Nukleare receptorer

Nukleare receptorer  er en klasse af intracellulære proteiner , der er ansvarlige for opfattelsen af ​​steroid- og skjoldbruskkirtelhormoner , såvel som nogle andre molekyler. En unik egenskab ved nukleare receptorer, der adskiller dem fra andre klasser af receptorer, er deres evne til at interagere direkte med genomisk DNA og regulere ekspressionen af ​​nabogener og derved kontrollere kroppens udvikling, homeostase og metabolisme . Derfor er disse receptorer klassificeret som transkriptionsfaktorer [2] . Regulering af genekspression af nukleare receptorer sker normalt kun, når en ligand er til stede, et molekyle, der påvirker receptorens adfærd. Binding af en ligand til en nuklear receptor resulterer i en konformationel ændring i receptoren, som igen aktiverer receptoren, hvilket resulterer i opregulering eller nedregulering af genekspression.

På grund af deres evne til at interagere direkte med genomisk DNA og kontrollere dets ekspression, spiller nukleare receptorer en nøglerolle i både embryonal udvikling og voksen homeostase .

Nukleare receptorer kan klassificeres efter mekanisme [3] eller homologi [4]

Fordeling

Nukleare receptorer er specifikke for metazoer og findes ikke i protozoer, alger, svampe eller planter. Mennesker, mus og rotter har henholdsvis 48, 49 og 47 nukleare receptorer [5] .

Ligander

Ligander , der binder til og aktiverer nukleare receptorer, omfatter lipofile stoffer såsom endogene hormoner , vitamin A og D og xenobiotiske hormonforstyrrende stoffer . Da ekspressionen af ​​et stort antal gener er reguleret af nukleare receptorer, kan de ligander, der aktiverer disse receptorer, have en stærk effekt på kroppen. Mange af disse regulerede gener er forbundet med forskellige sygdomme, hvilket forklarer, hvorfor de molekylære mål for cirka 13 % af de lægemidler, der er godkendt af US Food and Drug Administration, er rettet mod nukleare receptorer.

En række nukleare receptorer, kaldet forældreløse receptorer , har ingen kendte (eller i det mindste generelt anerkendte) endogene ligander. Nogle af disse receptorer, såsom FXR , LXR og PPAR , binder en række metaboliske mellemprodukter , såsom fedtsyrer , galdesyrer og/eller steroler , med relativt lav affinitet. Derfor kan disse receptorer fungere som metaboliske sensorer. [6] Andre nukleare receptorer, såsom CAR og PXR , ser ud til at fungere som xenobiotiske sensorer ved at regulere ekspressionen af ​​cytokrom P450-enzymer , der metaboliserer disse xenobiotika. [7]

Struktur

De fleste nukleare receptorer har en molekylvægt på mellem 50.000 og 100.000 dalton . Nukleare receptorer har en modulær struktur og indeholder følgende domæner:

• (AB) N-terminalt regulatorisk domæne: indeholder aktiveringsfunktion 1 (AF-1), hvis virkning er uafhængig af tilstedeværelsen af ​​en ligand. AF-1 transkriptionel aktivering er normalt meget svag, men den virker synergistisk med AF-2 i E-domænet for at give mere robust opregulering af genekspression. Sekvensen af ​​AB-domænet varierer meget mellem forskellige nukleare receptorer.

• (C) DNA-bindingsdomæne (DBD): et meget konserveret domæne, der indeholder to zinkfingre , der binder til specifikke DNA-sekvenser kaldet Hormone Response Elements ( HRE ) . 

• (D) Hængselregion: Det antages, at dette er et fleksibelt domæne, der forbinder DBD med LBD. Påvirker intracellulær transport og subcellulær distribution med målpeptidsekvensen.

• (E) Ligandbindingsdomæne (LBD): moderat konserveret i sekvens og meget konserveret i struktur mellem forskellige nukleare receptorer. LBD-strukturen omtales som alfahelix-sandwichfolden, hvor tre antiparallelle alfaspiraler ("sandwichfyld") er flankeret af to alfaspiraler på den ene side og tre på den anden ("brød"). Det ligandbindende hulrum er placeret i LBD og lige under de tre anti-parallelle alfa-spiralformede sandwich "fillers". Sammen med DBD bidrager LBD til receptordimeriseringsgrænsefladen og binder desuden coaktivator- og corepressorproteiner . LBD'en indeholder også aktiveringsfunktion 2 (AF-2), som afhænger af tilstedeværelsen af ​​en bundet ligand styret af helix-konformation 12 (H12).

