| sort stof | |
|---|---|
| Tværsnit af mellemhjernen på niveau med quadrigemina (mere præcist Superior colliculus ). De røde kerner ( nuclei rubri ), kernen af den oculomotoriske nerve ( nucleus nervus oculomotorius ), den cerebrale akvædukt ( aqueductus cerebri ) og den periaqueductale region er tydeligt synlige, vejen til den oculomotoriske nerve (nervus oculomotorius) er markeret med en prikket linje . | |
| Placeringen af substantia nigra i den menneskelige hjerne, vist med rødt. | |
| En del | Mellemhjerne, basale ganglier . |
| System | Ekstrapyramidal |
| Kataloger | |
| Mediefiler på Wikimedia Commons | |
Substans nigra , også sort stof ( lat. Substantia nigra ) er en integreret del af det ekstrapyramidale system [1] , beliggende i området af quadrigemina i mellemhjernen . Det spiller en vigtig rolle i reguleringen af motorisk funktion, muskeltonus, implementeringen af statokinetiske funktioner ved at deltage i mange autonome funktioner: respiration , hjerteaktivitet , vaskulær tonus [2] . Først opdaget af den franske anatom og læge Felix Vic-d'Azir i 1784 [3] .
På trods af at substantia nigra er et sammenhængende bånd i mellemhjernens sektioner , har anatomiske undersøgelser vist, at den faktisk består af to dele med meget forskellige forbindelser og funktioner: pars compacta (kompakt del) og pars reticulata (retikulær del). Denne klassificering blev først foreslået af Sano i 1910 [4] . Pars compacta tjener hovedsageligt som en signalmodtager - i basalgangliernes kredsløb, der leverer dopamin til striatum . Pars reticulata tjener primært som en transmitter, der videresender signaler fra de basale ganglier til adskillige andre hjernestrukturer [5] .
Det er en samling af nerveceller. Det er placeret i den dorsale del af benet på grænsen til den basale del af mellemhjernen. substantia nigra strækker sig langs hele længden af hjernestammen fra pons til diencephalon . Mennesker har to Substantiae nigrae , en på hver side (venstre og højre), af hjernens midtlinje.
Cellerne af dette stof er rige på en af formerne af det naturlige pigment melanin - neuromelanin , hvilket giver det en karakteristisk mørk farve. I substantia nigra skelnes der mellem et dorsalt placeret kompakt lag ( pars compacta ) og et ventralt ( pars reticulata ) - mesh lag [6] . Pars compacta ligger medialt til pars reticulata . Nogle gange nævnes et tredje lateralt lag - pars lateralis , selvom det normalt er klassificeret som en del af pars reticulata . Pars reticulata og det indre af globus pallidus er adskilt af en indre kapsel [7] .
Neuronerne i substantia nigra modtager adskillige projektioner fra nerveceller i basalganglierne . Til gengæld danner de synaptiske forbindelser med neuroner i de retikulære kerner i hjernestammen og basalganglierne [8] . Neuronerne, der udgør den kompakte afdeling, er af polykemisk karakter. I den retikulære del af substantia nigra blev der fundet et stort antal neuroner indeholdende GABA , i den kompakte del - dopamin . Derudover er der forskellige neuropeptider i substantia nigra . Denne struktur er bredt forbundet med forskellige dele af centralnervesystemet . Men substantia nigra er især nært beslægtet funktionelt med de basale ganglier ( striatum og globus pallidus ), og også anatomisk til de optiske tuberkler .
Substantia nigra, som er en fylogenetisk ret gammel formation, har en kompleks struktur og rigelig blodforsyning , hvilket indikerer den store rolle, dens komponenter har i systemet for livskoordination [9] .
Pars reticulata har en stærk lighed både strukturelt og funktionelt med det indre af globus pallidus. Neuronerne i globus pallidus, som i pars reticulata, er hovedsageligt GABAerge.
Afferente vejePars reticulata er relateret til striatum . Kommunikation er repræsenteret af to veje, kendt som direkte og indirekte (indirekte) veje. Den direkte vej starter fra striatum og går til den retikulære del af substantia nigra og den mediale globus pallidus. Det er dannet af hæmmende GABAergiske fibre. Den indirekte vej er mere kompliceret. Dens funktion er at undertrykke den excitatoriske indflydelse af thalamus på andre dele af den motoriske cortex. Det første led i denne vej er inhiberende GABAergiske projektioner af striatum til den laterale globus pallidus . Den laterale globus pallidus sender hæmmende GABAerge fibre til den subthalamiske kerne. Udgangene af den subthalamiske kerne er repræsenteret af excitatoriske glutamatergiske fibre - nogle af dem vender tilbage til den laterale globus pallidus, andre går til den retikulære del - pars reticulata substantia nigra og den mediale globus pallidus [10] . De direkte og indirekte veje stammer fra forskellige undergrupper af striatale celler: de er tæt sammenblandet og er vært for forskellige typer dopaminreceptorer, der adskiller sig på et neurokemisk niveau.
