Fedtvæv er en type bindevæv fra dyr , dannet af mesenkymet og består af specialiserede celler , der ophober fedtstoffer - adipocytter . Næsten hele adipocytten er fyldt med en fedtdråbe omgivet af en kant af cytoplasma med cellekernen skubbet til periferien . Ud over fedtvæv indeholder fedtvæv celler af den såkaldte stromale vaskulære fraktion: præadipocytter, fibroblaster , vaskulære endotelceller og en række immunceller , såsom fedtvævsmakrofager [1] .
Hovedfunktionen af fedtvæv er opbevaring af lipider , derudover giver det varmeisolering af kroppen. Fedtvæv producerer en række hormoner ( østrogen , leptin , resistin samt cytokiner , såsom tumornekrosefaktor α) og er i de senere år blevet anerkendt som en vigtig del af det endokrine system . Hos en voksen er fedtvæv placeret under huden , omkring indre organer (visceralt fedtvæv), inde i knogler (gul knoglemarv ), mellem muskelfibre og i mælkekirtlerne [1] .
Fedtvæv er opdelt i hvidt og brunt . Hvidt fedtvæv lagrer lipider, og hovedfunktionen af brunt fedtvæv er termogenese . Brunt fedtvæv er mest udviklet hos nyfødte såvel som hos dyr i dvale [2] . Hos den voksne er brunt væv til stede og metabolisk aktivt, men det går tilbage med alderen.
Cellerne i fedtvæv, der lagrer fedt, kaldes adipocytter. Enkelte adipocytter er sfæriske i form. Fedtvæv er normalt opdelt i hvidt og brunt efter dets farve. Adipocytten af hvidt fedtvæv indeholder en stor dråbe neutralt fedt (sådanne adipocytter kaldes også unilokulære), som optager den centrale del af cellen og er omgivet af et tyndt lag cytoplasma, i hvis fortykkede del ligger en fladtrykt kerne . Cytoplasmaet af adipocytter indeholder også små mængder af andre lipider: kolesterol , fosfolipider og frie fedtsyrer . Disse små fede indeslutninger er især udtalte i umodne adipocytter. En moden adipocyt har en stor størrelse, fra 50 til 150 mikron . Da lipider udvaskes af xylen og andre opløsningsmidler , der anvendes til fremstilling af histologiske præparater, forekommer unilokulære adipocytter tomme , når de ses under et lysmikroskop [3] .
Løst fibrøst bindevæv danner lag, der deler fedtvæv i lobuler af forskellig størrelse og form. I lobulerne er adipocytter tæt op ad hinanden, men celler af den såkaldte stromale vaskulære fraktion er også til stede i fedtvæv: præadipocytter, fibroblaster, vaskulære endotelceller og en række immunceller,såsom fedtvævsmakrofager [ 1] . Cellerne i den stromale vaskulære fraktion udgør omkring halvdelen af alle fedtvævsceller [4] . Fedtceller er adskilt af tynde kollagenfibre orienteret i alle retninger, og er også flettet med retikulære fibre [4] . Grupper af adipocytter eller individuelle lobuler er tæt dækket af blod og lymfekapillærer [ 5] .
Hos nyfødte børn og nogle dyr ( gnavere og dvaledyr) udtrykkes brunt fedtvæv. Brune fedtvævsfedtceller har sammenlignet med hvide fedtvævsceller flere mitokondrier og indeholder i stedet for en stor fedtdråbe mange små fedtindeslutninger i cytoplasmaet (sådanne fedtceller kaldes multilokulære [6] ). Den brune farve er tilvejebragt af jernholdige cytokrompigmenter placeret i mitokondrier. Ændringer i brunt fedtvæv under faste er mindre udtalte end i hvidt [7] .
Udtrykket "beige fedt" refererer til hvidt fedtvæv, som får nogle træk af brunt fedtvæv, for eksempel i dets fedtceller, i stedet for et stort fedtvæv, er der flere mindre indeslutninger, antallet af mitokondrier stiger, og niveauet af ekspression af UCP1 -genet, der koder for thermogenin -proteinet, stiger [8] .
