Huntingtons sygdom | |
---|---|
ICD-11 | 8A01.10 |
ICD-10 | G10 , F 02,2 _ |
MKB-10-KM | G10 |
ICD-9 | 333,4 , 294,1 |
MKB-9-KM | 333,4 [1] [2] |
OMIM | 143100 |
SygdommeDB | 6060 |
Medline Plus | 000770 |
MeSH | D006816 |
Mediefiler på Wikimedia Commons |
Huntingtons sygdom ( Huntingtons syndrom , Huntingtons chorea , Huntingtons chorea [3] ) er en autosomal dominant genetisk sygdom i nervesystemet, karakteriseret ved en gradvis indtræden, sædvanligvis i alderen 30-50 år, og en kombination af progressiv choreisk hyperkinesi og psykiske lidelser. Sygdommen er forårsaget af multiplikationen af CAG- kodonet i HTT-genet. Dette gen koder for et 350 kDa protein, huntingtin , med en ukendt funktion. I vildtypegenet(ikke muteret) forskellige mennesker har et forskelligt antal CAG-gentagelser, men når antallet af gentagelser overstiger 36, udvikles sygdom. Det neuromorfologiske billede er karakteriseret ved atrofi af striatum og på et senere tidspunkt også ved atrofi af hjernebarken.
Omkring 7.000 mennesker i USA lider i øjeblikket af Huntingtons chorea . Forekomsten af sygdommen blandt befolkningen med europæiske rødder er ca. 3-7:100.000 og 1:1.000.000 blandt andre racer [4] . Sygdommens navn er givet til ære for de tre generationer af læger, der studerede den i staten Connecticut . Især menes det, at sygdommen er opkaldt efter den amerikanske læge George Huntington (Huntington), som var den første til at give sin klassiske beskrivelse [5] [6] [a] .
HTT - genet , der findes i alle mennesker, koder for proteinet huntingtin (Htt). HTT - genet er placeret på den korte arm af kromosom 4 (4p16.3) [7] . Dette gen indeholder et afsnit med en gentagende sekvens af tre nitrogenholdige baser - cytosin - adenin - guanin (det vil sige CAGCAGCAG ...). CAG-tripletten koder for aminosyren glutamin , så det syntetiserede huntingtinprotein indeholder en sekvens af glutaminaminosyrer kaldet polyglutaminkanalen [8] .
Antallet af CAG-tripletter varierer mellem individer og kan ændre sig med efterfølgende generationer. Hvis der er mere end 36 af dem, syntetiseres en forlænget polyglutaminkanal, og det mutante huntingtinprotein (mHtt) [9] dannes , som har en toksisk virkning på celler og forårsager Huntingtons sygdom. Som regel afhænger graden af skade af antallet af CAG-gentagelser, tilstedeværelsen af omkring 60 % af gentagelserne ud over normen forårsager opståen af symptomer i forskellige aldre [7] . 36-40 gentagelser fører til en reduceret penetrering af denne sygdoms form, som viser sig meget senere og skrider langsommere frem. I nogle tilfælde kan sygdommens begyndelse være så sent, at symptomer aldrig opdages [10] . Med et meget højt gentagelsestal har Huntingtons sygdom fuldstændig penetrering og kan forekomme før 20 års alderen, på hvilket tidspunkt sygdommen klassificeres som juvenile, akinetisk-rigide eller westfalske varianter. Det tegner sig for cirka 7% af tilfældene af Huntingtons sygdom [11] .
Mutantgenet blev angiveligt bragt til USA i 1630 af to brødre, der emigrerede fra Essex til Boston [ 12] [13] .
Sygdommen er arvelig. Mutantallelen er dominerende , derfor i en familie, hvor en af forældrene bærer en sådan mutation, kan hvert af afkommet få det med en sandsynlighed på 50%. Arv afhænger ikke af transportørens køn eller hans børn.
Htt-proteinet interagerer med hundredvis af andre proteiner og udfører sandsynligvis mange biologiske funktioner [14] . Virkningsmekanismen af mHtt er ikke fuldt ud forstået, men den er kendt for at være giftig for nogle celletyper, især i hjernen. Som udgangspunkt er striatum ( striatum ) påvirket, men med sygdommens progression bliver andre områder af hjernen også væsentligt beskadiget [9] . Planlægning og korrektion af bevægelser er striatums hovedfunktion, og forstyrrelser i dette område fremkalder symptomer [9] .