Efferente vejeDer er betydelige fremspring i thalamus (ventrale-laterale og anteriore ventrale kerner), quadrigemina, caudate nuclei, der stammer fra Pars reticulata (nigrothalamic pathways) [11] , der bruger GABA som en neurotransmitter . Derudover danner disse neuroner op til fem collateraler, der har forgreninger i både pars compacta og pars reticulata , hvilket sandsynligvis modulerer dopaminerg aktivitet i pars compacta [12] .
Pars compacta substantia nigra består af dopaminerge neuroner. Disse neuroner er afferente og kommunikerer med andre hjernestrukturer: caudatkernen og putamen , som er en del af en gruppe kaldet striatum . Denne forbindelse tillader frigivelse af dopamin i disse strukturer.
Det sorte stof spiller en vigtig rolle, takket være det udføres følgende funktioner: øjenbevægelser, det regulerer og koordinerer små og præcise bevægelser, især fingre; koordinerer processerne med at tygge og synke . Der er beviser for substantia nigra's rolle i reguleringen af mange autonome funktioner: respiration , hjerteaktivitet og vaskulær tonus. Elektrisk stimulering af substantia nigra forårsager en stigning i blodtryk , hjertefrekvens og respirationsfrekvens.
Substans nigra er en væsentlig komponent i det dopaminerge belønningssystem. Hun spiller også en meget vigtig rolle i motivationen og følelsesmæssig regulering af moderens adfærd [13] :141 .
Pars reticulata substantia nigra er et vigtigt procescenter i basalganglierne. GABAerge neuroner i Pars reticulata videresender de endelige behandlede signaler fra de basale ganglier til thalamus og quadrigemina. Derudover hæmmer Pars reticulata dopaminerg aktivitet i Pars compacta via axonale kollateraler , selvom den funktionelle organisering af disse forbindelser forbliver uklar.
Den mest berømte funktion af Pars compacta er kontrol af bevægelser [14] , men substantia nigras rolle i at kontrollere kroppens bevægelser er indirekte; elektrisk stimulering af denne region af substantia nigra resulterer ikke i kropsbevægelser. Denne kerne er også ansvarlig for at sikre syntesen af dopamin , som tilføres andre hjernestrukturer gennem dopaminerge neuroner. Funktionen af dopaminneuroner i pars compacta substantia nigra er kompleks.
Den substantia nigra spiller en meget vigtig rolle i udviklingen af mange sygdomme, herunder Parkinsons sygdom . Neuronlegemerne er placeret i substantia nigra, hvis axoner, som udgør den nigrostriatale vej , passerer gennem hjernens ben , den indre kapsel og ender i neostriatum i form af en bred plexus af terminale mikrovesikler med et højt indhold af dopamin . Det er denne vej, der er stedet i hjernen, hvis nederlag fører til dannelsen af parkinsonisme syndrom [15] .
Parkinsons sygdom er en neurodegenerativ sygdom karakteriseret ved døden af dopaminerge neuroner i pars compacta substantia nigra, hvis årsag stadig er ukendt. Parkinsons sygdom er karakteriseret ved bevægelsesforstyrrelser: tremor , hypokinesi , muskelstivhed , postural ustabilitet samt autonome og mentale lidelser [16] - resultatet af et fald i den hæmmende effekt af den blege kugle ( globus pallidus ), lokaliseret i forreste del af hjernen, på striatum ) . Beskadigelse af pallidumneuroner fører til "inhibering af hæmning" af perifere motoriske neuroner [16] ( motoneuroner i rygmarven ). I øjeblikket er sygdommen uhelbredelig, men de eksisterende metoder til konservativ og kirurgisk behandling kan forbedre patienternes livskvalitet væsentligt [16] . Ved hjælp af positronemissionstomografi er det blevet bevist, at hastigheden af degeneration af substantia nigra neuroner ved Parkinsons sygdom er meget højere end ved normal aldring [17] .
En stigning i dopaminniveauer er kendt for at være involveret i udviklingen af skizofreni. Imidlertid fortsætter meget diskussion den dag i dag omkring denne teori, som almindeligvis er kendt som " dopaminteorien om skizofreni ". På trods af kontroverser forbliver dopaminantagonister standardbehandlingen for skizofreni. Disse antagonister inkluderer førstegenerations (typiske) antipsykotika , såsom butyrophenon , phenothiazin og thioxanthenderivater . Disse lægemidler er stort set blevet erstattet af anden generations lægemidler (atypiske antipsykotika) såsom clozapin og risperidon . Det skal bemærkes, at disse lægemidler generelt ikke virker på dopamin-producerende neuroner, ej heller på receptorerne af postsynaptiske neuroner.