En fjerde type adipocyt er for nylig blevet beskrevet i det subkutane fedtvæv hos mus under graviditet og diegivning , hvor fedtvævet i mælkekirtlerne reduceres væsentligt, mens kirteldelen tværtimod vokser. De nydannede epitelceller , der udgør kirteldelen, kaldes lyserøde adipocytter. De skyldes direkte transdifferentiering hvide adipocytter til mælkeproducerende epitelceller . Dannelsen af lyserøde adipocytter er reversibel, og ved slutningen af laktationen bliver de tilbage til hvide adipocytter, hvilket genopretter den fede del af mælkekirtlen [9] .
Tætheden af fedtvæv er omkring 0,9 g/ml mod 1,06 g/ml for muskelvæv, så en person med mere fedt flyder lettere end en person med samme vægt, men med mere muskelmasse [10] [11] .
Hos en voksen er hvidt fedtvæv placeret under huden, især i den nederste del af bugvæggen , på balder og lår (som en del af det subkutane væv ), omkring de indre organer (visceralt fedtvæv) inde i knoglerne ( gul knoglemarv ), mellem muskelfibre og mælkekirtler. Brunt fedtvæv, der kommer til udtryk hos nyfødte og nogle dyr (gnavere og dvalepattedyr ) , er placeret på halsen , nær skulderbladene , bag brystbenet , langs rygsøjlen , under huden og mellem musklerne [7] . Hos den voksne er brunt væv til stede og metabolisk aktivt [12] [13] , men det går tilbage med alderen [14] . Hos mennesker findes typisk brunt fedtvæv mellem skulderbladene, omkring nyrerne , i nakken, det supraklavikulære område og langs rygsøjlen . Desuden findes såkaldte beige adipocytter overalt i det hvide fedtvæv - hvide adipocytter, der har fået nogle træk ved brune adipocytter [15] .
Fedtvæv spiller en vigtig rolle i at opretholde niveauet af frie fedtsyrer og triglycerider i blodet, og bidrager også til udviklingen af insulinresistens (især abdominalt fedt). Adipocytter kan også lagre triglycerider fra mad og cirkulerer i blodet som en del af chylomikroner , lipider syntetiseret af leveren og cirkulerer i blodbanen som meget lavdensitetslipoproteiner , derudover kan frie fedtsyrer og glycerol syntetiseres i selve adipocytterne. Chylomikroner og lipoproteiner med meget lav densitet hydrolyseres af lipoproteinlipase på den luminale overflade af blodkapillærerne , når de trænger ind i fedtvæv . Frie fedtsyrer trænger ind i adipocytter ved mekanismen med aktiv transport og diffusion . I adipocytter tilsættes fedtsyrer til glycerolphosphat under esterificeringsreaktionen for at danne triglycerider, som trænger ind i fedtdråben [16] .
I fedtvæv er der en konstant tilførsel og produktion af frie fedtsyrer. Den resulterende bevægelsesretning af frie fedtsyrer styres af hormonerne insulin og leptin . Hvis insulin er forhøjet, overstiger indtrængen af frie fedtsyrer i fedtvæv dets produktion, og frigivelse af fedtsyrer fra fedtvæv er kun mulig, når niveauet af insulin i blodet er lavt. Insulinniveauet stiger, når kulhydratfødevarer indtages, hvilket fører til en stigning i blodsukkerkoncentrationen [17] . Insulin stimulerer også absorptionen af glucose af adipocytter og fremmer dets omdannelse til fedt [18] .
Ved neural eller humoral stimulering af adipocytter mobiliseres fedtreserver, og cellerne frigiver fedtsyrer og glycerol. Noradrenalin , udskilt af binyrerne og postganglioniske sympatiske ender , aktiverer hormonfølsom lipase , som nedbryder triglycerider på overfladen af lipiddråber. Denne lipase aktiveres også af hypofysens væksthormon . Frie fedtsyrer diffunderer gennem membranerne af adipocytter og endotelceller, kommer ind i blodbanen og binder til albuminproteinet . Den mere hydrofile glycerol flyder frit i blodet og optages af leveren. Insulin hæmmer hormonfølsom lipase [19] . Adipocytmobilisering udløses også af adrenalin [20] og adrenokortikotropt hormon [21] [22] .
