CREBBP

CREB-bindende protein ( cyclic AMP response element binding protein) bind, CREBBP, CBP ) er et  protein , der hos mennesker er kodet af CREBBP -genet placeret på det 16. kromosom [1] [2] . CBP (ligesom dets nære homolog , p300 ) fungerer som en transkriptionel coaktivator , det vil sige, gennem protein-protein-interaktioner , det binder forskellige transkriptionelle protein-transaktivatorer til kerne-transkriptionskomplekset [3] . Først beskrevet af forskere i 1993 [1] .

Gene

CREBBP - genet hos mennesker er placeret på det 16. kromosom og optager locus 16p13.3. Genet indeholder 34 exoner og udtrykkes overalt [4] , også på det embryonale udviklingsstadium. Genet er placeret på minusstrengen [5] . Længden af ​​genet er omkring 190 kilobaser, transkription går fra centromeren til telomeren . Længden af ​​mRNA'et er 8,7 kb, hvoraf den kodende sekvens tegner sig for 7,3 kb [6] .

CREBBP- homologer findes i mange flercellede organismer , inklusive fluer , orme og planter , men er fraværende i lavere eukaryoter , såsom gær [7] . Hos zebrafisk spiller mønstre af CREBBP- ekspression og dets methylering en rolle i udviklingen af ​​organismen [8] . Hos den nordamerikanske rødhalsede anoleøgle adskiller CBP-ekspressionen sig mellem de to køn [9] .

Struktur

CREBBP er et 265 kDa protein [10] bestående af 2442 aminosyrer . Lokaliseret i kernen [6] . Det er strukturelt meget lig det homologe [6] p300-protein, som CBP danner p300-CBP [7] coaktivatorfamilien med .

De fleste af de funktionelle domæner af disse to proteiner er meget konserverede . Disse domæner inkluderer 4 kendte transaktiveringsdomæner (TAD'er):

• den første cystein / histidin -rige region (CH1), som inkluderer den transskriptionelle adapter zinkfinger 1 ( TAZ1  );
• KIX-domæne, der interagerer med CREB ;
• en anden cystein/histidin-rig region (CH3) indeholdende en TAZ2 zinkfinger og en ZZ-type zinkfinger;
• nuklear receptor co-activator binding domain (NCBD ) , også kendt som interferon -bindende domæne ( IBiD ) .  Disse TAD'er medierer forskellige protein-protein-interaktioner af CBP med DNA-bindende transkriptionsfaktorer, nøglekomponenter i transkriptionsmaskineri og andre transkriptionskoaktivatorer ( se nedenfor for detaljer ). 

Derudover indeholder både p300 og CBP også et histonacetyltransferaseaktivitet (HAT) domæne, der acetylerer histoner og andre proteiner. Ved siden af ​​er et bromodæne , der binder til acetylerede lysinrester og kan tiltrække CBP til specifikke steder på kromosomerne . Ved siden af ​​det katalytiske sted er et andet cystein/histidin-rigt sted (CH2), inklusive bromodænet og PHD-fingeren , som binder til coenzym A. Tilstedeværelsen af ​​dette motiv er unik for CBP og er fraværende i andre proteiner med histonacetyltransferaseaktivitet [7] [11] [12] .

Handling på celleniveau

CREBBP -genet udtrykkes allestedsnærværende og er involveret i den transkriptionelle koaktivering af mange transkriptionsfaktorer . CREBBP-proteinet blev først beskrevet som et nuklear protein, der er bundet af CREB-proteinet. Dette gen er nu kendt for at spille en vigtig rolle i embryonal udvikling , vækstkontrol og vedligeholdelse af homeostase [13] . Det er blevet vist, at mus , hvori CREBBP- eller EP300 -genet, der koder for p300-proteinet, er slået ud, dør tidligt i udviklingen [14] [15] . Derudover døde mus, der kun havde én funktionel allel for hvert af CREBBP- og EP300 -generne i stedet for to, også under embryogenese . Tilsyneladende er det totale totale indhold af CBP- og p300-proteiner, som i begge tilfælde var halvdelen af ​​det normale, af afgørende betydning for udviklingen af ​​embryonet [14] . I modsætning til organismen som helhed kan individuelle celler udvikle sig i fravær af CBP- eller p300-proteiner. For eksempel i mus udviklede B- og T-celler, der mangler enten CBP eller p300, normalt in vivo , mens de, der mangler begge proteiner, døde samtidigt [16] [17] .

CBP, ligesom p300, øger ekspressionen af ​​målgener gennem følgende hovedmekanismer:

• afslapning af kromatin i promotorområdet ved hjælp af histonacetylering ;
• rekruttering af nøgleelementer af transkriptionskomplekset, herunder RNA-polymerase II , til promotorer;
• fungerer som et referenceprotein ( stilladsprotein ) for at stabilisere interaktionerne af andre transkriptionsfaktorer med transkriptionskomplekset [18] .

CBP foretrækker ligesom p300 at acetylere N-terminale histonhaler, nemlig resterne K12 (lysin 12) og K15 af histon H2B , K14 og K18 af histon H3 og K5 og K8 af histon H4 . CBP acetylerer imidlertid ikke kun histoner, men også ikke-histonproteiner, såsom forskellige transkriptionsfaktorer og coaktivatorer. Disse modifikationer kan ændre protein-protein-interaktioner , protein - DNA -interaktioner og den nukleare lokalisering af proteiner. Andre vigtige partnere for CBP og p300 er DNA- replikations- og reparationsproteiner , især PCNA , Flap-endonuclease 1 , DNA-polymerase β , thymin-DNA-glycosylase . Derudover kan CBP og p300 også interagere med proteiner, der ikke er direkte relateret til kromatin, især med cyclin E og cyclin-afhængig kinase 2 , og derved deltage i reguleringen af ​​cellecyklussen . CBP og p300 er involveret i reguleringen af ​​nedbrydningen af ​​p53 -transkriptionsfaktoren . Det er blevet vist, at CH-1-regionen af ​​CBP og p300 kan udvise polyubictivin-ligaseaktiviteten af ​​p53 og derved direkte påvirke dens nedbrydning. Endelig kan CBP, ligesom p300, acetylere proteiner forbundet med nuklear transport , især importin-α1 og importin-α7 [7] .

