Wnt signalvej

Wnt-signalvejen er  en af ​​de intracellulære signalveje hos dyr, som regulerer embryogenese, celledifferentiering og udvikling af ondartede tumorer [1] [2] .

Discovery

Navnet Wnt  er en kombination af Wg ( vingeløs ) og Int [3] (udtales wint). Det vingeløse Drosophila -gen blev oprindeligt identificeret som en recessiv mutation, der undertrykker vingeudviklingen hos fluen [4] [5] [6] . Det homologe Int -gen for hvirveldyr blev oprindeligt undersøgt på grund af tilstedeværelsen af ​​flere integrationssteder af musebrystcancervirusgenomet i dets locus [7] . Studiet af disse to geners funktioner førte til opdagelsen af ​​en hel klasse af ligander, der regulerer dyrs embryonale udvikling.  

Wnt-proteiner

Slags Wnt proteiner
Homo sapiens Wnt1 , Wnt2 , Wnt2B , Wnt3 , Wnt3A , Wnt4 , Wnt5A , Wnt5B , Wnt6 , Wnt7A , Wnt7B , Wnt8A , Wnt8B , Wnt9A , Wnt1B , Wnt1B , Wnt1B , Wnt1B , Wnt1B , Wnt1B , Wnt
husmus Wnt1, Wnt2, Wnt2B, Wnt3, Wnt3A, Wnt4, Wnt5A, Wnt5B, Wnt6, Wnt7A, Wnt7B, Wnt8A, Wnt8B, Wnt9A, Wnt9B, Wnt10A, Wnt16B, Wnt16B, Wnt10B
Xenopus Wnt1, Wnt2, Wnt2B, Wnt3, Wnt3A, Wnt4, Wnt5A, Wnt5B, Wnt7A, Wnt7B, Wnt8A, Wnt8B, Wnt10A, Wnt10B, Wnt11, Wnt11R
Danio rerio Wnt1, Wnt2, Wnt2B, Wnt3, Wnt3A, Wnt4, Wnt5A, Wnt5B, Wnt6, Wnt7A, Wnt7B, Wnt8A, Wnt8B, Wnt10A, Wnt10B, Wnt161, Wnt
Drosophila Wg, DWnt2, DWnt3/5, DWnt 4, DWnt6, WntD/DWnt8, DWnt10

Struktur af Wnt-proteiner

Strukturen af ​​Wnt'en ligner en hånd [8] . Tommelfingerens rolle i denne struktur spilles af det aminoterminale domæne , bestående af et bundt af α-helixer indeholdende 10 cysteinrester , som stabiliserer denne struktur og danner 5 disulfidbroer . Pegefingerens rolle spilles af et carboxyterminalt domæne, der overvejende består af to β-folder understøttet af seks disulfidbroer. Området mellem tommelfinger og pegefinger - "håndfladen" - har en høj grad af fleksibilitet. En acylgruppe , palmoleinfedtsyre , er kovalent knyttet til det aminoterminale domæne - "tommelfingeren" . Dette kovalent bundne fedt er nødvendigt for, at Wnt kan interagere med transport- og membranproteiner. Ændringer i det aminoterminale domæne af Wnt-proteiner kan spille en vigtig rolle i reguleringen af ​​dets aktivitet. For eksempel kan det transmembrane protein Tiki-protease undertrykke Wnt-signalet ved at spalte otte aminosyrer fra den aminoterminale region [9] . "Palme"-området er landingsstedet for glycosylgrupper - oligosaccharidkæder. Graden af ​​Wnt-glycosylering påvirker ikke dens aktivitet på nogen måde. Det antages dog, at N-glycosylering kan påvirke Wnt-sekretion, da ikke-glycosylerede Wnt-molekyler ikke kan undergå acylering, og derfor, som nævnt ovenfor, ikke kan interagere med transportproteiner, hvilket er nødvendigt for deres sekretion. Det antages, at lipidoverførsel til Wnt udføres af den endoplasmatiske reticulum acyltransferase Porcupin ( PORCN ), da deletionen af ​​dette gen forringer Wnt-sekretionen [10] .

.

Sekretion af Wnt

Efter acylering bliver Wnt-proteinet i stand til at binde sig til Golgi-apparatets proteiner, der eksporterer det , såsom det transmembrane protein GPR177 kodet af Wntless-genet (også kaldet Wls) [12] og p24 "bærerproteiner", som transporterer Wnt fra det endoplasmatiske retikulum til celleoverfladen [13] . Ud over disse proteiner involverer Wnt-sekretion et medlem af lipocain-transportproteinfamilien, Swim-proteinet, som opretholder opløseligheden og signalaktiviteten af ​​Wnt/Wls-komplekset [14] ).

Wnt i det ekstracellulære miljø

I det ekstracellulære miljø danner Wnt komplekser med ekstracellulære matrix- glycaner , som signifikant kan påvirke styrken og varigheden af ​​deres signal [15] . En gang i det ekstracellulære miljø, er Wnt involveret i adskillige processer af intercellulær kommunikation. NOTUM -enzymet kan inaktivere Wnt-molekylet ved at fjerne lipidresten (som tidligere blev plantet på Wnt-molekylet af Porcupine ) og dermed undertrykke Wnt-signalering [16] . Hæmmere som ABC99 kan undertrykke aktiviteten af ​​NOTUM og dermed øge aktiviteten af ​​Wnt-signalering [17] . Der er beviser for, at en sådan aktivering af Wnt-signalering kan øge evnen af ​​gamle celler i tarmepitelet til at regenerere [18]

Membran Wnt-receptorer

For at kunne virke på en målcelle skal Wnt binde til cellulære receptorer . Det transmembrane protein Frizzled (Frizzled - Fz) og lavdensitetslipoproteiner LRP5 / LRP6 fungerer som sådanne receptorer på celleoverfladen. Wnt-molekylet forhindres aktivt i at komme i kontakt med dem af forskellige antagonister, som modarbejdes af agonister.