Molekyler produceret af fedtvæv spiller en afgørende rolle i at opretholde metabolisk homeostase , og forstyrrelser i deres dannelse kan føre til udvikling af fedme og en række patologiske tilstande forbundet med fedme, derfor betragtes fedtvæv som et endokrint organ . Fedtvævshormoner omtales samlet som adipokiner . Adipokiner er en type cytokiner (signalproteiner). Det første adipokin, der blev opdaget, var hormonet leptin, beskrevet i 1994. Leptin spiller en rolle i at opretholde normal kropsvægt og sender et mæthedssignal til hypothalamus . Leptin kontrollerer også lipogenese i hepatocytter ved at hæmme fedtsyrebiosyntesevejen ., og bidrager tiloxidation affedtsyrer i musklerne. Det mest producerede adipokin er kendt somadiponectin. Det forbedrer insulinfølsomheden, og dets administration til overvægtige mus har delvist overvundet insulinresistens. Adipokiner inkluderer også tumornekrosefaktor α (TNFα), som er involveret i dannelsen af insulinresistens ved at undertrykkeinsulinsignalvejen . I fedtvæv produceres TNFα af makrofager og andre immunceller. Hos overvægtige mennesker og mus er ekspression af detinflammatoriske cytokin interleukin 6(IL-6) øget i fedtvæv, men dets rolle iglukosemetabolismen eruklar[9]. Andre adipokiner omfatterasprosin[23],resistin [24],apelin[25],chemerin [26],CCL2[27]og nogle andre cytokiner. Leptin og resistin produceres overvejende af subkutant fedtvæv[28]. Derudover er fedtvæv hos både kvinder og mænd den vigtigste perifere kilde tilaromatase, som er involveret i syntesen aføstrogener[29].
Hovedfunktionen af brunt fedtvæv er termogenese. Hos dyr i slutningen af dvalen og nyfødte trænger noradrenalin ind i brunt fedtvæv, der ligesom i hvidt fedtvæv stimulerer hormonfølsom lipase og udløser hydrolyse af triglycerider. Men i modsætning til hvide adipocytter frigives frie fedtsyrer i brune adipocytter ikke til blodet, men metaboliseres hurtigt, hvilket er ledsaget af et øget iltforbrug og varmeproduktion. En lokal temperaturstigning i brunt fedtvæv fører til opvarmning af blodet, der vasker det, hvilket overfører varme til hele kroppen. Forbedret varmeproduktion i brune adipocytter er mulig, fordi deres indre mitokondrielle membraner indeholder store mængder af det transmembrane afkoblingsprotein thermogenin eller UCP1 . I nærvær af frie fedtsyrer tillader thermogenin protoner at strømme fra intermembranrummet direkte ind i mitokondriematrixen uden at protoner passerer gennem ATP-syntase . I stedet for dannelsen af ATP bruges protonernes energi til at frigive varme [30] . Thermogenin menes at være en proton- og fri fedtsyresymporter , men dets specifikke virkningsmekanisme er uklar [31] . Det er kendt, at thermogenin hæmmes af ATP, ADP og GTP [32] . Termogenese i brune adipocytter kan også aktiveres ved overspisning [33] .
Som andre bindevævsceller er adipocytter afledt af mesenkymale stamceller . Mesenkymale stamceller giver anledning til præadipocytter, som ligner store fibroblaster med cytoplasmatiske lipidinklusioner. Til at begynde med er lipiddråberne fra en ung hvid adipocyt isoleret fra hinanden, men de smelter hurtigt sammen og danner en enkelt stor fedtdråbe. Hvide adipocytter udvikler sig sammen med en mindre population af beige adipocytter, der er til stede i modent hvidt fedtvæv. Når de er tilpasset lave temperaturer, bliver hvide adipocytter delvist reversibelt brune, får et stort antal små lipiddråber i stedet for en stor, deres genekspressionsprofil bliver tæt på den for brune adipocytter (især ekspressionen af UCP1 -genet, der koder for thermogenin stiger), og de såkaldte beige adipocytter begynder termogenese [34] . Når de vender tilbage til normale forhold, bliver nogle af de beige adipocytter hvide igen. Hos mus er "bruningen" af hvidt fedtvæv fuldstændig udjævnet 21 dage efter afslutningen af eksponeringen for kulde, og et fald i ekspressionen af UCP1 , der koder for thermogenin, sker allerede efter 24 timer [35] . Ved gentagen udsættelse for kulde bliver de samme hvide adipocytter til beige adipocytter hver gang [36] . Transformationen af en hvid adipocyt til beige styres af flere transkriptionsfaktorer [37] : PPARγ , PRDM16 [38] , PGC-1α og EBF2 [39] [40] [41] . Brunfarvning af hvidt fedt stimuleres også af irisin udskilt af muskelvæv som reaktion på træning [42] og FGF21 udskilt af leveren [8] . Hos mus stimuleres brunfarvning af methionin , enkephalin - peptider produceret af type 2 medfødte immunlymfoide celler som reaktion på interleukin 33 (IL-33) 43] .