CBP bruges som et stilladsprotein af mange transkriptionsfaktorer, herunder c-jun , c-myb, MyoD , E2F1 , YY1 , og medlemmer af steroidhormonreceptor- superfamilien (for en komplet liste over proteiner, som CBP interagerer med, se nedenfor ) [19] .

Resultaterne af nylige (fra 2009) undersøgelser har vist, at CBP-medieret post-translationel N-glycosylering ændrer konformationen af ​​proteiner, der interagerer med CBP, og regulerer således genekspression, cellevækst og differentiering [20] .

Fysiologiske funktioner

CBP er involveret i G-protein signalveje og er gennem dem involveret i cellens respons på adrenalinbinding . Nogle G-proteiner i den aktiverede tilstand stimulerer adenylatcyclase , hvilket resulterer i en stigning i niveauet af cAMP i cellen . cAMP aktiverer proteinkinase A (PKA), som består af fire underenheder : to regulatoriske og to katalytiske . Binding af cAMP til regulatoriske underenheder forårsager frigivelsen af ​​katalytiske underenheder, som derfor kan bevæge sig ind i kernen og interagere med transkriptionsfaktorer og dermed påvirke genekspression. Transkriptionsfaktoren CREB, som binder til en DNA -sekvens kaldet cAMP-responselement (CRE), phosphoryleres af PKA ved en serinrest (Ser 133) i KID-domænet. Denne modifikation stimulerer interaktionen af ​​KID-domænet af CREB med KIX-domænet af CBP eller p300, hvilket resulterer i øget transskription af gener, der kontrolleres af CREB, inklusive dem, der er involveret i gluconeogenese . Denne signalvej udløses af bindingen af ​​adrenalin til målcellen [21] .

Et væld af eksperimentelle beviser tyder på en nøglerolle for histonacetylering i pattedyrs synapse-plasticitet ( inklusive langsigtet potensering ) , hukommelse og adfærdsmæssig tilpasning til miljøet. Indledende beviser vedrører en observation hos patienter med Rubinstein-Taybi syndrom : hos dem fører mutationer , der påvirker CBP, til mental retardering. Derudover havde mus muteret i CREBBP svækket langtidshukommelse [ 22] . Yderligere eksperimenter viste, at CBP er vigtig ikke kun for neuronal plasticitet, men også for neuronal overlevelse forbundet med deres aktivitet [23] og neurogenese [24] .

Immunsystemforstyrrelser set hos patienter med Rubinstein-Taybi syndrom tyder på en vigtig rolle for CBP i immunsystemets funktion og betændelse . Tilsyneladende skyldes denne effekt en unormalt reduceret ekspression af proteiner, der er vigtige for immunitet, såsom CREB, NF-KB, c-jun, c-Fos , BCL2 og c-Myc , på grund af manglen af CBP-aktivitet [25] . Ved at regulere aktiviteten af ​​transkriptionsfaktorerne NF-KB og AP-1 , som aktiverer gener forbundet med kronisk og akut inflammation, kan CBP faktisk spille en vigtig rolle i kontrollen af ​​inflammation på transkriptionsniveau [26] . Det er blevet fastslået, at CVR er involveret i ekspressionen af ​​CD59 -proteinet , som er involveret i beskyttelsen af ​​kropsceller mod angreb fra komplementsystemet [27] .

SVR spiller en vigtig rolle i funktionen af ​​det kvindelige reproduktive system . Hos mus har det vist sig at være nødvendigt for ekspression af luteiniserende hormon-beta og opretholdelse af normal fertilitet [28] . Derudover er CVR påkrævet for ekspressionen af ​​luteiniserende hormonmålgener under ægløsning [29] . Det er også involveret i det cellulære respons på østrogenbinding [30] .

CBP og p300 spiller en vigtig rolle i funktionen af ​​fotoreceptorer (stænger og kegler): keglestav-homeobox-proteinet ( CRX  ) tiltrækker dem til promotorerne af de nødvendige gener, hvor de acetylerer histoner og fremmer deres ekspression. Interessant nok havde det at slå et af CREBBP- og EP300 -generne ud næsten ingen effekt på fotoreceptorceller, og at slå begge gener ud i høj grad ændrede deres morfologi og funktion. Denne effekt var forbundet med et fald i acetylering af histonerne H3 og H4, som er en konsekvens af dysfunktionaliteten af ​​CBP og p300 [31] .

Muligheden for CVR involvering i adipogenese er blevet vist [32] .

Forordning

Acetyltransferaseaktiviteten af ​​CBP er positivt reguleret af phosphorylering af p42 / p44 MAP kinase , Cdk2 og proteinkinase A. På samme tid reducerer phosphorylering af den konserverede serinrest i position 89 (S89) med proteinkinase C- δ acetyltransferaseaktiviteten af ​​CBP. Acetyltransferaseaktiviteten af ​​CBP kan ændres (både positivt og negativt) ved interaktion med andre proteiner. For eksempel opreguleres det, når det interagerer med transkriptionsfaktorer såsom C/EBP -α, NFE2 og HNF-1α og falder, når det interagerer med transkriptionsfaktoren PU.1 . I dette tilfælde interagerer alle de listede proteiner med det samme CBP-sted, CH3-stedet. De mekanismer, hvorved proteiner, der interagerer med CBP på samme sted, påvirker dets aktivitet på den modsatte måde, er i øjeblikket uklare [7] .