Udskilte Wnt-antagonister og -agonister

Udskilte Wnt-molekyler binder direkte deres antagonister: Wnt-hæmmende faktor (WIF) og sFRP. DKK og sclerostin (SOST)-proteinerne kan binde sig til LRP5/LRP6-receptorer for at forhindre dannelsen af ​​Fz-Wnt-LRP6-komplekset. Shisa-proteiner, der har fanget Fz i det endoplasmatiske retikulum, forhindrer det i at nå celleoverfladen. Hvis Wnt-molekyler danner et kompleks med LRP5/6 og Fz, aktiveres signalering. Protein R-spondin (RSPO), der stabiliserer FZ- og LRP 5/6-receptorer, øger Wnt-signalering.

Mekanismer for Wnt-handling på cellen

Individuelle komponenter af Wnt-signalvejen er bevaret fra nematoden Caenorhabditis elegans til mennesker. Det antages, at primitive former for denne type ligand allerede var til stede i alle Bilaterias forfædre , men deres oprindelse kan spores tilbage til svampe og slimskimmel .

Traditionelt er mekanismerne for Wnt-virkning på cellen underopdelt i den kanoniske (β - catenin - afhængige) pathway, som ændrer koncentrationen af ​​cellulært β-catenin og i sidste ende kontrollerer genekspressionsprogrammerne forbundet med bestemmelse af celleskæbne og morfogenese [ 20] og de såkaldte ikke-kanoniske (β-catenin-uafhængige) veje, der regulerer cellepolaritet ved at stimulere cytoskeletomorganisering [21] og calciummetabolisme [22] . Historisk set blev Wnts virkningsmekanismer opdelt i kanoniske og ikke-kanoniske ved anvendelse af tre standardbestemmelsesmetoder: ved aktivitet i C57MG-cellekultur, ved evnen til at påvirke embryogenese i Xenopus og ved induktion af nyretubulidannelse i en isoleret kultur af mesenkymale nyreceller [23] . Senere viste det sig dog, at valget af signalvejen ikke afhænger så meget af liganden som af receptoren og andre proteiner, der udgør selve signalvejen.

Kanonisk signalvej

Den kanoniske Wnt-signalvej er baseret på stabiliseringen af ​​det cytoplasmatiske protein β- catenin . Den kanoniske Wnt-signalvej er reguleret på mange niveauer, herunder gennem adskillige modsatrettede kontrolmekanismer. I mangel af et signal bindes og phosphoryleres β-catenin af et "destruktivt kompleks" indeholdende tumorsuppressorproteinet adenomatous polyposis coli (APC), det cytoplasmatiske "vedligeholdelses"-protein Axin samt proteinkinase GSK-3 og kasein kinase (CK1). GSK-3-enzymet er ansvarligt for at udløse nedbrydningen af ​​omkring 20 % af cellulære proteiner, hvilket giver phosphorylering grønt lys for indtrængen af ​​ubiquitin , et meget konserveret protein, der tjener som et molekylært mærke, der betegner proteiner, der er bestemt til nedbrydning i proteasomet . Når celler modtager Wnt, binder denne ligand membranreceptoren fra Frizzled-familien, som igen aktiverer Disheveled-proteinet (DSH), som hæmmer multiproteinet "destruktive kompleks", hvilket fører til et fald i nedbrydningshastigheden af ​​β-catenin , da Wnt "tvinger" GSK -3 til at være i isolation, fast forbundet med indersiden af ​​membranen af ​​de såkaldte multivesikulære legemer i cytoplasmaet [24] og hæmmer ubiquitinylering [25] .

Frizzled-receptoren på cellemembranen binder LRP-proteinet [26] , som udover Frizzled også binder Wnt og axin, hvilket stabiliserer Wnt/Frizzled/LRP/Disheveled/axin-komplekset (receptorkompleks).

Når β-catenin, et centralt intracellulært element i denne signalvej, undgår nedbrydning og akkumuleres i cytoplasmaet, kommer det ind i kernen, hvor det aktiverer T-cellefaktorer ( TCF'er ), der dirigerer β-catenin til Wnt-målgener [27] regulere ekspressionen af ​​mange gener ..

GSK-3 er også involveret i metaboliske reguleringsveje af andre vigtige proteinkinaser, såsom målet for rapamycin, mTOR og AKT . Således påvirker inhibering af GSK-3 under indflydelse af Wnt mange mekanismer [28] [29] .