• (F) C-terminalt domæne: Sekvensen af ​​forskellige nukleare receptorer varierer meget.

De N-terminale (A/B), DNA-bindende (C) og ligandbindende (E) domæner er uafhængigt godt foldede og strukturelt stabile, mens hængsel (D) og valgfri C-terminal (F) domæner kan være konformationel - fleksibel og uberegnelig. De relative orienteringer af domænerne adskiller sig meget, når man sammenligner tre kendte multidomæne krystalstrukturer, hvoraf to binder til DR1, en binder til DR4. [otte]

Arbejdsmekanisme

Nukleare receptorer er multifunktionelle proteiner, der signalerer deres beslægtede ligander . Nukleare receptorer (NR'er) kan opdeles i to brede klasser i henhold til deres virkningsmekanisme og subcellulære fordeling i fravær af en ligand. Små lipofile stoffer, såsom naturlige hormoner, diffunderer over cellemembranen og binder sig til nukleare receptorer placeret i cellens cytosol (type I NR) eller kerne (type II NR). Binding inducerer en konformationsændring i receptoren, som, afhængigt af receptorklassen, udløser en kaskade af efterfølgende hændelser, der dirigerer NR til DNA-transskriptionsreguleringssteder, hvilket fører til opregulering eller nedregulering af genekspression. De fungerer normalt som homo/heterodimerer . [9] Derudover er to yderligere klasser blevet identificeret: type III, som er en variant af type I, og type IV, som binder DNA som monomerer .

I henhold til driftsmekanismen er nukleare receptorer opdelt i fire klasser:

Type I

Binding af liganden til type I nukleare receptorer i cytosolen resulterer i dissociation af varmechokproteiner , homodimerisering , translokation (dvs. aktiv overførsel) fra cytoplasmaet til cellekernen og binding til specifikke DNA-sekvenser kendt som hormonresponselementer . (HRE). Type I nukleare receptorer binder til HRE'er, der består af to halve steder adskilt af DNA med variabel længde, og det andet halvsted er inverteret fra det første (inverteret gentagelse). Type I nukleare receptorer omfatter underfamilie 3 medlemmer, såsom androgenreceptorer , østrogenreceptorer , glukokortikoidreceptorer , progesteronreceptorer.

Det er blevet bemærket, at nogle af underfamilie 2 nukleare receptorer kan binde til en direkte gentagelse i stedet for en omvendt gentagelse HRE . Derudover binder nogle nukleare receptorer enten som monomerer eller som dimerer med kun ét receptor-DNA-bindende domæne knyttet til et HRE-halvsted. Disse nukleare receptorer betragtes som forældreløse receptorer , fordi deres endogene ligander stadig er ukendte.

Nuklear receptor/DNA-komplekset rekrutterer derefter andre proteiner, der transkriberer DNA'et under HRE'et til et messenger-RNA og til sidst til et protein, hvilket forårsager en ændring i cellefunktionen.

Type II

Type II-receptorer, i modsætning til type I, bevares i kernen uanset ligandens bindingsstatus og binder desuden til DNA som heterodimerer (typisk RXR'er). I fravær af en ligand danner type II nukleare receptorer ofte komplekser med corepressorproteiner. Binding af liganden til den nukleare receptor forårsager corepressor-dissociation og rekruttering af coaktivatorproteiner. Yderligere proteiner, herunder RNA-polymerase, rekrutteres derefter til NR/DNA-komplekset, som transskriberer DNA'et til messenger-RNA.

Type II nukleare receptorer omfatter hovedsageligt underfamilie 1, såsom retinsyrereceptoren, retinoid X-receptoren og thyreoideahormonreceptoren .

Type III

Type III nukleare receptorer (primært underfamilie 2 NR'er) ligner type I-receptorer, idet begge klasser binder til DNA som homodimerer. Imidlertid binder type III nukleare receptorer, i modsætning til type I, til en direkte gentagelse i stedet for en omvendt gentagelse HRE.

Type IV

Type IV nukleare receptorer binder som monomerer eller dimerer, men kun ét DNA-bindende domæne af receptoren binder til ét HRE-halvsted. Eksempler på type IV-receptorer findes i de fleste NR-underfamilier.