Andre ikke-lægemiddelbeviser til støtte for substantia nigra dopaminhypotesen omfatter strukturelle ændringer i pars compacta, såsom krympning af synaptiske ender. Andre ændringer i substantia nigra omfatter øget ekspression af NMDA-receptorer i strukturen og nedsat ekspression af dysbindin . Disbindin, som har været (kontroversielt) forbundet med skizofreni, kan regulere dopaminfrigivelsen, og et mål for lavt dysbindinekspression i substantia nigra kan være vigtigt i skizofreni's ætiologi.
Med hæmningen af dopaminerg transmission i det nigrostriatale system (blokade af dopamin D2-receptorer [18] ) ved brug af neuroleptika er udviklingen af ekstrapyramidale bivirkninger forbundet [19] : parkinsonisme , dystoni , akatisi , tardiv dyskinesi , etc.
Forskellige uafhængige undersøgelser har vist, at mange personer med skizofreni har et øget flow af dopamin og serotonin til postsynaptiske neuroner i hjernen. [20] [21] [22] [23] Disse neurotransmittere er en del af det såkaldte " belønningssystem " og produceres i store mængder under, hvad patienten opfatter som positive oplevelser såsom sex, stoffer, alkohol, lækker mad, og stimulanser forbundet med dem. . [24] Neurovidenskabelige eksperimenter har vist, at selv minder om positive oplevelser kan øge dopaminniveauerne [25] [26] [27] , så denne neurotransmitter bruges af hjernen til at evaluere og motivere, og forstærke handlinger, der er vigtige for overlevelse og formering. [28] For eksempel producerede hjernen hos laboratoriemus dopamin allerede under forventningen om den forventede fornøjelse. [29] Nogle patienter overanstrenger dog bevidst dette belønningssystem ved kunstigt at fremkalde behagelige minder og tanker igen og igen, da de gode humør- neurotransmittere naturligt produceres på denne måde og derved mister selvkontrol. [23] Det ligner stofmisbrug, [30] fordi næsten alle stoffer direkte eller indirekte retter sig mod hjernens belønningssystem og mætter dens strukturer med dopamin [31] [32] . Hvis patienten fortsætter med at overstimulere deres belønningssystem, vil hjernen gradvist tilpasse sig den overdrevne strøm af dopamin , producere mindre af hormonet og reducere antallet af receptorer i belønningssystemet [33] . Som følge heraf reduceres den kemiske effekt på hjernen, hvilket reducerer patientens evne til at nyde ting, de plejede at nyde [32] . Dette fald får den dopaminafhængige patient til at øge sin "mentale aktivitet" i et forsøg på at bringe niveauet af neurotransmittere til en normal tilstand for ham [23] - denne effekt er kendt i farmakologien som tolerance . Yderligere afhængighed kan gradvist føre til meget alvorlige ændringer i neuroner og andre hjernestrukturer og kan potentielt forårsage alvorlig skade på hjernens sundhed på lang sigt [34] . Moderne antipsykotisk medicin sigter mod at blokere dopamins funktioner . Men desværre forårsager denne blokering nogle gange også anfald af depression, som kan øge patientens vanedannende adfærd [35] . Kognitiv adfærdsterapi (CBT), administreret af en professionel psykolog, kan også hjælpe patienter med effektivt at kontrollere deres vedvarende tanker, forbedre selvværd, forstå årsagerne til depression og forklare dem de langsigtede negative virkninger af dopaminafhængighed [36 ] [37] . "Dopaminteorien" om skizofreni er blevet meget populær i psykiatrien på grund af effektiviteten af atypiske antipsykotika, der blokerer neurotransmittere , men mange psykologer støtter ikke denne teori, idet de betragter den som "forenklet", der er også flere forskellige strømninger inden for tilhængerne af teorien [20] .
Så når de skærer de bilaterale veje fra substantia nigra til striatum , forårsager de immobilitet hos dyr, nægtelse af at spise og drikke og en mangel på reaktioner på irritation fra omverdenen. Skader på den menneskelige substantia nigra fører til frivillige bevægelser af hoved og hænder, når patienten sidder stille ( Parkinson's sygdom ) [38] . Ofte er der en såkaldt. ekstrapyramidalt syndrom - en manifestation af dysfunktion af det ekstrapyramidale (striopallidale) system i form af:
Samtidig er nogle hyperkinesier (choreiske) forbundet med muskelhypotension [39] .
