Protonpumpehæmmere

Den aktuelle version af siden er endnu ikke blevet gennemgået af erfarne bidragydere og kan afvige væsentligt fra den version , der blev gennemgået den 30. september 2020; checks kræver 8 redigeringer .

Protonpumpehæmmere (synonymer: protonpumpehæmmere , protonpumpehæmmere , protonpumpehæmmere , protonpumpehæmmere ; forkortelsen PPI bruges ofte , sjældnere - PPI ) - lægemidler beregnet til behandling af syreafhængige sygdomme i mave-tarmkanalen vha . reducere produktionen af saltsyre ved at blokere protonpumpen - H + /K + -ATPase i parietalcellerne i maveslimhinden . De tilhører antisekretoriske lægemidler.

Ifølge den kemiske struktur er alle protonpumpehæmmere derivater af benzimidazol og har en enkelt molekylær kerne. Protonpumpehæmmere adskiller sig kun i kemiske radikaler, som giver dem individuelle egenskaber med hensyn til varigheden af den latente periode, varigheden af lægemidlets virkning, egenskaberne ved pH-selektivitet, interaktion med andre lægemidler taget samtidigt osv.

Fra historien om protonpumpehæmmere

Den første prototype af PPI blev syntetiseret i 1974, i 1975 dukkede den første industrielle prøve op - timoprazol. Det første PPI-lægemiddel, omeprazol , blev syntetiseret i 1979 [1] i Sverige hos Hassle, et datterselskab af AstraZeneca, af en gruppe forskere ledet af Ivan Estholm [2] . Det blev introduceret under handelsnavnet "Losek" i 1988 i Rom på verdenskongressen for gastroenterologi [3] . Denne kongres anerkendte protonpumpehæmmere som hovedgruppen af syrekontrolmedicin [1] .

"Losek" havde en meget stor kommerciel succes (endnu større end den mere avancerede "Nexium" (esomeprazol) fra det samme firma, der dukkede op i 2001). I 1991 syntetiserede specialister fra Takeda, den største japanske medicinalvirksomhed, PPI lansoprazol, som blev et af dets mest succesrige produkter [4] .

Fremskridt i skabelsen af antisekretoriske lægemidler har ført til et fald i antallet af operationer for mavesårpatienter, især vagotomioperationer , og i 1993 blev det på en konference for gastroenterologer i Yale enige om, at vagotomioperation ikke kan betragtes som en valgmetode til behandling af mavesår [3] .

Klinisk brug

Protonpumpehæmmere bruges til behandling af en lang række sygdomme i mave-tarmkanalen, herunder:

dyspepsi [5] ,
Zollinger-Ellison syndrom [6] ,
mavesår i maven og tolvfingertarmen [7] [8] ,
gastroøsofageal reflukssygdom [9] ,
kronisk gastritis og duodenitis [10] [11] ,
Barretts spiserør [12] ,
laryngofagal reflukssygdom og respiratoriske refluks-inducerede sygdomme [13] , herunder refluksinduceret bronkial astma [14] ,
kronisk pancreatitis [15] ,
koronar hjertesygdom forværret af GERD [16] .

Den moderne tilgang til behandling af syreafhængige sygdomme involverer ofte afvisning af terapi med én type lægemiddel og ligger i, at behandlingen udføres med et kompleks af lægemidler efter et bestemt, internationalt anerkendt "skema" [ 17] .

Virkningsmekanisme

De fundiske kirtlers parietalceller er ansvarlige for produktionen af syre i maven. Det centrale led i sekretionen af saltsyre er hydrogen-kalium adenosin triphosphatase (H + / K + -ATPase), som, der er indbygget i den apikale (rettet ind i mavens lumen) membran af parietalcellen , fungerer som en protonpumpe, der sikrer overførsel af hydrogenioner H + gennem membranen ind i mavesækken i bytte for kaliumioner K + i retninger modsat den elektrokemiske gradient for begge ioner, ved at bruge energien fra hydrolyse af adenosintrifosforsyren ( ATP ) ) molekyle til dette. Derefter transporteres kaliumionen K + allerede tilbage langs den elektrokemiske gradient , hvilket forårsager en fælles overførsel med den af klorionen Cl- ind i mavens lumen .

Molekyler af protonpumpehæmmere, der akkumuleres i de intracellulære tubuli af parietalceller i umiddelbar nærhed af H + /K + -ATPase-molekyler, omdannes efter nogle transformationer til tetracyklisk sulfenamid , som er kovalent inkluderet i cysteingrupperne af H + / K + -ATPase, hvilket gør sidstnævnte ude af stand til at deltage i processen med at transportere ioner.