Alternative mekanismer

Transrepression

Den mest almindelige virkningsmekanisme for den nukleare receptor involverer dens direkte binding til DNA-hormonreaktionselementet. Denne mekanisme kaldes transaktivering . Nogle nukleare receptorer har imidlertid evnen til direkte at binde ikke kun til DNA, men også til andre transkriptionsfaktorer. Denne binding resulterer ofte i deaktivering af den anden transkriptionsfaktor i en proces kendt som transrepression . Et eksempel på en nuklear receptor, der er i stand til at transrepressere, er glukokortikoidreceptoren (GR). Derudover er nogle GR-ligander, kendt som selektive glukokortikoidreceptoragonister ( SEGRA )  , i stand til at aktivere glukokortikoider på en sådan måde, at GR transrepresserer snarere end transaktiverer. Denne selektivitet øger adskillelsen mellem de ønskede antiinflammatoriske virkninger og uønskede metaboliske bivirkninger af disse selektive glukokortikoider. [ti]

Ikke-genomisk mekanisme

Den klassiske direkte effekt af nukleare receptorer på genregulering tager normalt flere timer, før en funktionel effekt manifesteres i celler – på grund af det store antal mellemtrin mellem aktivering af nukleare receptorer og ændringer i proteinekspressionsniveauer. Imidlertid er det blevet observeret, at mange virkninger af nukleare hormoner, såsom ændringer i ionkanalaktivitet, forekommer inden for få minutter, hvilket er uforenelig med den klassiske virkningsmekanisme af nukleare receptorer. Selvom det molekylære mål for disse ikke-genomiske virkninger af nukleare receptorer ikke er blevet endeligt påvist, er det blevet antaget, at der er varianter af nukleare receptorer, der er membranbundet snarere end lokaliseret i cytosolen eller kernen. Derudover fungerer disse membranassocierede receptorer gennem alternative signaltransduktionsmekanismer , der ikke er relateret til genregulering.

Selvom det er blevet foreslået, at der er flere membran-associerede nukleare hormonreceptorer, er det blevet vist, at kanoniske nukleare receptorer er nødvendige for mange hurtige virkninger. Imidlertid er undersøgelser af genomiske og ikke-genomiske mekanismer in vivo hæmmet af manglen på specifikke molekylære mekanismer af ikke-genomiske effekter, der kan blokeres ved mutation af receptoren uden at forstyrre dens direkte effekt på genekspression.

Den molekylære mekanisme for ikke-genomisk signalering gennem den nukleare thyreoideahormonreceptor TRβ involverer phosphatidylinositol 3-kinase ( PI3K ). Denne signalering kan blokeres af en enkelt tyrosin til phenylalanin substitution i TR β uden at forstyrre direkte genregulering. Denne mekanisme ser ud til at være konserveret i alle pattedyr, men ikke i TRα eller nogen andre nukleare receptorer. Den phosphotyrosinafhængige association af TRβ med PI3K giver således en potentiel mekanisme til integration af udviklingsmæssig og metabolisk regulering af thyreoideahormon og receptortyrosinkinaser. Derudover kan thyreoideahormonsignalering gennem PI3K ændre genekspression [11] .

Dimerisering

Som vist i store eksperimenter med to-hybrid assays , er humane nukleare receptorer i stand til at dimerisere med mange andre nukleare receptorer (homotypisk dimerisering). [12] [13] Der eksisterer dog specificitet: medlemmer af den samme underfamilie har meget ens NR-dimeriseringspartnere, og det underliggende dimeriseringsnetværk har visse topologiske træk, såsom tilstedeværelsen af ​​stærkt forbundne hubs ( RXR'er og SHP'er).

Koregulatoriske proteiner

Nukleare receptorer forbundet med hormonelle responselementer tiltrækker et betydeligt antal andre proteiner (kaldet transkriptionelle coregulatorer), som letter eller hæmmer transskriptionen af ​​det associerede målgen til mRNA. Funktionerne af disse coregulatorer er varierede og inkluderer chromatin en remodeling (gør målgenet mere eller mindre tilgængeligt for transkription) eller brodannelse for at stabilisere bindingen af ​​andre coregulatoriske proteiner. Nukleare receptorer kan specifikt binde til en række coregulatorproteiner og dermed påvirke cellulære signaltransduktionsmekanismer både direkte og indirekte [14] .