Htt produceres i alle pattedyrceller. Dens højeste koncentration er i hjernen og testiklerne , såvel som i moderate mængder i leveren , hjertet og lungerne [9] . Funktionen af Htt hos mennesker er ikke klar. Det interagerer med proteiner involveret i transkription , cellesignalering og intracellulær transport [9] [15] . Nogle funktioner af Htt er blevet fundet i eksperimentelle dyremodeller: det spiller en vigtig rolle i udviklingen af embryoet og er forbundet med embryonets død i fravær af proteinet [16] . Det virker også som et anti - apoptotisk middel, forhindrer programmeret celledød og kontrollerer produktionen af hjerneafledt neurotrofisk faktor (et protein, der beskytter neuroner og regulerer deres produktion under neurogenese ). Hvis Htt- ekspressionen stiger, øges nervecellernes overlevelse, og effekten af mHtt falder, tværtimod giver et fald i Htt-ekspressionen et billede af en mere typisk tilstedeværelse af mHtt [16] . Hos mennesker fører ødelæggelsen af et normalt gen ikke til sygdom. I øjeblikket menes det, at sygdommen ikke er forårsaget af utilstrækkelig dannelse af Htt, men af en stigning i den toksiske effekt af mHtt [9] .
Under påvirkning af den dannede mHtt sker der mange forandringer i cellen, som forårsager Huntingtons sygdom. Forlængelse af polyglutaminsekvensen ændrer huntingtinproteinets konformation og binder det tæt til andre proteiner [17] . Dette fører til aggregering af huntingtin med dannelsen af de såkaldte intracellulære inklusionslegemer [18] . Disse indeslutninger forhindrer mekanisk bevægelsen af vesikler indeholdende neurotransmittere gennem cytoskelettet , hvilket forstyrrer signalering i neuroner [18] . Inklusionslegemer findes både i cellekernerne og i cytoplasmaet . Nogle forsøg har vist, at de kan være giftige for celler, mens andre har vist, at kroppene tværtimod beskytter neuronen mod døden ved at ophobe mutant huntingtin, og det er det ikke-aggregerede protein, der er giftigt [19] .
Der er flere måder, hvorpå mHtt forårsager celledød. Disse omfatter: indflydelse på chaperoneproteiner ; interaktion med caspaser , der er involveret i apoptose; toksisk virkning af glutamin på nerveceller ; forstyrrelse af energiproduktion i celler og indflydelse på genekspression. Den toksiske virkning af mHtt forstærkes væsentligt, når den interagerer med RASD2 (Rhes) proteinet, som hovedsageligt dannes i striatum . RASD2 inducerer sumolation ( SUMOylation ) af mHtt for at danne proteinklumper og disaggregere - cellekulturstudier har vist, at klumper er mindre toksiske end den disaggregerede form [20] .
Huntingtons sygdom påvirker specifikke områder af hjernen. De mest bemærkelsesværdige tidlige ændringer involverer et område af basalganglierne kaldet striatum , som er sammensat af caudate nucleus og putamen [9] . Andre beskadigede områder omfatter substantia nigra , lag 3, 5 og 6 i hjernebarken , hippocampus , Purkinje-celler i lillehjernen , de laterale tuberale kerner i hypothalamus og en del af thalamus [7] . Disse områder får skader i overensstemmelse med deres struktur og de typer neuroner, de indeholder, idet de aftager i størrelse på grund af celledød [7] . Stellate neuroner i striatum er mest sårbare, især dem, der rager mod overfladen af globus pallidus , intercalary og stellate neuroner, der rager mod midten af globus pallidus, får mindre skade [7] [21] . Huntingtons sygdom forårsager også en unormal stigning i astrocytter [22] .
De basale ganglier, den del af hjernen, der er mest fremtrædende beskadiget ved Huntingtons sygdom, spiller en nøglerolle i at kontrollere bevægelse og adfærd. Deres funktion er ikke helt klar, men nuværende teorier tyder på, at de er en del af det kognitive eksekutive system . De basale ganglier hæmmer normalt et stort antal kredsløb , der genererer specifikke bevægelser. For at igangsætte specifikke bevægelser sender cortex signaler til basalganglierne om at frigive hæmning. Beskadigelse af de basale ganglier kan føre til et tab af hæmning eller dens permanente ukontrollerede forandringer, hvilket forårsager vanskeligheder med at igangsætte bevægelse eller ufrivillig initiering, eller bevægelse kan afbrydes før eller efter det ønskede resultat er opnået. Akkumulering af skader i dette område fører til de uregelmæssige bevægelser, der er karakteristiske for Huntingtons sygdom [23] .