Molekylær mekanisme, der forbinder Hippo-signalering med Wnt/β-catenin-signalering

Sammen med β-catenin er Wnt-signaleringsmediatoren den transkriptionelle coactivator TAZ (også kendt som WWTR1 ), en Hippo-signaleringsmediator . I mangel af Wnt-signalet holder det destruktive kompleks APC, Axin og GSK3 TAZ lavt. TAZ-nedbrydning er afhængig af phosphoryleret β-catenin, som binder TAZ til dets ubiquitinligase β-TrCP. I nærvær af Wnt-signalet forringer β-catenin, som er undsluppet ødelæggelse af det destruktive kompleks, TAZ-nedbrydning, hvilket fører til samtidig akkumulering af β-catenin og TAZ. Begge disse mediatorer virker yderligere på genomniveau, hvilket påvirker transkriptionen [30] . Således og på nogle andre måder [31] [32] kan disse to signalveje påvirke hinanden og i fællesskab regulere vævsvækst og regenerering.

Ikke-kanoniske signaltransduktionsveje

Ud over Frizzled- og LRP-receptorer kan Wnt binde til receptor- trimere G-proteiner [33] [34] tyrosinkinaser Ror og Ryk. Ror, ved binding til Wnt5a, phosphorylerer Disheveled-proteinet og kontrollerer dermed vævsmorfogenesen [35] , mens Ryk ved phosphorylering af celleoverflademembranproteinet Vangl2 kontrollerer cellepolariteten [36] .

Ikke-kanoniske (β-catenin-uafhængige) veje regulerer cellepolaritet ved at stimulere cytoskeletomorganisering [37] og calciummetabolisme [22] .

En vigtig rolle i mekanismerne for Wnt indflydelse på cellulære processer, såsom celleaggregering - celleadhæsion, differentiering , proliferation , onkogenese , sekretion af den ekstracellulære matrix , spilles af WISP-1 proteiner , også kendt som CCN4; WISP-2 , også kendt som CCN5 og WISP-3 , også kendt som CCN6 [38] [39]

Se anmeldelse [40] [41] for detaljer .

Transkriptionel regulering af Wnt-målgener

I kernen bliver β-catenin, efter at have fanget kerneproteinerne BCL9, Pygopus og nogle aktivatorproteiner, i stand til at aktivere TCF/LEF-proteiner, hvilket gør dem til potente aktivatorer af transskription af Wnt-målgener. TCF/LEF er multifunktionelle proteiner, der, med evnen til selektivt at binde sig til bestemte DNA-sekvenser og visse aktivatorproteiner, "beslutter", hvilket af generne der vil blive aktiveret af Wnt-signalet [42] . Det har vist sig, at forbindelsen mellem β-catenin og TCF4, der er nødvendig for en sådan aktivering, kan forstyrres af resveratrol . Dette tyder på, at resveratrol, som er et flavonoid i huden på sorte druer og vin afledt af det, kan bruges som et harmløst lægemiddel til at undertrykke Wnt-signalet ved kræft [43] .

Det viste sig, at β-catenin, som undgik nedbrydning på grund af Wnt-signalet, aktiverer syntesen af ​​telomerase -enzymatisk underenhed (TERT) i stam- og cancerceller. En af transkriptionsfaktorerne for pluripotens, Klf4, hjælper det med dette ved at dirigere det til promotoren af ​​Tert-genet [44] .

Rolle af Wnt/β-catenin i stamceller

Stamceller er hovedsageligt karakteriseret ved to egenskaber: evnen til selvfornyelse og evnen til at differentiere til forskellige celletyper. Disse processer reguleres af forskellige vækstfaktorer, herunder Wnt-proteiner [29] . Akkumulerende beviser indikerer, at Wnt/β-catenin-signalvejen spiller en nøglerolle i opretholdelsen af ​​pluripotens såvel som i somatiske celleomprogrammeringsprocesser. Især WNT-receptoren fra Frizzled-familien, kaldet FZD7, spiller således en nøglerolle i at opretholde pluripotente celler i en udifferentieret og pluripotent tilstand [45] og regulerer også cellefænotypen, deres proliferation og morfologi [46] . Samtidig spiller Wnt/β-catenin-signalering også en vigtig rolle i processerne for bestemmelse og differentiering, især ved at regulere syntesen af ​​Sox17-morfogenet [47] . Det blev fundet, at tilføjelsen af ​​Wnt-proteinet eller omvendt en lille molekyle Wnt-hæmmer (IWP2) reducerer heterogeniteten af ​​cellepopulationen og enten celler med et konsekvent højt niveau af Wnt-syntese eller celler med et lavt niveau af Wnt-syntese dannes hhv. Ved differentiering danner embryonale celler med et højt niveau af Wnt-syntese overvejende endodermale og hjerteceller, mens dem med et lavt niveau primært danner neuroektodermale celler [48] . Viden om, at Wnt-signalering i de tidlige stadier af differentiering øger, og omvendt, hæmmer udviklingen af ​​hjertet i de senere stadier, gjorde det muligt, gennem den korrekte strategi med brug af små molekyler og mekanismer for Wnt-signalering, at opnå in vitro kardiomyocytter fra inducerede humane pluripotente stamceller med en effektivitet, der stadig er uopnåelig op til 98 % [49] .