Coactivators

Binding af agonistligander (se afsnit nedenfor) til nukleare receptorer inducerer en receptorkonformation, der fortrinsvis binder coaktivatorproteiner. Disse proteiner har ofte iboende histonacetyltransferase (HAT) aktivitet, som dæmper associeringen af ​​histoner med DNA og derfor fremmer gentranskription.

Corepressorer

Binding af antagonistligander til nukleare receptorer inducerer derimod en receptorkonformation, der fortrinsvis binder corepressorproteiner. Disse proteiner rekrutterer til gengæld histon-deacetylaser (HDAC'er), som forbedrer histonassociation med DNA og derfor undertrykker gentranskription.

Agonisme og antagonisme

Afhængigt af den involverede receptor, den kemiske struktur af liganden og det væv, der behandles, kan nukleare receptorligander udvise dramatisk varierede virkninger lige fra agonisme til antagonisme til omvendt agonisme. [femten]

Agonister

Aktiviteten af ​​endogene ligander (såsom hormonerne østradiol og testosteron ), når de er bundet til deres beslægtede nukleare receptorer, resulterer generelt i øget genekspression . Denne stimulering af genekspression af en ligand kaldes en agonistrespons . De agonistiske virkninger af endogene hormoner kan også efterlignes af nogle syntetiske ligander, såsom det antiinflammatoriske lægemiddel dexamethason . Agonistligander virker ved at inducere en receptorkonformation, der fremmer koaktivatorbinding (se øverste halvdel af figuren til højre).

Antagonister

Andre syntetiske nukleare receptorligander har ingen signifikant effekt på gentranskription i fravær af en endogen ligand. Imidlertid blokerer de virkningen af ​​en agonist ved kompetitivt at binde til det samme bindingssted i den nukleare receptor. Disse ligander kaldes antagonister. Et eksempel på et nuklear receptorantagonistlægemiddel er mifepriston , som binder til glukokortikoid- og progesteronreceptorerne og derfor blokerer aktiviteten af ​​de endogene hormoner henholdsvis cortisol og progesteron. Antagonistligander virker ved at inducere en receptorkonformation, der forhindrer koaktivering og fremmer corepressorbinding (se nederste halvdel af figuren til højre)

Omvendte agonister

Endelig fremmer nogle nukleare receptorer lave niveauer af gentranskription i fravær af agonister (også kaldet basal eller konstitutiv aktivitet). Syntetiske ligander, der reducerer dette basale niveau af nuklear receptoraktivitet, er kendt som inverse agonister. [16]

Selektive receptormodulatorer

En række lægemidler, der virker gennem nukleare receptorer, udviser en agonistisk respons i nogle væv og en antagonistisk respons i andre væv. En sådan adfærd kan have betydelige fordele, idet den tillader at de ønskede gavnlige terapeutiske virkninger af lægemidlet opretholdes, mens uønskede bivirkninger minimeres. Lægemidler med denne blandede agonist/antagonist-virkningsprofil kaldes selektive receptormodulatorer (SRM'er). Eksempler inkluderer selektive androgenreceptormodulatorer (SARM'er), selektive østrogenreceptormodulatorer (SERM'er ) og selektive progesteronreceptormodulatorer (SPRM'er). Virkningsmekanismen for SRM'er kan variere afhængigt af den kemiske struktur af liganden og den involverede receptor, men mange SRM'er menes at virke ved at fremme en receptorkonformation, der er tæt afbalanceret mellem agonisme og antagonisme. I væv, hvor koncentrationen af ​​coaktivatorproteiner er højere end koncentrationen af ​​corepressorer, flyttes balancen mod agonister. Omvendt, i væv, hvor corepressorer dominerer, opfører liganden sig som en antagonist. [17]