Kunstige CBP -hæmmere er i øjeblikket under udvikling , hvoraf nogle kan have potentielle anvendelser inden for medicin (f.eks. hæmmer ICG-001 væksten af ​​kræftceller i bugspytkirtlen [33] ). Inhibitorer kan binde sig for eksempel til CBP-bromodænet [34] [35] .

Klinisk betydning

Rubinstein-Taybi syndrom

Mutationer i CREBBP -genet forårsager Rubinstein-Taybi syndrom (RTS) [36] . RTS kan dog også udvikle sig med mutationer i EP300 -genet . Patienter med RTS er karakteriseret ved multiple medfødte misdannelser, mental og postnatal retardering, mikrocefali , karakteristiske ansigtsabnormiteter, brede, ofte spidse fingre og forstørrede tæer. Forekomsten af ​​denne sygdom er 1 tilfælde pr. 100.000-125.000 nyfødte [37] . Generelt har patienter med RTS en øget risiko for at udvikle tumorer . Hos mennesker er de fænotyper, der manifesterer sig i CREBBP- haploinsufficiens og i små deletioner og mutationer, der fører til dannelsen af ​​en trunkeret form af proteinet, ikke forskellige. Hos mus resulterer en heterozygot deletion eller forkortelse af CBP i en RTS-lignende fænotype. Listen over beskrevne CREBBP- mutationer , der fører til udviklingen af ​​RTS, opdateres konstant [38] [39] . Generelt fører de CREBBP- mutationer , der undertrykker dets histonacetyltransferaseaktivitet, til RTS [7] .

Akut myeloid leukæmi

Kromosomale translokationer , der påvirker CREBBP , er blevet forbundet med akut myeloid leukæmi (AML) [13] [40] . Translokationer i EP300 kan også føre til AML . Desuden kan translokationer, der påvirker CREBBP og forårsager AML, være en konsekvens af kemoterapi mod kræft (for eksempel ved behandling af brystkræft ) [41] . I tilfælde af disse afbalancerede translokationer fusioneres 5'-enden af ​​MLL- , MOZ- eller MORF-generne til 3'-enden af ​​CBP- eller p300-genet og omvendt. Dette fører til dannelsen af ​​kimære proteiner såsom MLL-CBP og CBP-MLL. Kimære proteiner, hvori CBP (p300) er fusioneret til dets anden C-terminal (MLL-CBP, MLL-p300, MOZ-CBP, MOZ-p300, MORF-CBP) ser ud til at spille en nøglerolle i leukomogenese og mRNA , der koder for reverse proteiner (f.eks. CBP-MLL) findes ikke hos patienter med AML. I modsætning til RTS, hvor CBP og p300 er ikke-funktionelle, forbliver HAT-domænerne af CBP og p300 i tilfælde af translokationerne beskrevet ovenfor intakte i de kimære proteiner. Men CBP og p300 begynder at fungere forkert (de arbejder f.eks. med de forkerte sekvenser), så i tilfælde af AML sker der gain-mutationer, ikke tab af funktion [7] .

Andre maligne sygdomme

I modsætning til p300, som er en klassisk tumor suppressor , er situationen med CBP mindre klar. På den ene side tyder følsomheden over for tumorgenese hos RTS-patienter og det faktum, at både CBP og p300 er mål for DNA-ændrende vira ( adenovirus , SV40 , human papillomavirus ), at CBP også kan fungere som en tumorundertrykker. . Men i de tumorceller, der havde mutationer i CREBBP , var kun en allel muteret , mens den anden forblev intakt og funktionel. Dette er i modstrid med forestillingen om CBP som en klassisk tumor suppressor [7] . Rollen af ​​SVR er blevet vist i sådanne typer af karcinomer som colon [42] , lunge [43] [44] , bugspytkirtel [33] og andre kræftformer.

Det er blevet fastslået, at den CBP-afhængige Wnt/β-catenin-signalvej er i en permanent aktiveret tilstand i cancerceller , der er resistente over for virkningen af ​​anticancer-lægemidlet doxorubicin . Afbrydelse af interaktionen af ​​CBP med β-catenin , som stopper signalvejen, kan genoprette kræftcellernes følsomhed over for dette lægemiddel ved farmakologiske midler og forbedre prognosen for patienten [45] . Derudover er det vist, at en hæmmer af CREB-CBP-komplekset, naphthol-AS-TR-phosphat, kan anvendes i behandlingen af ​​lungekræft [46] .

Nervesystemforstyrrelser

Mange humane neurodegenerative sygdomme ( Huntingtons chorea (HD), Kennedy syndrom og andre) er forbundet med forlængelse af polyglutamin -gentagelsesregionen i visse proteiner (især Htt i tilfælde af HD og androgenreceptoren i Kennedy syndrom), hvilket fører til dannelsen af ​​uopløselige aggregater. De kan binde til polyglutaminkanalerne i normale proteiner, især CBP, som har en strækning på 18 glutaminrester (rest 2199-2216) ved sin Q-rige C-terminal. Når der bindes til sådanne aggregater, sker der CBP-inaktivering, hvilket tilsyneladende bestemmer deres toksicitet: ektopisk overekspression af CBP reduceret celledød i kultur forårsaget af dannelsen af ​​glutaminaggregater. Under forsøg med Drosophila blev det vist, at udviklingen af ​​en neurodegenerativ fænotype blev undertrykt ved behandling med deacetylasehæmmere , hvilket er bevis på, at histonacetyltransferasefunktionen af ​​CBP er nødvendig for at forhindre udviklingen af ​​neurodegenerative sygdomme [7] .