Det menes, at en af ​​hovedårsagerne til vævsudtømning og aktivering af aldersrelaterede sygdomme under ældning af kroppen er et fald i kvaliteten og mængden af ​​somatiske stamceller. En vigtig rolle i denne proces, som det viste sig, spilles af overgangen fra kanonisk til ikke-kanonisk Wnt-signalering, forårsaget af en stigning i Wnt5a- syntese under aldring , hvilket forårsager decrepitation af stamceller, manifesteret i apolaritet, et fald i regenerativ kapacitet og et skift i differentiering fra lymfoid til myeloid celletype på grund af aktivering af en lille Rho GTPaser kaldet Cdc42 [50] og omlejring af actincytoskelettet. [51] [52]

Wnt5a-receptoren er FZD5 -proteinet . Knockdown af FZD5-genet resulterer i tab af stamcelleegenskaber, herunder opretholdelse af proliferation og multilineage-styrke, mens FZD5-overekspression hæmmer senescens i humane mesenkymale stam-/stromale celler. [53]

Effekt af Wnt på cellecyklus og celleproliferation

Der er voksende beviser for en kompleks interaktion mellem den kanoniske Wnt-signalvej og cellecyklussen. Wnt-signalering er stærkt opreguleret i mitose, hvilket tyder på, at "mitotisk Wnt-signalering" spiller en vigtig rolle i organiseringen af ​​celledelingsprogrammet og dermed fremmer celleproliferation [54] [55] [56] . Wnt-signalet kan virke på celleproliferation ved at aktivere transkriptionen af ​​cyclin D1, c-myc og CDC20-medieret kontrol af conductin-proteinnedbrydning, som kontrollerer G1 / S -overgangen af ​​cellecyklussen, såvel som af et kompleks indeholdende Cdk14 ( PFTK1) og cyclin Y [57] . Komponenterne i Wnt-signalkaskaden virker direkte på dannelsen af ​​den mitotiske spindel.  For eksempel forårsager Wnt-signalering i en yndet modelorganisme blandt forskere, ormen C. elegans , asymmetri af den mitotiske spindel, hvilket fører til en asymmetrisk fordeling af β-catenin [58] .

Wnt's rolle i regenerering

Hos unge pattedyr kan området af fingerspidsen regenerere efter amputation, ligesom det forekommer hos padder. Stamceller baseret i fingerspidsernes matrix deltager i denne regenerering. I denne proces er den vigtigste rolle tildelt Wnt, som er nødvendig for differentieringen af ​​disse stamceller, såvel som for den rettede forbindelse af nerver til dem, uden hvilken væksten af ​​det mesenkymale blastema og yderligere regenerering er umulig. [59]

Overlevende af myokardieinfarkt bliver ofte invalideret på grund af progressiv hjertesvigt forårsaget af udskiftning af muskelvæv med arvæv. Det har vist sig, at kemisk hæmning af Wnt acyltransferase af det endoplasmatiske reticulum, porcupine , ved at hæmme Wnt-sekretion, fører til en signifikant forbedring af hjertefunktionen efter myokardieinfarkt hos mus [60] [61] . Virkningen af ​​Porcupine-hæmmeren (WNT974/LGK-974) på ​​infarkt hjertevæv resulterede i en reduktion af ardannelse og en stigning i hjertets evne til at pumpe blod. Derfor kan Porcupine-hæmmere potentielt bruges til at forhindre hjertesvigt efter myokardieinfarkt.