Familiemedlemmer

Noter

1. ↑ Chandra V, Huang P, Hamuro Y, Raghuram S, Wang Y, Burris TP, Rastinejad F (november 2008). "Struktur af det intakte PPAR-gamma-RXR-nukleære receptorkompleks på DNA" . Natur. 456 (7220): 350-6. doi :10.1038/nature07413
2. ↑ Ronald M. Evans. Steroid- og skjoldbruskkirtelhormonreceptorsuperfamilien  // Science (New York, NY). - 13-05-1988. - T. 240 , nr. 4854 . — S. 889–895 . — ISSN 0036-8075 .
3. ↑ David J. Mangelsdorf, Carl Thummel, Miguel Beato, Peter Herrlich, Gunther Schütz. The Nuclear Receptor Superfamily: The Second Decade  // Cell. — 1995-12-15. - T. 83 , nr. 6 . — S. 835–839 . — ISSN 0092-8674 .
4. ↑ V. Laudet. Udvikling af den nukleare receptor superfamilie: tidlig diversificering fra en forfædres forældreløs receptor.  // Tidsskrift for molekylær endokrinologi. - 1997. - doi : 10.1677/JME.0.0190207 .
5. ↑ Yanbin Zhao, Kun Zhang, John P. Giesy, Jianying Hu. Familier af nukleare receptorer i hvirveldyrmodeller: Karakteristisk og sammenlignende toksikologisk perspektiv  //  Videnskabelige rapporter. — 2015-02-25. — Vol. 5 , iss. 1 . - S. 8554 . — ISSN 2045-2322 . - doi : 10.1038/srep08554 .
6. ↑ Vincent Giguere. Forældreløse nukleare receptorer: Fra gen til funktion*  // Endokrine anmeldelser. — 1999-10-01. - T. 20 , nej. 5 . — S. 689–725 . — ISSN 0163-769X . - doi : 10.1210/edrv.20.5.0378 .
7. ↑ Yoav E. Timsit, Masahiko Negishi. CAR og PXR: The Xenobiotic-Sensing Receptors  // Steroider. - 2007-3. - T. 72 , no. 3 . — S. 231–246 . — ISSN 0039-128X . - doi : 10.1016/j.steroids.2006.12.006 .
8. ↑ Vikas Chandra, Pengxiang Huang, Nalini Potluri, Dalei Wu, Youngchang Kim. Multidomæne-integration i strukturen af ​​HNF4α-kernereceptorkomplekset  // Natur. — 2013-03-21. - T. 495 , nr. 7441 . — S. 394–398 . — ISSN 0028-0836 . - doi : 10.1038/nature11966 .
9. ↑ Amoutzias GD, Pichler EE, Mian N, De Graaf D, Imsiridou A, Robinson-Rechavi M, Bornberg-Bauer E, Robertson DL, Oliver SG (juli 2007). "Et proteininteraktionsatlas for de nukleare receptorer: egenskaber og kvalitet af et hub-baseret dimeriseringsnetværk" . BMC Systembiologi . 1:34 DOI : 10.1186 / 1752-0509-1-34 . PMC 1971058 . PMID 17672894 .  
10. ↑ Robert Newton, Neil S. Holden. Adskillelse af transrepression og transaktivering: en foruroligende skilsmisse for glukokortikoidreceptoren?  // Molekylær farmakologi. - 2007-10. - T. 72 , no. 4 . — S. 799–809 . — ISSN 0026-895X . - doi : 10,1124/mol.107,038794 .
11. ↑ Paloma Ordóñez-Morán, Alberto Muñoz. Nukleare receptorer: genomiske og ikke-genomiske effekter konvergerer  // Cellecyklus (Georgetown, Tex.). - 2009-06-01. - T. 8 , nej. 11 . - S. 1675-1680 . — ISSN 1551-4005 . - doi : 10.4161/cc.8.11.8579 .
12. ↑ Rual, Jean-François; Venkatesan, Kavitha; Hao, Tong; Hirozane-Kishikawa, Tomoko; Dricot, Amelie; Li, Ning; Berriz, Gabriel F.; Gibbons, Francis D.; Dreze, Matija; Ayivi-Guedehoussou, Nono; Klitgord, Niels (2005-10-20). "Mod et kort i proteomskala over det humane protein-protein-interaktionsnetværk" . natur . 437 (7062): 1173-1178. Bibcode : 2005Natur.437.1173R . DOI : 10.1038/nature04209 . ISSN  1476-4687 . PMID  16189514 .
13. ↑ Albers, Michael; Kranz, Harold; Kober, Ingo; Kaiser, Carmen; Klink, Martin; Suckow, George; Kern, Rainer; Koegl, Manfred (februar 2005). "Automatisk gær to-hybrid screening for nuklear receptor-interagerende proteiner" . Molekylær og cellulær proteomik . 4 (2): 205-213. DOI : 10.1074/mcp.M400169-MCP200 . ISSN  1535-9476 . PMID  15604093 .