CBP (og p300) har vist sig at være involveret i neuronal apoptose , der forekommer ved Alzheimers sygdom (AD). Det antages, at i dette tilfælde ødelægges CVR af caspase 6 , hvilket reducerer niveauet af histonacetylering. Interessant nok er en stigning i indholdet af CBP forbundet med den tidlige udvikling af AD. Det blev påvist, at presenilin-1- medieret spaltning af N-cadherin resulterede i dannelsen af ​​N-Cad/CTF2-peptidet, som binder til CBP i cytoplasmaet og fremmer dets proteasomale nedbrydning. Et fald i mængden af ​​CBP fører til undertrykkelse af transkription af gener aktiveret af CREB. Mutationer af presenilin-1 observeres i familiære former for AD, og ​​de kan føre til både tab og forøgelse af CBP-funktionen [7] . Derudover har CBP vist sig at fungere som en regulator af døgnrytmer , og dets ødelæggelse, induceret af beta-amyloid , fører til forstyrrelse af døgnrytmer i AD [47] . Der er tegn på, at SVR er forbundet med udviklingen af ​​amyotrofisk lateral sklerose . Det antages, at lægemidler, der kompenserer for tab af SVR-funktion, kan anvendes i behandlingen af ​​neurodegenerative sygdomme [48] .

Der er bevis for, at en krænkelse af histonacetyltransferaseaktiviteten af ​​CBP forårsager problemer med dannelsen af ​​langtidshukommelse [49] .

CBP kan være involveret i udviklingen af ​​nogle psykiatriske lidelser. En undersøgelse fra 2012 viste, at enkeltnukleotidpolymorfismer i CREBBP -genet kan være forbundet med udviklingen af ​​skizofreni [50] , svær depressiv lidelse og bipolar affektiv lidelse og påvirke patienternes respons på behandling [51] . Desuden kan polymorfismer i dette gen være forbundet med følsomhed over for narkotiske stoffer, for eksempel heroin såvel som alkohol , og tjene som faktorer i udviklingen af ​​afhængighed af dem [52] . I nucleus accumbens regulerer CVR kokain -induceret histonacetylering og er nødvendig for udviklingen af ​​adfærdsmæssige reaktioner forbundet med kokainbrug [53] .

Andre sygdomme

CBP og p300 er ofte målrettet af vira [19] . For eksempel har kerneproteinet i hepatitis B-viruset vist sig at forbedre transskriptionen af ​​gener, der kontrolleres af CRE ved at virke på CRE/CREB/CBP-vejen [54] .

I 2012 blev involveringen af ​​CBP i udviklingen af ​​cystisk fibrose vist [55] .

Interaktioner med andre proteiner

Tabellen nedenfor viser nøgleproteiner, der interagerer med forskellige CREBBP-domæner [12] .