Noter

  1. ↑ Yang Y. Wnt-signalering i udvikling og sygdom.  (engelsk)  // Cell & Bioscience. - 2012. - 20. april ( bind 2 , nr. 1 ). - S. 14-14 . - doi : 10.1186/2045-3701-2-14 . — PMID 22520685 .
  2. ↑ Lie DC , Colamarino SA , Song HJ , Désiré L. , Mira H. , Consiglio A. , Lein ES , Jessberger S. , Lansford H. , Dearie AR , Gage FH . Wnt-signalering hæmmer neurogenese i voksen hippocampus.  (engelsk)  // Nature. - 2005. - 27. oktober ( bd. 437 , nr. 7063 ). - S. 1370-1375 . - doi : 10.1038/nature04108 . — PMID 16251967 .
  3. ↑ Rijsewijk F. , Schuermann M. , Wagenaar E. , Parren P. , Weigel D. , Nusse R. Drosophila-homologen af ​​musebryst-onkogenet int-1 er identisk med segmentpolaritetsgenet vingeløst.  (engelsk)  // Cell. - 1987. - 14. august ( bind 50 , nr. 4 ). - S. 649-657 . — PMID 3111720 .
  4. ↑ Sharma RP , Chopra VL Effekten af ​​den vingeløse (wg1) mutation på udviklingen af ​​vinger og haltere i Drosophila melanogaster.  (engelsk)  // Udviklingsbiologi. - 1976. - Februar ( bind 48 , nr. 2 ). - S. 461-465 . — PMID 815114 .
  5. ↑ Nüsslein-Volhard C. , Wieschaus E. Mutationer, der påvirker segmentnummer og polaritet i Drosophila.  (engelsk)  // Nature. - 1980. - 30. oktober ( bd. 287 , nr. 5785 ). - S. 795-801 . — PMID 6776413 .
  6. ↑ Wu J. , Cohen SM Undertrykkelse af teshirt markerer begyndelsen på vingeudvikling.  (engelsk)  // Udvikling (Cambridge, England). - 2002. - Maj ( bind 129 , nr. 10 ). - S. 2411-2418 . — PMID 11973273 .
  7. ↑ Nusse R. , van Ooyen A. , Cox D. , Fung YK , Varmus H. Mode of proviral activation of a putative mammary oncogen (int-1) on muse chromosom 15.  //  Nature. - 1984. - 12. januar ( bd. 307 , nr. 5947 ). - S. 131-136 . — PMID 6318122 .
  8. ↑ Willert K. , Nusse R. Wnt proteins.  (engelsk)  // Cold Spring Harbor Perspectives In Biology. - 2012. - 1. september ( bind 4 , nr. 9 ). - P. 007864-007864 . - doi : 10.1101/cshperspect.a007864 . — PMID 22952392 .
  9. ↑ Zhang X. , Abreu JG , Yokota C. , MacDonald BT , Singh S. , Coburn KL , Cheong SM , Zhang MM , Ye QZ , Hang HC , Steen H. , He X. Tiki1 er påkrævet til hoveddannelse via Wnt-spaltning -oxidation og inaktivering.  (engelsk)  // Cell. - 2012. - 22. juni ( bd. 149 , nr. 7 ). - S. 1565-1577 . - doi : 10.1016/j.cell.2012.04.039 . — PMID 22726442 .
  10. ↑ Barrott JJ , Cash GM , Smith AP , Barrow JR , Murtaugh LC Sletning af museporcn blokerer Wnt-ligandsekretion og afslører en ektodermal ætiologi af human fokal dermal hypoplasi/Goltz syndrom.  (engelsk)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States Of America. - 2011. - 2. august ( bind 108 , nr. 31 ). - P. 12752-12757 . - doi : 10.1073/pnas.1006437108 . — PMID 21768372 .
  11. ↑ 1 2 Dzhagarov D. (2012) De vigtigste omskiftere af kropsceller: Wnt-proteiner Arkivkopi af 3. marts 2013 på Wayback Machine
  12. ↑ Herr P. , Basler K. Porcupine-medieret lipidering er nødvendig for Wnt-genkendelse af Wls.  (engelsk)  // Udviklingsbiologi. - 2012. - 15. januar ( bd. 361 , nr. 2 ). - S. 392-402 . - doi : 10.1016/j.ydbio.2011.11.003 . — PMID 22108505 .
  13. ↑ Buechling T. , Chaudhary V. , Spirohn K. , Weiss M. , Boutros M. p24-proteiner er nødvendige for sekretion af Wnt-ligander.  (engelsk)  // EMBO-rapporter. - 2011. - 1. december ( bind 12 , nr. 12 ). - S. 1265-1272 . - doi : 10.1038/embor.2011.212 . — PMID 22094269 .
  14. ↑ Mulligan KA , Fuerer C. , Ching W. , Fish M. , Willert K. , Nusse R. Udskilt vingeløst interagerende molekyle (Swim) fremmer langtrækkende signalering ved at opretholde vingeløs opløselighed.  (engelsk)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States Of America. - 2012. - 10. januar ( bind 109 , nr. 2 ). - S. 370-377 . - doi : 10.1073/pnas.1119197109 . — PMID 22203956 .
  15. ↑ Berendsen AD , Fisher LW , Kilts TM , Owens RT , Robey PG , Gutkind JS , Young MF Modulation af kanonisk Wnt-signalering af den ekstracellulære matrix-komponent biglykan.  (engelsk)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States Of America. - 2011. - 11. oktober ( bind 108 , nr. 41 ). - P. 17022-17027 . - doi : 10.1073/pnas.1110629108 . — PMID 21969569 .
  16. ↑ Kakugawa S., Langton PF, Zebisch M., et al., (2015). Notum deacylerer Wnt-proteiner for at undertrykke signalaktivitet. Natur. 519(7542), 187-192. doi : 10.1038/nature14259 PMC 4376489