14. ↑ Copland JA, Sheffield-Moore M, Koldzic-Zivanovic N, Gentry S, Lamprou G, Tzortzatou-Stathopoulou F, Zoumpourlis V, Urban RJ, Vlahopoulos SA (juni 2009). "Kønssteroidreceptorer i skeletdifferentiering og epitelial neoplasi: er vævsspecifik intervention mulig?". bioessays . 31 (6): 629-41. doi : 10.1002/ bies.200800138 . PMID 19382224 . 
15. ↑ James Devillers. Endokrin forstyrrelsesmodellering . — CRC Press, 2009-04-27. — 420 s. - ISBN 978-1-4200-7636-3 .
16. ↑ Vincent Laudet. En introduktion til den nukleare receptor-superfamilie  // Nukleare receptorer som molekylære mål for kardiometaboliske sygdomme og sygdomme i centralnervesystemet. - 2008. - S. 5-17 .
17. ↑ Smith CL, O'Malley BW (februar 2004). "Koregulatorfunktion: en nøgle til at forstå vævsspecificitet af selektive receptormodulatorer". Endocr. Rev. _ 25 (1): 45-71. DOI : 10.1210/er.2003-0023 . PMID  14769827 .
18. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Kaur S, Jobling S, Jones CS, Noble LR, Routledge EJ, Lockyer AE (7. april 2015). "De nukleare receptorer af Biomphalaria glabrata og Lottia gigantea: implikationer for udvikling af nye modelorganismer" . PLOS ET . 10 (4): e0121259. Bibcode : 2015PLoSO..1021259K . doi : 10.1371/journal.pone.0121259 . PMC  4388693 . PMID  25849443 .
19. ↑ Crossgrove K, Laudet V, Maina CV (februar 2002). "Dirofilaria immitis koder for Di-nhr-7, en formodet ortolog af det Drosophila ecdyson-regulerede E78-gen." Molekylær og biokemisk parasitologi . 119 (2): 169-77. DOI : 10.1016/s0166-6851(01)00412-1 . PMID  11814569 .
20. ↑ køn-1 (gen) . WormBase: Nematodeinformationsressource . (ubestemt)
21. ↑ Otte K, Kranz H, Kober I, Thompson P, Hoefer M, Haubold B, Remmel B, Voss H, Kaiser C, Albers M, Cheruvallath Z, Jackson D, Casari G, Koegl M, Pääbo S, Mous J, Kremoser C, Deuschle U (februar 2003). "Identifikation af farnesoid X-receptor beta som en ny pattedyrs nuklear receptorsansende lanosterol" . Molekylær og cellulær biologi . 23 (3): 864-72. DOI : 10.1128/mcb.23.3.864-872.2003 . PMC  140718 . PMID  12529392 .
22. ↑ FlyBase Gene Report: Dmel\Hr96 . fluebase . Hentet: 14. august 2019. (ubestemt)
23. ↑ Kruse SW, Suino-Powell K, Zhou XE, Kretschman JE, Reynolds R, Vonrhein C, et al. (september 2008). "Identifikation af COUP-TFII forældreløs nuklear receptor som en retinsyreaktiveret receptor" . PLOS Biologi . 6 (9): e227. doi : 10.1371/journal.pbio.0060227 . PMC2535662  . _ PMID  18798693 .
24. ↑ Markov GV, Gutierrez-Mazariegos J, Pitrat D, Billas IM, Bonneton F, Moras D, et al. (marts 2017). "Oprindelsen af ​​et gammelt hormon/receptor-par afsløret ved genopstandelse af et forfædres østrogen" . Videnskabens fremskridt . 3 (3): e1601778. Bibcode : 2017SciA....3E1778M . DOI : 10.1126/sciadv.1601778 . PMC  5375646 . PMID28435861  . _
25. ↑ 1 2 Khalturin K, Billas I, Chebaro Y, Reitzel AM, Tarrant AM, Laudet V, Markov GV (november 2018). "NR3E-receptorer hos cnidarians: en ny familie af steroidreceptor-slægtninge udvider de mulige mekanismer for ligandbinding" . J Steroid Biochem. Mol Biol . 184 : 11-19. DOI : 10.1016/j.jsbmb.2018.06.014 . PMC  6240368 . PMID29940311  . _
26. ↑ Huang W, Xu F, Li J, Li L, Que H, Zhang G (august 2015). "Udvikling af en ny nuklear receptor underfamilie med vægt på medlemmet fra stillehavsøstersen Crassostrea gigas." Gene . 567 (2): 164-72. DOI : 10.1016/j.gene.2015.04.082 . PMID  25956376 .