Farmakokinetik

Når de tages oralt, kan PPI'er, der kommer ind i det sure miljø af mavesaft, for tidligt blive til sulfenamider, som absorberes dårligt i tarmen. Derfor bruges de i kapsler, der er modstandsdygtige over for virkningen af mavesaft. Biotilgængeligheden af omeprazol i denne doseringsform er omkring 65%, pantoprazol - 77%, for lansoprazol er den variabel. Lægemidlerne metaboliseres hurtigt i leveren , udskilles gennem nyrerne (omeprazol, pantoprazol) og mave-tarmkanalen (lansoprazol). Halveringstiden for omeprazol er 60 minutter, pantoprazol er 80-90 minutter, lansoprazol er 90-120 minutter. Ved sygdomme i lever og nyrer ændres disse værdier ikke væsentligt.

Stedet for protonpumpehæmmere blandt andre lægemidler mod mavesår

I overensstemmelse med moderne ideer om årsagerne til mavesår og andre syreafhængige sygdomme er den vigtigste faktor i deres udvikling ubalancen mellem syre-peptisk aggression og slimhindens beskyttende mekanismer. Lægemidlerne, der bruges til at behandle disse sygdomme, virker hovedsageligt enten på forbindelsen af aggression, reducerer volumen af saltsyre og pepsin , eller på den beskyttende forbindelse, stimulerer slimhindens beskyttende egenskaber. Sidstnævnte omfatter cytoprotektorer , lægemidler, der har forskellige virkningsmekanismer rettet mod at stabilisere slimhindens beskyttende egenskaber, helbrede erosioner og sår, genoprette strukturen og funktionen af epitelet i mave-tarmkanalen [18] .

Antacida reducerer surhedsgraden af maveindholdet på grund af kemisk interaktion med saltsyre. Kroppen reagerer dog på et forsøg på at neutralisere syren med en base ved at øge syreproduktionen. Således falder surhedsgraden af mavesaft ikke kun ikke, men stiger ofte endda, især efter slutningen af lægemidlet. Der opstår en såkaldt " syrerebound ". Derfor udfører moderne antacida, ud over syreneutralisering, funktionerne til at stimulere udskillelsen af bicarbonater , øge syntesen af gastrisk slim glycoproteiner , beskytte kapillærepitelet mod ulcerogene faktorer, binde lysolecithin og galdesyrer [19] .

Anticholinergika (M-antikolinergika) hæmmer M-cholinerge receptorer og reducerer derved mavesekretionen . Deres virkning er ikke kun rettet mod cholinerge receptorer af parietalceller, de blokerer M-cholinerge receptorer i forskellige organsystemer. Monoterapi med disse lægemidler er ikke effektiv og er begrænset af bivirkninger. Det selektive M-anticholinerge pirenzepin , som kun virker på kolinerge receptorer i mavens fundiske kirtler, kan ikke konkurrere med histamin H 2 receptorblokkere eller PPI'er i dets antisekretoriske aktivitet [20] .

Et betydeligt fremskridt i behandlingen af syreafhængige sygdomme har været skabelsen af antisekretoriske lægemidler, der tilhører gruppen af H2 -histaminreceptorblokkere . Stimulering af H 2 -histaminreceptorer i parietalcellen med histamin er en nødvendig betingelse for den efterfølgende udskillelse af saltsyre. H 2 receptorblokkere hæmmer H 2 receptorer kompetitivt og reducerer således produktionen af saltsyre.

De mest moderne syresænkende lægemidler er protonpumpehæmmere, som ved at integrere sig i H + /K + -ATPase blokerer transporten af protoner ( brintioner H + ) ind i mavesækkens lumen. Varigheden af den effektive antisekretoriske virkning af PPI'er bestemmes af det faktum, at alle "blokerede" H + /K + -ATPaser erstattes i cellen med nye i 72-96 timer (og halvdelen af H + /K + - ATPase - i 30-48 timer) [21] , hvilket er mærkbart længere end virkningsvarigheden af ethvert andet antiulcuslægemiddel.

I øjeblikket udvikles en ny serie af H + /K + -ATPase-blokkere, de såkaldte syrepumpeantagonister , som i modsætning til protonpumpehæmmere blokerer mekanismen til at transportere H + /K + -ATPase af kaliumioner K + [22] .

I et randomiseret klinisk forsøg har L. Campins et al. det viste sig, at 2. pladsen i strukturen af lægemiddelforbrug hos ældre er besat af protonpumpehæmmere (PPI'er) og antacida (229 ud af 252 patienter) sammen med non-steroide antiinflammatoriske lægemidler (8,5 % af alle lægemidler ). forbrugt for hver gruppe); Førstepladsen blev indtaget af gruppen af antihypertensiva (17,6%). Brugen af PPI'er hos ældre patienter kan være forbundet med risikoen for udvikling af bivirkninger (ADR'er), som er lidt kendte [23] .