  17. ↑ Suciu, RM, Cognetta III, AB, Potter, ZE og Cravatt, BF (2018). Selektive irreversible inhibitorer af det Wnt-deacylerende enzym NOTUM udviklet ved aktivitetsbaseret proteinprofilering. ACS medicinal chemistry letters, 9(6), 563-568. doi : 10.1021/acsmedchemlett.8b00191 PMC 6004566
  18. ↑ Pentinmikko, N., Iqbal, S., Mana, M., et al., & Smolander, OP (2019). Notum produceret af Paneth-celler dæmper regenerering af ældet tarmepitel. Nature, 571(7765), 398-402. doi : 10.1038/s41586-019-1383-0.
  19. ↑ Randall T. Moon (2013) Canonical Wnt/-catenin Signaling Arkiveret 29. oktober 2013 på Wayback Machine
  20. ↑ van Amerongen R. , Nusse R. Mod et integreret syn på Wnt-signalering i udvikling.  (engelsk)  // Udvikling (Cambridge, England). - 2009. - Oktober ( bind 136 , nr. 19 ). - P. 3205-3214 . - doi : 10.1242/dev.033910 . — PMID 19736321 .
  21. ↑ Goodrich LV , Strutt D. Principper for plan polaritet i dyreudvikling.  (engelsk)  // Udvikling (Cambridge, England). - 2011. - Maj ( bind 138 , nr. 10 ). - S. 1877-1892 . - doi : 10.1242/dev.054080 . — PMID 21521735 .
  22. ↑ 1 2 Kohn AD , Moon RT Wnt og calciumsignalering: beta-catenin-uafhængige veje.  (engelsk)  // Cell Calcium. - 2005. - September ( bind 38 , nr. 3-4 ). - S. 439-446 . - doi : 10.1016/j.ceca.2005.06.022 . — PMID 16099039 .
  23. ↑ Merkel CE , Karner CM , Carroll TJ Molekylær regulering af nyreudvikling: blæser svaret i Wnt?  (engelsk)  // Pædiatrisk nefrologi (Berlin, Tyskland). - 2007. - November ( bind 22 , nr. 11 ). - S. 1825-1838 . - doi : 10.1007/s00467-007-0504-4 . — PMID 17554566 .
  24. ↑ Taelman VF , Dobrowolski R. , Plouhinec JL , Fuentealba LC , Vorwald PP , Gumper I. , Sabatini DD , De Robertis EM . Wnt-signalering kræver sekvestrering af glycogensyntase-kinase 3 inde i multivesikulære endosomer.  (engelsk)  // Cell. - 2010. - 23. december ( bd. 143 , nr. 7 ). - S. 1136-1148 . - doi : 10.1016/j.cell.2010.11.034 . — PMID 21183076 .
  25. ↑ Li VS , Ng SS , Boersema PJ , Low TY , Karthaus WR , Gerlach JP , Mohammed S. , Heck AJ , Maurice MM , Mahmoudi T. , Clevers H. Wnt-signalering gennem inhibering af β-catenin-nedbrydning i en intakt Axin1-kompleks .  (engelsk)  // Cell. - 2012. - 8. juni ( bd. 149 , nr. 6 ). - S. 1245-1256 . - doi : 10.1016/j.cell.2012.05.002 . — PMID 22682247 .
  26. ↑ Wehrli M. , Dougan ST , Caldwell K. , O'Keefe L. , Schwartz S. , Vaizel-Ohayon D. , Schejter E. , Tomlinson A. , DiNardo S. pilen koder for et LDL-receptor-relateret protein, der er essentielt for Vingeløs signalering.  (engelsk)  // Nature. - 2000. - 28. september ( bd. 407 , nr. 6803 ). - S. 527-530 . - doi : 10.1038/35035110 . — PMID 11029006 .
  27. ↑ Cadigan KM TCF'er og Wnt/β-catenin-signalering: mere end én måde at slå kontakten på.  (engelsk)  // Aktuelle emner i udviklingsbiologi. - 2012. - Bd. 98 . - S. 1-34 . - doi : 10.1016/B978-0-12-386499-4.00001-X . — PMID 22305157 .
  28. ↑ Palsgaard J. , Emanuelli B. , Winnay JN , Sumara G. , Karsenty G. , Kahn CR Krydstale mellem insulin og Wnt-signalering i præadipocytter: rolle for Wnt co-receptor lavdensitet lipoprotein receptor-relateret protein-5 (LRP5) ).  (engelsk)  // The Journal Of Biological Chemistry. - 2012. - 6. april ( bd. 287 , nr. 15 ). - S. 12016-12026 . - doi : 10.1074/jbc.M111.337048 . — PMID 22337886 .
  29. ↑ 1 2 Muñoz-Descalzo S. , de Navascues J. , Arias AM Wnt-Notch-signalering: en integreret mekanisme, der regulerer overgange mellem celletilstande.  (engelsk)  // BioEssays: nyheder og anmeldelser inden for molekylær-, cellulær- og udviklingsbiologi. - 2012. - Bd. 34, nr. 2 . - S. 110-118. - doi : 10.1002/bies.201100102 . — PMID 22215536 .
  30. ↑ Azzolin L. , Zanconato F. , Bresolin S. , Forcato M. , Basso G. , Bicciato S. , Cordenonsi M. , Piccolo S. TAZ's rolle som formidler af Wnt-signalering.  (engelsk)  // Cell. - 2012. - 21. december ( bd. 151 , nr. 7 ). - S. 1443-1456 . - doi : 10.1016/j.cell.2012.11.027 . — PMID 23245942 .
  31. ↑ Konsavage Jr. WM , Yochum GS Skæringspunktet mellem Hippo/YAP og Wnt/β-catenin signalveje.  (engelsk)  // Acta Biochimica Et Biophysica Sinica. - 2013. - Februar ( bind 45 , nr. 2 ). - S. 71-79 . - doi : 10.1093/abbs/gms084 . — PMID 23027379 .
  32. ↑ Imajo M. , Miyatake K. , Iimura A. , Miyamoto A. , Nishida E. En molekylær mekanisme, der forbinder Hippo-signalering med inhibering af Wnt/β-catenin-signalering.  (engelsk)  // The EMBO Journal. - 2012. - 7. marts ( bind 31 , nr. 5 ). - S. 1109-1122 . - doi : 10.1038/emboj.2011.487 . — PMID 22234184 .