Noter

1. ↑ 1 2 Chrivia JC , Kwok RP , Lamb N. , Hagiwara M. , Montminy MR , Goodman RH Phosphoryleret CREB binder sig specifikt til det nukleare protein CBP.  (engelsk)  // Nature. - 1993. - Bd. 365, nr. 6449 . - S. 855-859. - doi : 10.1038/365855a0 . — PMID 8413673 .
2. ↑ Wydner KL , Bhattacharya S. , Eckner R. , Lawrence JB , Livingston DM Lokalisering af humant CREB-bindende proteingen (CREBBP) til 16p13.2-p13.3 ved fluorescens in situ hybridisering.  (engelsk)  // Genomics. - 1995. - Bd. 30, nr. 2 . - S. 395-396. — PMID 8586450 .
3. ↑ Mink S. , Haenig B. , Klempnauer KH Interaktion og funktionelt samarbejde mellem p300 og C/EBPbeta.  (engelsk)  // Molekylær og cellulær biologi. - 1997. - Bd. 17, nr. 11 . - P. 6609-6617. — PMID 9343424 .
4. ↑ NCBI. CREBBP CREB-bindende protein [Homo sapiens (human) ] . Hentet 3. oktober 2017. Arkiveret fra originalen 2. november 2016. (ubestemt)
5. ↑ GenAge-indgang for CREBBP (Homo sapiens) . Hentet 10. november 2015. Arkiveret fra originalen 14. oktober 2017. (ubestemt)
6. ↑ 1 2 3 Jean-Loup Huret. CBP (CREB-bindende protein) // Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology. - 2000. - doi : 10.4267/2042/37634 .
7. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Kalkhoven E. CBP og p300: HATTE til forskellige lejligheder.  (engelsk)  // Biokemisk farmakologi. - 2004. - Bd. 68, nr. 6 . - S. 1145-1155. - doi : 10.1016/j.bcp.2004.03.045 . — PMID 15313412 .
8. ↑ Batut J. , Duboé C. , Vandel L. Ekspressionsmønstre af CREB-bindende protein (CREBBP) og dets methylerede arter under udvikling af zebrafisk.  (engelsk)  // The International journal of developmental biology. - 2015. - Bd. 59, nr. 4-6 . - S. 229-234. - doi : 10.1387/ijdb.140197LV . — PMID 26260685 .
9. ↑ Kerver HN , Wade J. Seksuelt dimorf ekspression af CREB-bindende protein i den grønne anole hjerne.  (engelsk)  // Generel og komparativ endokrinologi. - 2015. - doi : 10.1016/j.ygcen.2015.09.007 . — PMID 26363452 .
10. ↑ Chen XN , Korenberg JR Lokalisering af humant CREBBP (CREB-bindende protein) til 16p13.3 ved fluorescens in situ hybridisering.  (engelsk)  // Cytogenetik og cellegenetik. - 1995. - Bd. 71, nr. 1 . - S. 56-57. — PMID 7606928 .
11. ↑ Spiegelman BM , Heinrich R. Biologisk kontrol gennem regulerede transkriptionelle coaktivatorer.  (engelsk)  // Cell. - 2004. - Bd. 119, nr. 2 . - S. 157-167. - doi : 10.1016/j.cell.2004.09.037 . — PMID 15479634 .
12. ↑ 1 2 3 4 5 6 Wang F. , Marshall CB , Ikura M. Transkriptionel/epigenetisk regulator CBP/p300 i tumorgenese: strukturel og funktionel alsidighed i målgenkendelse.  (engelsk)  // Cellulær og molekylær biovidenskab: CMLS. - 2013. - Bd. 70, nr. 21 . - S. 3989-4008. - doi : 10.1007/s00018-012-1254-4 . — PMID 23307074 .
13. ↑ 1 2 Entrez-gen: CREBBP (CREB-bindende protein) . Arkiveret fra originalen den 7. marts 2010. (ubestemt)
14. ↑ 1 2 Yao TP , Oh SP , Fuchs M. , Zhou ND , Ch'ng LE , Newsome D. , Bronson RT , Li E. , Livingston DM , Eckner R. Gendoseringsafhængig embryonal udvikling og proliferationsdefekter hos mus, der mangler den transskriptionelle integrator p300.  (engelsk)  // Cell. - 1998. - Bd. 93, nr. 3 . - S. 361-372. — PMID 9590171 .
15. ↑ Tanaka Y. , Naruse I. , Hongo T. , Xu M. , Nakahata T. , Maekawa T. , Ishii S. Omfattende hjerneblødning og embryonal dødelighed i en muse-nul-mutant af CREB-bindende protein.  (engelsk)  // Udviklingsmekanismer. - 2000. - Vol. 95, nr. 1-2 . - S. 133-145. — PMID 10906457 .
16. ↑ Kasper LH , Fukuyama T. , Biesen MA , Boussouar F. , Tong C. , de Pauw A. , Murray PJ , van Deursen JM , Brindle PK Betingede knockout-mus afslører distinkte funktioner for de globale transkriptionelle koaktivatorer i TBP- og p300 celleudvikling.  (engelsk)  // Molekylær og cellulær biologi. - 2006. - Bd. 26, nr. 3 . - s. 789-809. - doi : 10.1128/MCB.26.3.789-809.2006 . — PMID 16428436 .
17. ↑ Xu W. , Fukuyama T. , Ney PA , Wang D. , Rehg J. , Boyd K. , van Deursen JM , Brindle PK Globale transkriptionelle coactivators CREB-bindende protein og p300 er meget essentielle kollektivt, men ikke individuelt i perifere B-celler .  (engelsk)  // Blood. - 2006. - Bd. 107, nr. 11 . - P. 4407-4416. - doi : 10.1182/blood-2005-08-3263 . — PMID 16424387 .
18. ↑ Goodman RH , Smolik S. CBP/p300 i cellevækst, transformation og udvikling.  (engelsk)  // Gener & udvikling. - 2000. - Vol. 14, nr. 13 . - S. 1553-1577. — PMID 10887150 .
19. ↑ 1 2 Goldman PS , Tran VK , Goodman RH Den multifunktionelle rolle af co-aktivatoren CBP i transkriptionel regulering.  (engelsk)  // Seneste fremskridt inden for hormonforskning. - 1997. - Bd. 52. - S. 103-119. — PMID 9238849 .
20. ↑ Siddique H. , Rao VN , Reddy ES CBP-medieret post-translationel N-glycosylering af BRCA2.  (engelsk)  // International journal of oncology. - 2009. - Bd. 35, nr. 2 . - s. 387-391. — PMID 19578754 .
21. ↑ Mayr B. , Montminy M. Transkriptionel regulering af den phosphoryleringsafhængige faktor CREB.  (engelsk)  // Naturanmeldelser. Molekylær cellebiologi. - 2001. - Bd. 2, nr. 8 . - S. 599-609. - doi : 10.1038/35085068 . — PMID 11483993 .
22. ↑ Miller CA Har du glemt din HAT? CBP kan være skyld.  (engelsk)  // Neuropsychopharmacology: officiel publikation af American College of Neuropsychopharmacology. - 2011. - Bd. 36, nr. 8 . - S. 1543-1544. - doi : 10.1038/npp.2011.79 . — PMID 21673711 .