Kriterier for evaluering af lægemidlers antisekretoriske virkning

Vurderingen af den antisekretoriske virkning af forskellige lægemidler udføres ved hjælp af daglig pH-metri .

For at vurdere den antisekretoriske effekt anvendes følgende kriterier:

varigheden af den latente periode er tiden fra tidspunktet for indtagelse af lægemidlet til det øjeblik, hvor den intragastriske surhedsgrad når pH = 4 (dette tidspunkt betragtes som det tidspunkt, hvor lægemidlet begynder) [7] [10] [15] [21 ] ;
varigheden af lægemidlets virkning - tiden fra det øjeblik virkningen begynder, til det øjeblik, hvor den intragastriske pH bliver mindre end 4 [15] (det antages, at pH falder til under 4 i virkningsperioden, og derefter stiger igen) eller 3 [7] [21] ;
gennemsnitlig daglig pH-værdi [7] [10] ;
procentdelen af tid med intragastrisk pH> 4 karakteriserer sværhedsgraden af virkningstidspunktet [10] [21] ;
nogle gange, i stedet for procentdel af tid med intragastrisk pH > 4 , overvejes to kriterier: procentdel af tid med 4 < pH ≤ 7 og procentdel af tid med pH > 7 [7] .

I overensstemmelse med disse kriterier er det blevet fastslået [7] , at med hensyn til virkningsvarighed, gennemsnitlig daglig pH, procentdel af tid med intragastrisk pH> 4 (og også pH> 7), PPI'er er overlegne i forhold til H 2 receptorblokkere, PPI'er er de bedste i denne henseende i rabeprazol [10] [15] . Samtidig har PPI'er med hensyn til den latente periode ikke en så afgørende fordel i forhold til H2-receptorblokkere ( famotidin ) [ 7] .

Indflydelse af genetiske karakteristika på PPI-terapi

Det er kendt, at genetiske karakteristika forbundet med race såvel som den specifikke virkningsmekanisme af omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, esomeprazol på den ene side og rabeprazol på den anden side signifikant påvirker en række forskelle i sværhedsgraden af hæmning af syredannelse i maven hos nogle patienter og følgelig, på effektiviteten af deres behandling [24] , er der en betydelig variation i varigheden af den antisekretoriske effekt både for forskellige protonpumpehæmmere og individuelt fra 1 til 12 dage [25] .

Den terapeutiske effekt af PPI'er afhænger væsentligt af hastigheden af udskillelse af lægemidler fra kroppen. Metabolisme af alle fem PPI'er tilladt i Rusland sker i leveren med deltagelse af cytokrom P450 isoformer : CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 og CYP3A4. Polymorfien af genet, der koder for CYR2C19-isoformen, bestemmer den forskellige hastighed af PPI-metabolisme. I den russiske befolkning er forekomsten af mutationer i CYP2C19-genet (wt/wt - homozygoter, ingen mutationer, hurtig PPI-metabolisme; wt/mt - heterozygoter, en mutation; mt/mt - to mutationer, langsom metabolisme), kodende for PPI-metabolisme , for kaukasiere: 50,6%, 40,5% og 3,3%, for den mongoloide race - henholdsvis 34,0%, 47,6% og 18,4%. Fra 8,3 til 20,5 % af patienterne er resistente over for en enkelt dosis PPI. Polymorfien af generne i cytochrom CYP2C19-systemet er en afgørende faktor for, at hastigheden for indtræden og varigheden af den antisekretoriske virkning af PPI'er hos patienter adskiller sig væsentligt. [26] For at undgå "fejl" i PPI-behandling anbefales det derfor, at valget af lægemidler udføres under kontrol af daglig pH-metri . [27]

Omeprazolresistens

I gastroenterologi er der begrebet "omeprazol-resistens", hvilket betyder opretholdelse af surhedsgraden i mavens krop under 4 i mindst 12 timer med daglig pH-overvågning efter en dobbelt dosis af standarddosis af lægemidlet. Ifølge V.T. Ivashkin , resistens hos voksne over for protonpumpehæmmere på den første dag, de tager medicinen, varierer fra 25,7 til 42,4% og på den fjerde dag - fra 5,6 til 27,8% [1] .