  33. ↑ Katanaev VL , Ponzielli R. , Sémériva M. , Tomlinson A. Trimeric G-proteinafhængig kruset signalering i Drosophila.  (engelsk)  // Cell. - 2005. - 14. januar ( bind 120 , nr. 1 ). - S. 111-122 . - doi : 10.1016/j.cell.2004.11.014 . — PMID 15652486 .
  34. ↑ Liu X. , Rubin JS , Kimmel AR Hurtige, Wnt-inducerede ændringer i GSK3beta-associationer, der regulerer beta-catenin-stabilisering, medieres af Galpha-proteiner.  (engelsk)  // Aktuel biologi: CB. - 2005. - 22. november ( bind 15 , nr. 22 ). - S. 1989-1997 . - doi : 10.1016/j.cub.2005.10.050 . — PMID 16303557 .
  35. ↑ Ho HY , Susman MW , Bikoff JB , Ryu YK , Jonas AM , Hu L. , Kuruvilla R. , Greenberg ME .  (engelsk)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States Of America. - 2012. - 13. marts ( bd. 109 , nr. 11 ). - P. 4044-4051 . - doi : 10.1073/pnas.1200421109 . — PMID 22343533 .
  36. ↑ Macheda ML , Sun WW , Kugathasan K. , Hogan BM , Bower NI , Halford MM , Zhang YF , Jacques BE , Lieschke GJ , Dabdoub A. , Stacker SA Wnt-receptoren Ryk spiller en rolle i pattedyrs plancellepolaritetssignalering.  (engelsk)  // The Journal Of Biological Chemistry. - 2012. - 24. august ( bind 287 , nr. 35 ). - P. 29312-29323 . - doi : 10.1074/jbc.M112.362681 . — PMID 22773843 .
  37. ↑ May-Simera HL , Kelley MW Cilia, Wnt-signalering og cytoskelettet.  (engelsk)  // Cilia. - 2012. - 2. maj ( bind 1 , nr. 1 ). - S. 7-7 . - doi : 10.1186/2046-2530-1-7 . — PMID 23351924 .
  38. ↑ Liu, Y., Song, Y., Ye, M., Hu, X., Wang, ZP, & Zhu, X. (2019). WISP-proteinernes nye rolle i tumorgenese og cancerterapi . Journal of translational medicine, 17(1), 28. PMC 6335850
  39. ↑ Ono, M., Masaki, A., Maeda, A., Kilts, TM, Hara, ES, Komori, T., ... & Young, MF (2018). CCN4/WISP1 kontrollerer kutan sårheling ved at modulere proliferation, migration og ECM-ekspression i dermale fibroblaster via α5β1 og TNFα . Matrixbiologi. PMC 6015535
  40. ↑ Gómez-Orte E. , Sáenz-Narciso B. , Moreno S. , Cabello J. Multiple funktioner af den ikke-kanoniske Wnt-vej.  (engelsk)  // Trends In Genetics : TIG. - 2013. - September ( bind 29 , nr. 9 ). - S. 545-553 . - doi : 10.1016/j.tig.2013.06.003 . — PMID 23846023 .
  41. ↑ Green J. , Nusse R. , van Amerongen R. Ryk- og Ror-receptortyrosinkinasernes rolle i Wnt-signaltransduktion.  (engelsk)  // Cold Spring Harbor-perspektiver i biologi. - 2014. - Bd. 6, nr. 2 . - doi : 10.1101/cshperspect.a009175 . — PMID 24370848 .
  42. ↑ Cadigan KM , Waterman ML TCF/LEFs og Wnt-signalering i kernen.  (engelsk)  // Cold Spring Harbor-perspektiver i biologi. - 2012. - Bd. 4, nr. 11 . - doi : 10.1101/cshperspect.a007906 . — PMID 23024173 .
  43. ↑ Chen HJ , Hsu LS , Shia YT , Lin MW , Lin CM β-catenin/TCF-komplekset som et nyt mål for resveratrol i Wnt/β-catenin-signalvejen.  (engelsk)  // Biokemisk farmakologi. - 2012. - Bd. 84, nr. 9 . - S. 1143-1153. - doi : 10.1016/j.bcp.2012.08.011 . — PMID 22935447 .
  44. ↑ Hoffmeyer K., Raggioli A., Rudloff S., Anton R., Hierholzer A., ​​​​Del Valle I., Hein K., Vogt R., Kemler R. Wnt/β-catenin-signalering regulerer telomerase i stamceller og kræftceller.  (engelsk)  // Science (New York, NY). - 2012. - Bd. 336, nr. 6088 . - S. 1549-1554. - doi : 10.1126/science.1218370 . — PMID 22723415 .
  45. ↑ Fernandez A. , Huggins IJ , Perna L. , Brafman D. , Lu D. , Yao S. , Gaasterland T. , Carson DA , Willert K. WNT-receptoren FZD7 er påkrævet til opretholdelse af den pluripotente tilstand i humane embryonale stammer celler.  (engelsk)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2014. - Bd. 111, nr. 4 . - P. 1409-1414. - doi : 10.1073/pnas.1323697111 . — PMID 24474766 .
  46. ↑ Zhang Z. , Rankin SA , Zorn AM Forskellige tærskler for Wnt-Frizzled 7-signaleringskoordinatproliferation, morfogenese og skæbne for endoderm-progenitorceller.  (engelsk)  // Udviklingsbiologi. - 2013. - Bd. 378, nr. 1 . - S. 1-12. - doi : 10.1016/j.ydbio.2013.02.024 . — PMID 23562607 .
  47. ↑ Engert S. , Burtscher I. , Liao WP , Dulev S. , Schotta G. , Likert H. Wnt/β-catenin-signalering regulerer Sox17-ekspression og er essentiel for arrangør- og endodermdannelse i musen.  (engelsk)  // Udvikling (Cambridge, England). - 2013. - Bd. 140, nr. 15 . - s. 3128-3138. - doi : 10.1242/dev.088765 . — PMID 23824574 .