23. ↑ Bito H. , Takemoto-Kimura S. Ca(2+)/CREB/CBP-afhængig genregulering: en fælles mekanisme, der er afgørende for langsigtet synaptisk plasticitet og neuronal overlevelse.  (engelsk)  // Cell calcium. - 2003. - Bd. 34, nr. 4-5 . - S. 425-430. — PMID 12909086 .
24. ↑ Lopez-Atalaya JP , Ciccarelli A. , Viosca J. , Valor LM , Jimenez-Minchan M. , Canals S. , Giustetto M. , Barco A. CBP er påkrævet for miljøberigelse-induceret neurogenese og kognitiv forbedring.  (engelsk)  // EMBO-tidsskriftet. - 2011. - Bd. 30, nr. 20 . - s. 4287-4298. - doi : 10.1038/emboj.2011.299 . — PMID 21847097 .
25. ↑ Torres LC , Kulikowski LD , Ramos PL , Sugayama SM , Moreira-Filho CA , Carneiro-Sampaio M. Afbrydelse af CREBBP-genet og nedsat ekspression af CREB, NFκB p65, c-JUN, c-FOS, BCL2 og c-MYC foreslå immun dysregulering.  (engelsk)  // Human immunologi. - 2013. - Bd. 74, nr. 8 . - S. 911-915. - doi : 10.1016/j.humimm.2013.04.024 . — PMID 23643710 .
26. ↑ Matt T. Transkriptionel kontrol af det inflammatoriske respons: en rolle for det CREB-bindende protein (CBP).  (engelsk)  // Acta medica Austriaca. - 2002. - Bd. 29, nr. 3 . - S. 77-79. — PMID 12168567 .
27. ↑ Du Y. , Teng X. , Wang N. , Zhang X. , Chen J. , Ding P. , Qiao Q. , Wang Q. , Zhang L. , Yang C. , Yang Z. , Chu Y. , Du X. , Zhou X. , Hu W. NF-KB og enhancer-bindende CREB-protein stilladseret af CREB-bindende protein (CBP)/p300-proteiner regulerer CD59-proteinekspression for at beskytte celler mod komplementangreb.  (engelsk)  // The Journal of biological chemistry. - 2014. - Bd. 289, nr. 5 . - P. 2711-2724. - doi : 10.1074/jbc.M113.525501 . — PMID 24338025 .
28. ↑ Miller RS , Wolfe A. , He L. , Radovick S. , Wondisford FE Aktivering af CREB-bindende protein (CBP) er påkrævet for luteiniserende hormon beta-ekspression og normal fertilitet hos mus.  (engelsk)  // Molekylær og cellulær biologi. - 2012. - Bd. 32, nr. 13 . - P. 2349-2358. - doi : 10.1128/MCB.00394-12 . — PMID 22508984 .
29. ↑ Zhang YL , Xia Y. , Yu C. , Richards JS , Liu J. , Fan HY CBP-CITED4 er påkrævet for luteiniserende hormon-udløst målgenekspression under ægløsning.  (engelsk)  // Molekylær menneskelig reproduktion. - 2014. - Bd. 20, nr. 9 . - S. 850-860. - doi : 10.1093/molehr/gau040 . — PMID 24878634 .
30. ↑ Pradhan M. , Baumgarten SC , Bembinster LA , Frasor J. CBP medierer NF-KB-afhængig histonacetylering og østrogenreceptorrekruttering til et østrogenresponselement i BIRC3-promotoren.  (engelsk)  // Molekylær og cellulær biologi. - 2012. - Bd. 32, nr. 2 . - S. 569-575. - doi : 10.1128/MCB.05869-11 . — PMID 22083956 .
31. ↑ Hennig AK , Peng GH , Chen S. Transskriptionskoaktivatorer p300 og CBP er nødvendige for fotoreceptorspecifik kromatinorganisation og genekspression.  (engelsk)  // Public Library of Science ONE. - 2013. - Bd. 8, nr. 7 . — P. e69721. - doi : 10.1371/journal.pone.0069721 . — PMID 23922782 .
32. ↑ Li Q. , ​​Peng H. , Fan H. , Zou X. , Liu Q. , Zhang Y. , Xu H. , Chu Y. , Wang C. , Ayyanathan K. , Rauscher FJ , Zhang K. , Hou Z. LIM - proteinet Ajuba fremmer adipogenese ved at øge PPARy og p300/CBP interaktion.  (engelsk)  // Celledød og differentiering. - 2015. - doi : 10.1038/cdd.2015.83 . — PMID 26113042 .
33. ↑ 1 2 Arensman MD , Telesca D. , Lay AR , Kershaw KM , Wu N. , Donahue TR , Dawson DW . Den CREB-bindende proteinhæmmer ICG-001 undertrykker vækst i bugspytkirtelkræft.  (engelsk)  // Molekylær cancer terapeutik. - 2014. - Bd. 13, nr. 10 . - S. 2303-2314. - doi : 10.1158/1535-7163.MCT-13-1005 . — PMID 25082960 .
34. ↑ Unzue A. , Xu M. , Dong J. , Wiedmer L. , Spiliotopoulos D. , Caflisch A. , Nevado C. Fragment-Based Design of Selective Nanomolar Ligands of the CREBBP Bromodomain.  (engelsk)  // Journal of medicinal chemistry. - 2015. - doi : 10.1021/acs.jmedchem.5b00172 . — PMID 26043365 .
35. ↑ Xu M. , Unzue A. , Dong J. , Spiliotopoulos D. , Nevado C. , Caflisch A. Opdagelse af CREBBP bromodænehæmmere ved High-Throughput Docking og Hit Optimization Guided by Molecular Dynamics.  (engelsk)  // Journal of medicinal chemistry. - 2015. - doi : 10.1021/acs.jmedchem.5b00171 . — PMID 26125948 .
36. ↑ Petrij F. , Giles RH , Dauwerse HG , Saris JJ , Hennekam RC , Masuno M. , Tommerup N. , van Ommen GJ , Goodman RH , Peters DJ Rubinstein-Taybi syndrom forårsaget af mutationer i den transkriptionelle co-aktivator CBP.  (engelsk)  // Nature. - 1995. - Bd. 376, nr. 6538 . - S. 348-351. - doi : 10.1038/376348a0 . — PMID 7630403 .
37. ↑ Kumar S. , Suthar R. , Panigrahi I. , Marwaha RK Rubinstein-Taybi syndrom: Klinisk profil af 11 patienter og gennemgang af litteratur.  (engelsk)  // Indian journal of human genetics. - 2012. - Bd. 18, nr. 2 . - S. 161-166. - doi : 10.4103/0971-6866.100751 . — PMID 23162289 .
38. ↑ Huh R. , Cho SY , Kim J. , Ki CS , Jin DK Brev til redaktøren: A Novel Mutation in the CREBBP Gene of a Korean Girl with Rubinstein-Taybi syndrome.  (engelsk)  // Annals of clinical and laboratory science. - 2015. - Bd. 45, nr. 4 . - S. 458-461. — PMID 26275701 .
39. ↑ Rusconi D. , Negri G. , Colapietro P. , Picinelli C. , Milani D. , Spena S. , Magnani C. , Silengo MC , Sorasio L. , Curtisova V. , Cavaliere ML , Prontera P. , Stangoni G. , Ferrero GB , Biamino E. , Fischetto R. , Piccione M. , Gasparini P. , Salviati L. , Selicorni A. , Finelli P. , Larizza L. , Gervasini C. Karakterisering af 14 nye sletninger, der ligger til grund for Rubinstein-Taybi syndrom: en opdatering af CREBBP-sletningsrepertoiret.  (engelsk)  // Human genetik. - 2015. - Bd. 134, nr. 6 . - s. 613-626. - doi : 10.1007/s00439-015-1542-9 . — PMID 25805166 .
