte forløb af proteinbiosynteseprocesser ( transkription og replikation ) og derved genererer ekspressionen af mutante proteiner. Næsten alle kemiske mutagener er kilder til maligne tumorer (de er kræftfremkaldende ), men ikke alle kræftfremkaldende stoffer udviser mutagene egenskaber.
Lad os overveje virkningsmekanismen for et af mutagenerne, benzenepoxid.
I sig selv har benzen ikke mutagen aktivitet; er et promutagen . Men som et resultat af biologisk oxidation og biotransformation i cellerne i leveren , nyrerne og især i det myeloide væv i den røde knoglemarv, får det mutagene egenskaber. Når det først er i hepatocytten , hydroxyleres benzen øjeblikkeligt af det mikrosomale oxidationssystem, der katalyseres af en gruppe enzymer fra cytochrom P450 -familien til epoxid. Benzenepoxid er ekstremt reaktiv på grund af dannelsen af en anstrengt cyklus mellem oxygenatomet og benzenmolekylet. Det er i stand til at alkylere nukleinsyremolekyler, især DNA , meget hurtigt . Mekanismen for dannelsen af et DNA-addukt med benzenepoxid er reaktionen af nukleofil substitution S N 2: en elektrofil - i dette tilfælde er det en epoxid (på grund af ringbrud bliver den elektronmangel), - som interagerer med nukleofile centre - NH 2 -grupper (som er elektronrige) nitrogenholdige baser , - danner kovalente bindinger med dem (ofte meget stærke). Denne alkyleringsegenskab er især manifesteret i guanin , da dets molekyle indeholder de mest nukleofile centre, med dannelsen af for eksempel N7-phenylguanin. Det resulterende DNA-addukt kan føre til en ændring i DNA-strukturen og derved forstyrre det korrekte forløb af transkriptions- og replikationsprocesser, som er kilden til genetiske mutationer. Ophobningen af epoxid i leverceller fører til irreversible konsekvenser: en stigning i DNA-alkylering og samtidig en stigning i ekspressionen af mutante proteiner, der er produkter af en genetisk mutation; hæmning af apoptose ; transformation og endda celledød. Ud over udtalt udtalt genotoksicitet og mutagenicitet har det også stærk kræftfremkaldende aktivitet, især denne effekt manifesteres i celler af myeloid væv (cellerne i dette væv er meget følsomme over for denne slags virkninger af xenobiotika ).