  48. ↑ Blauwkamp TA , Nigam S. , Ardehali R. , Weissman IL , Nusse R. Endogen Wnt-signalering i humane embryonale stamceller genererer en ligevægt af distinkte afstamningsspecifikke stamceller.  (engelsk)  // Naturkommunikation. - 2012. - Bd. 3. - S. 1070. - doi : 10.1038/ncomms2064 . — PMID 22990866 .
  49. ↑ Lian X. , Hsiao C. , Wilson G. , Zhu K. , Hazeltine LB , Azarin SM , Raval KK , Zhang J. , Kamp TJ , Palecek SP Robust kardiomyocytdifferentiering fra humane pluripotente stamceller via tidsmæssig modulation af kanonisk Wnt-signal .  (engelsk)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2012. - Bd. 109, nr. 27 . - P. 1848-1857. - doi : 10.1073/pnas.1200250109 . — PMID 22645348 .
  50. ↑ Florian MC , Nattamai KJ , Dörr K. , Marka G. , Uberle B. , Vas V. , Eckl C. , Andrä I. , Schiemann M. , Oostendorp RA , Scharffetter-Kochanek K. , Kestler HA , Zheng Y. , Geiger H. En kanonisk til ikke-kanonisk Wnt-signalomskifter i hæmatopoietisk stamcelleældning.  (engelsk)  // Nature. - 2013. - Bd. 503, nr. 7476 . - s. 392-396. - doi : 10.1038/nature12631 . — PMID 24141946 .
  51. ↑ Schreck C. , Istvánffy R. , Ziegenhain C. , Sippenauer T. , Ruf F. , Henkel L. , Gärtner F. , Vieth B. , Florian MC , Mende N. , Taubenberger A. , ​​Wagner A. , ​​Pagel C. . , Grziwok S. , Götze KS , Guck J. , Dean DC , Massberg S. , Essers M. , Waskow C. , Geiger H. , Schiemann M. , Peschel C. , Enard W. , Oostendorp RA Niche WNT5A slapper af actin cytoskelet under regenerering af hæmatopoietiske stamceller.  (engelsk)  // The Journal Of Experimental Medicine. - 2017. - Januar ( bind 214 , nr. 1 ). - S. 165-181 . - doi : 10.1084/jem.20151414 . — PMID 27998927 .
  52. ↑ Schreck, C., Istvánffy, R., Ziegenhain, C., Sippenauer, T., Ruf, F., Henkel, L., ... & Oostendorp, RA (2017). Niche WNT5A regulerer actincytoskelettet under regenerering af hæmatopoietiske stamceller. Journal of Experimental Medicine, 214(1), 165-181. PMID 27998927 PMC 5206491 doi : 10.1084/jem.20151414
  53. ↑ Harada, S., Mabuchi, Y., Kohyama, J., Shimojo, D., Suzuki, S., Kawamura, Y., ... & Matsuzaki, Y. (2020). FZD5 regulerer cellulær senescens i humane mesenkymale stamceller/stromale celler. Stamceller. PMID 33338299 doi : 10.1002/stem.3317
  54. ↑ Niehrs C. , Acebron SP Mitotisk og mitogen Wnt-signalering.  (engelsk)  // EMBO-tidsskriftet. - 2012. - Bd. 31, nr. 12 . - P. 2705-2713. - doi : 10.1038/emboj.2012.124 . — PMID 22617425 .
  55. ↑ Gougelet A. , Colnot S. Et komplekst samspil mellem Wnt/β-Catenin-signalering og cellecyklussen i den voksne lever.  (engelsk)  // International journal of hepatology. - 2012. - Bd. 2012. - P. 816125. - doi : 10.1155/2012/816125 . — PMID 22973520 .
  56. ↑ Hadjihannas MV , Bernkopf DB , Brückner M. , Behrens J. Cellecykluskontrol af Wnt/β-catenin-signalering ved conductin/axin2 gennem CDC20.  (engelsk)  // EMBO rapporterer. - 2012. - Bd. 13, nr. 4 . - S. 347-354. - doi : 10.1038/embor.2012.12 . — PMID 22322943 .
  57. ↑ Kaldis P. , Pagano M. Wnt-signalering i mitose.  (engelsk)  // Udviklingscelle. - 2009. - Bd. 17, nr. 6 . - S. 749-750. - doi : 10.1016/j.devcel.2009.12.001 . — PMID 20059944 .
  58. ↑ Sugioka K. , Mizumoto K. , Sawa H. Wnt regulerer spindel-asymmetri for at generere asymmetrisk nuklear β-catenin i C. elegans.  (engelsk)  // Cell. - 2011. - Bd. 146, nr. 6 . - S. 942-954. - doi : 10.1016/j.cell.2011.07.043 . — PMID 21925317 .
  59. ↑ Takeo M. , Chou W.C. , Sun Q. , Lee W. , Rabbani P. , Loomis C. , Taketo M.M. , Ito M. Wnt-aktivering i negleepitel kobler neglevækst til cifferregenerering.  (engelsk)  // Nature. - 2013. - Bd. 499, nr. 7457 . - S. 228-232. - doi : 10.1038/nature12214 . — PMID 23760480 .
  60. ↑ Kræftlægemiddel kunne fremme regenerering af hjertevæv Arkiveret 11. februar 2017 på Wayback Machine . ScienceDaily, 3. februar 2017
  61. ↑ Moon J. , Zhou H. , Zhang LS , Tan W. , Liu Y. , Zhang S. , Morlock LK , Bao X. , Palecek SP , Feng JQ , Williams NS , Amatruda JF , Olson EN , Bassel-Duby R , Lum L. Blokade til patologisk ombygning af infarkteret hjertevæv under anvendelse af en porcupine-antagonist  . (engelsk)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2017. - Bd. 114, nr. 7 . - S. 1649-1654. - doi : 10.1073/pnas.1621346114 . — PMID 28143939 .

Litteratur