40. ↑ Vizmanos JL , Larráyoz MJ , Lahortiga I. , Floristán F. , Alvarez C. , Odero MD , Novo FJ , Calasanz MJ t(10;16)(q22;p13) og MORF-CREBBP-fusion er en tilbagevendende hændelse ved akut myeloid hændelse leukæmi.  (engelsk)  // Gener, kromosomer & cancer. - 2003. - Bd. 36, nr. 4 . - S. 402-405. doi : 10.1002 / gcc.10174 . — PMID 12619164 .
41. ↑ Gupta A. , Patnaik MM , Naina HV MYST3/CREBBP omarrangeret akut myeloid leukæmi efter adjuverende kemoterapi til brystkræft.  (engelsk)  // Caserapporter i onkologisk medicin. - 2014. - Bd. 2014. - S. 361748. - doi : 10.1155/2014/361748 . — PMID 25548695 .
42. ↑ Bordonaro M. , Lazarova DL CREB-bindende protein, p300, butyrat og Wnt-signalering i kolorektal cancer.  (engelsk)  // World journal of gastroenterology. - 2015. - Bd. 21, nr. 27 . - P. 8238-8248. doi : 10.3748 / wjg.v21.i27.8238 . — PMID 26217075 .
43. ↑ Qin Y. , Chen W. , Xiao Y. , Yu W. , Cai X. , Dai M. , Xu T. , Huang W. , Guo W. , Deng W. , Wu T. RFPL3 og CBP opregulerer synergistisk hTERT aktivitet og fremme vækst af lungekræft.  (engelsk)  // Oncotarget. - 2015. - Bd. 6, nr. 29 . - P. 27130-27145. — PMID 26318425 .
44. ↑ Gao Y. , Geng J. , Hong X. , Qi J. , Teng Y. , Yang Y. , Qu D. , Chen G. Ekspression af p300 og CBP er forbundet med dårlig prognose ved småcellet lungecancer.  (engelsk)  // International journal of clinical and experimental pathology. - 2014. - Bd. 7, nr. 2 . - s. 760-767. — PMID 24551300 .
45. ↑ Xia Z. , Guo M. , Liu H. , Jiang L. , Li Q. , Peng J. , Li JD , Shan B. , Feng P. , Ma H. CBP-afhængig Wnt/β-catenin-signalering er afgørende i regulering af MDR1-transkription.  (engelsk)  // Aktuelle kræftlægemiddelmål. - 2015. - PMID 25968898 .
46. ↑ Lee JW , Park HS , Park SA , Ryu SH , Meng W. , Jürgensmeier JM , Kurie JM , Hong WK , Boyer JL , Herbst RS , Koo JS . Kræfteffekter sammen med cellecyklusregulering, autofagiundertrykkelse og endoplasmatisk retikulumstress.  (engelsk)  // Public Library of Science ONE. - 2015. - Bd. 10, nr. 4 . — P.e0122628. - doi : 10.1371/journal.pone.0122628 . — PMID 25897662 .
47. ↑ Song H. , Moon M. , Choe HK , Han DH , Jang C. , Kim A. , Cho S. , Kim K. , Mook-Jung I. Aβ-induceret nedbrydning af BMAL1 og CBP fører til døgnrytmeforstyrrelser i Alzheimers sygdom.  (engelsk)  // Molekylær neurodegeneration. - 2015. - Bd. 10, nr. 1 . - S. 13. - doi : 10.1186/s13024-015-0007-x . — PMID 25888034 .
48. ↑ Rouaux C. , Loeffler JP , Boutillier AL Targeting CREB-binding protein (CBP) tab af funktion som en terapeutisk strategi i neurologiske lidelser.  (engelsk)  // Biokemisk farmakologi. - 2004. - Bd. 68, nr. 6 . - S. 1157-1164. - doi : 10.1016/j.bcp.2004.05.035 . — PMID 15313413 .
49. ↑ Korzus E. , Rosenfeld MG , Mayford M. CBP-histoneacetyltransferaseaktivitet er en kritisk komponent i hukommelseskonsolidering.  (engelsk)  // Neuron. - 2004. - Bd. 42, nr. 6 . - s. 961-972. - doi : 10.1016/j.neuron.2004.06.002 . — PMID 15207240 .
50. ↑ Crisafulli C. , Chiesa A. , Han C. , Lee SJ , Shim DS , Balzarro B. , Andrisano C. , Sidoti A. , Patkar AA , Pae CU , Serretti A. Mulig indflydelse af CREB1-, CREBBP- og CREM-varianter på diagnose og behandlingsresultat hos patienter med skizofreni.  (engelsk)  // Neurovidenskabsbreve. - 2012. - Bd. 508, nr. 1 . - S. 37-41. - doi : 10.1016/j.neulet.2011.12.013 . — PMID 22198373 .
51. ↑ Crisafulli C. , Shim DS , Andrisano C. , Pae CU , Chiesa A. , Han C. , Patkar AA , Lee SJ , Serretti A. , De Ronchi D. Case-control association undersøgelse af 14 varianter af CREB1, CREBBP og CREM om diagnose og behandlingsresultat ved svær depressiv lidelse og bipolar lidelse.  (engelsk)  // Psykiatriforskning. - 2012. - Bd. 198, nr. 1 . - S. 39-46. - doi : 10.1016/j.psychres.2011.08.022 . — PMID 22386572 .
52. ↑ Kumar D. , Deb I. , Chakraborty J. , Mukhopadhyay S. , Das S. En polymorfi af CREB-bindingsproteingenet (CREBBP) er en risikofaktor for afhængighed.  (engelsk)  // Hjerneforskning. - 2011. - Bd. 1406. - S. 59-64. - doi : 10.1016/j.brainres.2011.05.048 . — PMID 21752352 .
53. ↑ Malvaez M. , Mhillaj E. , Matheos DP , Palmery M. , Wood MA CBP in the nucleus accumbens regulerer kokain-induceret histonacetylering og er afgørende for kokain-associeret adfærd.  (engelsk)  // The Journal of neuroscience: det officielle tidsskrift for Society for Neuroscience. - 2011. - Bd. 31, nr. 47 . - P. 16941-16948. - doi : 10.1523/JNEUROSCI.2747-11.2011 . — PMID 22114264 .
54. ↑ Xiang A. , Ren F. , Lei X. , Zhang J. , Guo R. , Lu Z. , Guo Y. Hepatitis B-virus (HBV) kerneproteinet øger transkriptionsaktiveringen af ​​CRE via CRE/CREB/CBP vej.  (engelsk)  // Antiviral forskning. - 2015. - Bd. 120. - S. 7-15. - doi : 10.1016/j.antiviral.2015.04.013 . — PMID 25936964 .
55. ↑ Ziady AG , Sokolow A. , Shank S. , Corey D. , Myers R. , Plafker S. , Kelley TJ Interaktion med CREB-bindende protein modulerer aktiviteterne af Nrf2 og NF-KB i cystisk fibrose i luftvejsepitelceller.  (engelsk)  // American journal of physiology. Lungecellulær og molekylær fysiologi. - 2012. - Bd. 302, nr. 11 . - S. 1221-1231. - doi : 10.1152/ajplung.00156.2011 . — PMID 22467641 .