Symptomer på Huntingtons sygdom kan optræde i alle aldre, men oftest opstår det i 35-44 års alderen [24] [25] . I de tidlige stadier er der små ændringer i personlighed, kognitive evner og fysiske færdigheder [24] . Fysiske symptomer opdages normalt først, da kognitive og psykiatriske lidelser ikke er så udtalte i de tidlige stadier [24] . Næsten alle patienter med Huntingtons sygdom ender med lignende fysiske symptomer, men sygdomsdebut, progression og grad af kognitiv og psykiatrisk svækkelse er forskellig fra person til person [26] [27] .
For sygdommens begyndelse er chorea mest karakteristisk - uberegnelige, ukontrollerede bevægelser. Chorea kan i begyndelsen vise sig som rastløshed, små ufrivillige eller ufuldstændige bevægelser, nedsat koordination og langsommere rykkede øjenbevægelser [24] .
Allerede i begyndelsen opstår der oftest problemer på grund af fysiske symptomer, som kommer til udtryk i skarpe, pludselige og ukontrollerbare bevægelser. I andre tilfælde bevæger patienten sig tværtimod for langsomt. Der er krænkelser af koordinering af bevægelser, tale bliver sløret. Gradvist overtrædes alle funktioner, der kræver muskelkontrol: en person begynder at grimasere, har problemer med at tygge og synke. På grund af hurtige øjenbevægelser opstår der søvnforstyrrelser. Normalt gennemgår patienten alle stadier af den fysiske lidelse, men sygdommens indvirkning på den kognitive funktion er meget individuel for alle. Oftest opstår der en forstyrrelse af abstrakt tænkning, en person ophører med at være i stand til at planlægge sine handlinger, følge reglerne, evaluere tilstrækkeligheden af sine handlinger. Hukommelsesproblemer opstår gradvist, depression og panik, følelsesmæssige underskud, egocentrisme , aggression , tvangstanker, problemer med at genkende andre mennesker, hyperseksualitet og en stigning i dårlige vaner såsom alkoholisme eller gambling kan forekomme . Det sker, at en person, der lider af Huntingtons chorea, ikke forstår, om han er mæt eller sulten. Så skal patienterne fodre 3-4 gange om dagen og ikke overfodre.
En fysisk undersøgelse , nogle gange kombineret med en psykologisk undersøgelse, kan bestemme omfanget af sygdommen [24] . Medicinsk billeddannelse ( computertomografi (CT), magnetisk resonansbilleddannelse (MRI)) viser kun synlig hjerneatrofi i det fremskredne stadium af sygdommen. Funktionelle neuroimaging-teknikker ( fMRI og positronemissionstomografi (PET)) kan vise ændringer i hjerneaktivitet før debut af kliniske symptomer [7] .
For genetisk diagnose af Huntingtons sygdom kræves blodprøvetagning efterfulgt af bestemmelse af antallet af CAG-gentagelser i hver HTT- allel [28] . Et positivt resultat bekræfter ikke diagnosen, da den kan opnås flere år før de første symptomer. Et negativt resultat indikerer dog klart, at der ikke er nogen sandsynlighed for at udvikle Huntingtons sygdom [7] .
Embryoer som følge af in vitro-fertilisering kan være genstand for genetisk diagnose af Huntingtons sygdom ved brug af præimplantations genetisk diagnose . Med denne metode tages en celle fra et 4-8-cellet embryo og testes derefter for en genetisk patologi. Den opnåede information kan efterfølgende bruges til at udvælge et sundt embryo til implantation. Derudover er prænatal diagnose for et embryo eller foster i livmoderen mulig [29] .
Omkring 90 % af diagnoserne af Huntingtons sygdom, baseret på påvisning af typiske symptomer og familiehistorie, bekræftes ved genetisk testning. De fleste andre lidelser med lignende symptomer kaldes HD-lignende lidelser (HDL ) [30] . Årsagerne til de fleste HDL-sygdomme er ukendte. Det vides kun, at nogle af dem opstår som følge af mutationer i generne PRNP (HDL1), junctophilin 3 (HDL2), det recessivt nedarvede HTT -gen (HDL3 - fundet i samme familie og lidt undersøgt) og genet, der koder for TATA-bindende protein (HDL4/SCA17) [30] . Andre sygdomme med autosomal dominant nedarvning, der ligner Huntingtons sygdom, omfatter dental rubro-pallidoluis atrofi og neuroferritinopati [30] .