Kemiske påvirkninger og ændringer i substantia nigra, der forekommer på molekylært niveau, spiller en vigtig rolle inden for sådanne områder af medicin som neurofarmakologi og toksikologi. Forskellige forbindelser såsom levodopa og MPTP (methylphenyltetrahydropyridin) bruges til at behandle og studere Parkinsons sygdom , og mange andre lægemidler har en effekt på substantia nigra .
Substans nigra er hovedmålet for kemoterapi i behandlingen af Parkinsons sygdom . Levodopa (L-DOPA), en forløber for dopamin, er det mest almindeligt ordinerede lægemiddel mod Parkinson. Levodopa er særlig effektiv til behandling af patienter i de tidlige stadier af Parkinsons sygdom, selvom lægemidlet ikke mister sin effektivitet over tid [40] . Ved at passere gennem BBB øger levodopa niveauet af essentiel dopamin i substantia nigra og lindrer dermed symptomerne på Parkinsons sygdom. Ulempen ved levodopabehandling er, at den eliminerer symptomerne på Parkinsons sygdom, hvor lave niveauer af dopamin registreres, og ikke årsagen - døden af substantia nigra dopaminerge neuroner.
MPTP ( methylphenyltetrahydropyridin ) er et neurotoksin , der virker på dopaminerge celler i hjernen (det har en høj affinitet for dopamintransportøren (DAT) [41] ), især i substantia nigra. MPTP blev almindeligt kendt i 1982, da en lille gruppe mennesker fra Santa Clara County (Californien, USA) blev diagnosticeret med parkinsonisme efter at have brugt methylphenylpropinoxypyridin (MPPP) kontamineret med MPTP. MPTP's neurotoksicitet forklares af en metabolisk lidelse i mitokondrierne af dopaminerge neuroner, som resulterer i dannelsen af frie radikaler [42] .
I 1984 udførte Langston og kolleger eksperimenter, der beviste den direkte effekt af MPTP på blokaden af dopamindannelse , hvilket førte til Parkinsons sygdom . Stoffet bliver i øjeblikket brugt til at simulere Parkinsons sygdom til undersøgelse og mulig behandling i laboratoriet. Eksperimenter på mus har vist, at modtageligheden for MPTP stiger med alderen [43] .
Kokains virkningsmekanisme i den menneskelige hjerne involverer hæmning af dopamingenoptagelse og blokering af dopamin DAT-transportøren, hvilket resulterer i en tilstand af eufori og psykisk afhængighed . Hos laboratoriedyr steg tætheden af dopaminreceptorer på den postsynaptiske membran med et gennemsnit på 37% efter en enkelt injektion af kokain; med gentagen administration fortsatte tætheden af receptorer med at stige. På grund af den gradvise stigning i sværhedsgraden af forstyrrelser i dopaminstofskiftet ved brug af kokain kan der udvikles specifikke psykoser, som i deres kliniske forløb ligner skizofreni . Kokain er dog mere aktivt i ventrale tegmentale dopaminerge neuroner, end det er i substantia nigra.
Substance nigra-inaktivering kan være en mulig behandling for kokainafhængighed . I undersøgelser af kokainafhængighed hos rotter har inaktivering af substantia nigra ved hjælp af implanterede kanyler signifikant reduceret tilbagefald [44] .
Ligesom kokain øger amfetaminer koncentrationen af dopamin i den synaptiske kløft og øger derved responsen af postsynaptiske neuroner. Derudover forårsager de ligesom kokain dopamindysfunktion, hvilket bidrager til afhængighed.
Forskning har vist, at i nogle områder af hjernen øger amfetamin og såkaldte spor- eller sporaminer dopaminkoncentrationerne i den synaptiske kløft og øger derved responsen fra den postsynaptiske neuron. De forskellige mekanismer, hvorved amfetamin og sporaminer påvirker dopaminkoncentrationer, er blevet grundigt undersøgt og er kendt for at inkludere dopamintransportøren DAT og den vesikulære monoamintransportør type 2 VMAT2 [45] [46] [47] . Amfetaminmolekylet ligner i strukturen dopamin og sporaminer; som følge heraf kan den komme ind i den præsynaptiske neuron via DAT samt direkte krydse den neuronale membran [45] . Når amfetamin og sporaminer injiceres i den præsynaptiske neuron, aktiveres TAAR1, som gennem proteinkinasesignalering inducerer dopaminudstrømning, fosforyleringsafhængig DAT-internalisering og ikke-konkurrerende genoptagelsesinhibering [45] [48] . På grund af den strukturelle lighed mellem amfetamin og sporaminer er det også et substrat for monoamintransportører; som en konsekvens hæmmer det (konkurrencemæssigt) genoptagelsen af dopamin og andre monoaminer, og konkurrerer med dem om optagelse [45] .