Litteratur

• Marcello A. , Zoppé M. , Giacca M. Multiple måder for transkriptionel regulering af HIV-1 Tat-transaktivatoren.  (engelsk)  // IUBMB life. - 2001. - Bd. 51, nr. 3 . - S. 175-181. - doi : 10.1080/152165401753544241 . — PMID 11547919 .
• Matt T. Transkriptionel kontrol af det inflammatoriske respons: en rolle for det CREB-bindende protein (CBP).  (engelsk)  // Acta medica Austriaca. - 2002. - Bd. 29, nr. 3 . - S. 77-79. — PMID 12168567 .
• Combes R. , Balls M. , Bansil L. , Barratt M. , Bell D. , Botham P. , Broadhead C. , Clothier R. , George E. , Fentem J. , Jackson M. , Indans I. , Loizu G. , Navaratnam V. , Pentreath V. , Phillips B. , Stemplewski H. , Stewart J. En vurdering af fremskridt i brugen af ​​alternativer i toksicitetstestning siden offentliggørelsen af ​​rapporten fra den anden FRAME Toxicity Committee (1991).  (engelsk)  // Alternativer til forsøgsdyr: ATLA. - 2002. - Bd. 30, nr. 4 . - S. 365-406. — PMID 12234245 .
• Minghetti L. , Visentin S. , Patrizio M. , Franchini L. , Ajmone-Cat MA , Levi G. Multiple handlinger af det humane immundefektvirus type-1 Tat-protein på mikroglialcellefunktioner.  (engelsk)  // Neurokemisk forskning. - 2004. - Bd. 29, nr. 5 . - S. 965-978. — PMID 15139295 .
• Kino T. , Pavlakis GN Partnermolekyler af hjælpeprotein Vpr af human immundefektvirus type 1.  (engelsk)  // DNA og cellebiologi. - 2004. - Bd. 23, nr. 4 . - S. 193-205. doi : 10.1089/ 104454904773819789. — PMID 15142377 .
• Greene WC , Chen LF Regulering af NF-kappaB-virkning ved reversibel acetylering.  (eng.)  // Novartis Foundation symposium. - 2004. - Bd. 259. - S. 208-217. — PMID 15171256 .
• Liou LY , Herrmann CH , Rice AP HIV-1-infektion og regulering af Tat-funktion i makrofager.  (engelsk)  // Det internationale tidsskrift for biokemi og cellebiologi. - 2004. - Bd. 36, nr. 9 . - S. 1767-1775. - doi : 10.1016/j.biocel.2004.02.018 . — PMID 15183343 .
• Pugliese A. , Vidotto V. , Beltramo T. , Petrini S. , Torre D. En gennemgang af HIV-1 Tat protein biologiske effekter.  (engelsk)  // Cellebiokemi og funktion. - 2005. - Bd. 23, nr. 4 . - S. 223-227. - doi : 10.1002/cbf.1147 . — PMID 15473004 .
• Bannwarth S. , Gatignol A. HIV-1 TAR RNA: målet for molekylære interaktioner mellem virussen og dens vært.  (engelsk)  // Aktuel HIV-forskning. - 2005. - Bd. 3, nr. 1 . - S. 61-71. — PMID 15638724 .
• Le Rouzic E. , Benichou S. Vpr-proteinet fra HIV-1: forskellige roller langs den virale livscyklus.  (engelsk)  // Retrovirology. - 2005. - Bd. 2. - S. 11. - doi : 10.1186/1742-4690-2-11 . — PMID 15725353 .
• Gibellini D. , Vitone F. , Schiavone P. , Re MC HIV-1 tat-protein og celleproliferation og overlevelse: en kort gennemgang.  (engelsk)  // The new microbiologica. - 2005. - Bd. 28, nr. 2 . - S. 95-109. — PMID 16035254 .
• Hetzer C. , Dormeyer W. , Schnölzer M. , Ott M. Decoding Tat: biologien af ​​HIV Tat posttranslationelle modifikationer.  (engelsk)  // Mikrober og infektion / Institut Pasteur. - 2005. - Bd. 7, nr. 13 . - S. 1364-1369. - doi : 10.1016/j.micinf.2005.06.003 . — PMID 16046164 .
• Peruzzi F. De multiple funktioner af HIV-1 Tat: spredning versus apoptose.  (engelsk)  // Frontiers in bioscience: a journal and virtual library. - 2006. - Bd. 11. - P. 708-717. — PMID 16146763 .