Der findes ingen kur mod Huntingtons sygdom, men der findes behandlinger, der kan lindre nogle af symptomerne. [31]
Tetrabenazin blev udviklet specifikt til at reducere sværhedsgraden af symptomer på Huntingtons sygdom [32] og blev godkendt i 2008 i USA . [33] Antipsykotika og benzodiazepiner hjælper med at reducere symptomerne på chorea [25] . Amantadin og remacemid er under undersøgelse, men har vist positive resultater. [34] Antiparkinsonmedicin ordineres for at lindre hypokinesi og muskelstivhed , og valproinsyre ordineres for at lindre myoklonisk hyperkinesi . [35] I Rusland sælges stoffet under handelsnavnet Normokineztin. Siden 1. januar 2018 har Normokineztin været inkluderet i den opdaterede liste over essentielle lægemidler .
Selektive serotoningenoptagelseshæmmere og mirtazapin bruges til at eliminere depression , og atypiske antipsykotika ordineres til psykose og adfærdsforstyrrelser [36] .
I øjeblikket er der aktiv forskning i gang for at udvikle en behandlingsmetode, og potentielle retninger for behandlingen af Huntingtons sygdom undersøges [37] . For eksempel undersøgte Teva det immunmodulerende lægemiddel lahinimod , som har en beskyttende effekt på centralnervesystemet . Forsøg med lægemidlet nåede fase II, men under det kliniske forsøg nåede lægemidlet ikke endepunktet for effektevaluering. Forsøgspersonerne fastslog imidlertid, at hastigheden af hjerneatrofi blev reduceret under behandling med lahinimod . Baseret på erfaringerne fra det mislykkede studie besluttede virksomheden ikke at undersøge lægemidlet yderligere [38] [39] .
Fra det øjeblik, de første symptomer opstår, er den forventede levetid omkring 15-20 år.
Døden skyldes normalt ikke Huntingtons sygdom, men på grund af komplikationer forbundet med den, herunder lungebetændelse, hjertesygdomme og traumer. Patienter begår ofte selvmord .
Fra november 2021 er 208 kliniske forsøg blevet lanceret på verdensplan [40] , 59 af dem er i aktiv status [41] .
Kliniske undersøgelser anvender en række forskellige behandlingsformer.
Årsagen til HS er tilstedeværelsen af en mutation i ét gen, der producerer en variant af huntingtin-proteinet, som er giftigt for celler. En af de mest lovende behandlinger kommer fra ideen om at reducere produktionen af denne proteinvariant gennem brug af genundertrykkelsesteknologier . Undersøgelser i musemodeller indikerer, at reduktion af niveauet af mutantproteinet i nervesystemet forbedrer deres tilstand [42] . Sikkerheden ved nogle metoder til genundertrykkelse, såsom RNA-interferens eller brugen af allelspecifikke oligonukleotider (ASO'er), er blevet testet i undersøgelser i musemodeller såvel som i makakhjerne [43] [44] . Allelspecifik suppression har evnen til at reducere mængden af begge proteinvarianter (vild og mutant) eller kun være specifik for mutanten, for eksempel ved at bestemme enkeltnukleotidpolymorfi mellem to genvarianter [45] . Genom redigeringsteknologier betragtes også som en undertrykkelsesmekanisme, for eksempel ved at bruge systemer baseret på CRISPR/Cas9 [46] .
For ASO er der allerede sikre resultater fra flere undersøgelser. I 2015 lancerede Ionis Pharmaceuticals og UCL Institute of Neurology et fase 1/2a klinisk forsøg med IONIS-HTTRx. Denne fase af undersøgelsen skulle vise både sikkerheden ved brug hos mennesker og for at opnå den første information om effektiviteten. IONIS-HTTRx er designet til at reducere ekspressionen af begge kopier af genet. Som en metode til at påvise et fald i niveauet af huntingtin-protein blev der taget en metode til at måle dets indhold i cerebrospinalvæsken. Resultaterne af denne fase viste, at alle deltagere, der blev injiceret med stoffet, viste et statistisk signifikant fald i niveauet af huntingin. Fase 3 blev lanceret i 2019 i samarbejde med Roche Pharmaceuticals. Lægemidlet blev på dette tidspunkt omdøbt til "tominersen". I marts 2021 blev undersøgelsen af tominersen imidlertid standset af regulatorer på grund af en suboptimal fordel/risiko-balance.
Der er andre undersøgelser, der undersøger muligheden for at undertrykke genekspression. I 2021 afsluttede Wave Life Sciences klinisk test af to lægemidler, der kun er specifikke for den mutante genvariant. Resultaterne af undersøgelsen af disse lægemidler var mislykkede, i øjeblikket forbereder Wave Life Sciences sig på at begynde at teste den tredje version af lægemidlet. Uniqure annoncerede sin version af ASO i 2019.
Ordbøger og encyklopædier | ||||
---|---|---|---|---|
|