Syreudbrud natten over

Et andet fænomen forbundet med brugen af protonpumpehæmmere er det såkaldte "natlige syregennembrud" - et natteligt fald i pH under 4 i mindst en time, som forekommer hos 70 % af patienterne, inklusive raske, uanset type af PPI [28] [29] . Først beskrevet i 1998 af Peqhini PL et al . [30] . Indtil det sidste er årsagen til dette fænomen ikke klar, men en række forfattere [28] [29] forklarer det med, at om aftenen, på tidspunktet for indtagelse af PPI'er, er det ikke alle patienter, der har alle H + /K + -ATPase i en aktiv tilstand og PPI påvirker ikke ikke-aktiveret H + /K + -ATPase. Da PPI-udskillelsestiden er omkring halvanden time, når H + /K + -ATPasen aktiveres, er PPI allerede blevet fjernet, og H + /K + -ATPasen aktiveret om natten begynder at udskille saltsyre . Natligt syregennembrud vides ikke at være relateret til resistens over for nogle PPI'er.

Udvælgelse af individuel terapi med antisekretoriske lægemidler

I moderne gastroenterologi bruges omkring 500 lægemidler til behandling af mavesår [31] , hvilket indirekte viser problemet med at vælge et specifikt lægemiddel (specifik terapi) i hvert enkelt tilfælde.

Baseret på nogle af egenskaberne ved PPI-terapi anført ovenfor (genetik, resistens, natlige syregennembrud osv.), kan der argumenteres for, at der ikke findes et enkelt "mest moderne" lægemiddel til behandling af syreafhængige sygdomme, udnævnelse af antisekretoriske midler bør tilpasses individuelt og rettidigt under hensyntagen til responsen på behandlingen og bør om nødvendigt ledsages af et individuelt udvalg af lægemidler og doser af deres indtagelse under kontrol af pH-metri eller gastroskopi [1] [25 ] .

Generelle karakteristika for protonpumpehæmmere

Protonpumpehæmmere har fælles træk for alle lægemidler [24] :

en lignende virkningsmekanisme, hvis hovedled er blokeringen af H + / K ± ATPase;
hurtig absorption i tolvfingertarmen og andre dele af tyndtarmen;
ustabilitet over for virkningerne af det sure indhold i maven;
høje niveauer af aktivering i et surt miljø;
kort halveringstid (T 1/2 ): ikke mere end 1 - 1,7 timer (som kan være lidt længere ved nyresvigt);
øge effektiviteten af nogle syrelabile lægemidler ved at hæve pH-niveauet i maven;
risikoen for komplikationer efter PPI-behandling hos gravide kvinder såvel som hos deres børn født af dem;
medfødt eller erhvervet resistens over for lægemidler hos en del (op til 10%) af patienterne;
omkring 3 - 10% af patienterne har visse genetiske egenskaber, der påvirker lægemidlets effektivitet, halveringstid, stofskifte og andre. vigtig for helbredelse, egenskaber.

Kontraindikationer og begrænsninger i brugen af PPI'er

Generelt er kontraindikationer og begrænsninger for brugen af PPI'er: overfølsomhed over for substituerede benzimidazoler (faktisk over for PPI'er), graviditet (vejledningen til nogle lægemidler indeholder formuleringen: tilladt til brug, hvis fordelen for den gravide kvinde opvejer risikoen for moderen og foster), amning, børns alder; for nogle PPI'er leversygdom. [32] Specifikke kontraindikationer og begrænsninger for brug er angivet i instruktionerne, der følger med hvert lægemiddel.

Manglende tilladelse i Rusland til PPI-terapi hos små børn

I Den Russiske Føderation er der ingen tilladelser til at tage PPI'er af små børn, på trods af at de har bestået alle de nødvendige tests i udlandet og bruges i udviklede lande. Således kan lægen, der ved om deres effektivitet og sikkerhed, ikke foretage den passende udnævnelse, ellers overtræder han de nuværende lovgivningsnormer. [33]

Langsigtede eller høje doser af PPI'er øger risikoen for knoglebrud

At tage PPI'er i et år eller længere, eller ved høje doser, øger risikoen for hofte- , håndleds- og rygsøjlebrud ifølge FDA . [34]

Langsigtede eller høje doser af PPI'er øger risikoen for alvorlig nyresygdom

Langvarig brug af protonpumpehæmmere har vist sig at forårsage alvorlig nyreskade, selv hos personer, der ikke viser tegn på nyreproblemer [35] [36] .

Kritik

Dansk læge, en af grundlæggerne af Cochrane Collaboration , forfatter til adskillige systematiske gennemgange af kliniske forsøg udgivet af Cochrane Library , og mere end 70 publikationer i førende medicinske tidsskrifter , Peter Götsche bemærker, at omkring halvdelen af patienter behandlet med protonpumpehæmmere gør det. ikke behøver at gøre det, indikationer, og at det er svært for patienter at stoppe med at tage dem, fordi disse lægemidler forstyrrer den hormonelle homeostase , hvilket fører til overdreven produktion af modsatrettede hormoner, og derfor kan pludselig seponering påvirke mavens sundhed negativt [37] .