Brune adipocytter udvikler sig også fra mesenchymale stamceller , men på andre steder i den embryonale krop, end hvor hvid adipocytdifferentiering forekommer. Brune adipocytter i løbet af embryonal udvikling forekommer tidligere end hvide. Hos mennesker er volumen af brunt fedtvæv i forhold til kropsvægt maksimalt ved fødslen, når behovet for termogenese er størst, og forsvinder næsten fuldstændigt i barndommen gennem involution og apoptose af adipocytter. Hos voksne er brunt fedt mest aktivt hos tynde mennesker. Ved tilpasning til kulde kan beige adipocytter blive til brune, derudover kan brune adipocytter proliferere og differentiere sig fra mesenkymale progenitorceller. Autonome nerver stimulerer ikke kun den termogene aktivitet af brune adipocytter, men fremmer også deres differentiering og forhindrer apoptose af modne brune adipocytter [44] .
Hvide adipocytter kan give anledning til almindelige godartede formationer - lipomer . Ondartede tumorer, der stammer fra fedtvæv - liposarkomer - er relativt sjældne. Godartede tumorer dannet af brune adipocytter kaldes undertiden hibernomer [3] .
Fedme forstås som en tilstand, hvor et overskud af fedtvæv ophobes i kroppen [45] . Fedme øger risikoen for mange sygdomme og tilstande: hjerte-kar-sygdomme , type 2-diabetes , obstruktiv søvnapnø , nogle typer kræft og slidgigt [46] . Overdreven vækst af visceralt fedt, især omkring maven, kaldes central eller visceral fedme, og den alt for forstørrede, fremspringende mave i denne tilstand er kendt som " ølmave ". Da fedtvæv producerer mange cytokiner, herunder pro-inflammatoriske, er fedme ofte ledsaget af mild kronisk inflammation . Diabetes mellitus og hjertesygdomme er blandt de inflammatoriske sygdomme forbundet med fedme [34] . Overskydende fedtvæv, især visceralt fedt, kan føre til insulinresistens [47] . Hos de fleste overvægtige patienter producerer adipocytter normale eller øgede mængder leptin, men nogle gange har dens målceller utilstrækkelige leptinreceptorer eller bærer defekte receptorer , så den leptinmedierede mæthedseffekt forekommer ikke [34] . Mutationer i genet, der koder for leptin, kan dog kun forklare en lille del af tilfældene af fedme [48] . En meget almindelig årsag til fedme hos voksne er aldersrelaterede metaboliske lidelser , hvor aktiviteten af hormonfølsom lipase falder. Et øget antal adipocytter dannet ved fedme hos børn øger risikoen for fedme hos en ældre person [6] . Omdannelsen af hvidt til brunt fedtvæv betragtes som en lovende strategi til behandling af fedme [49] .
I øjeblikket kan fedtvæv bruges som en kilde til stamceller hos voksne . Fedtvævsstamceller kan let omprogrammeres til inducerede pluripotente stamceller [50] . Indhentning af stamceller fra cellematerialet i patientens egen krop reducerer risikoen for transplantatafstødning og undgår mange af de etiske problemer forbundet med brugen af embryonale stamceller [51] . Der er bevis for, at stamceller fra forskellige steder af fedtvæv (abdominalt fedt, epikardiefedt og andre) har forskellige egenskaber [51] [52] : spredningshastighed, immunfænotype , differentieringspotentiale og resistens over for hypoxi [53] .
Fedtvæv (mere præcist, brunt fedtvæv) blev først beskrevet i 1551 af den schweiziske naturforsker Conrad Gesner [54] . I 1902 blev der bemærket ligheder mellem cervikale fedtdepoter hos nyfødte babyer og dvalepattedyr. Aktiv forskning i brunt fedtvæv blev genoptaget i 1960'erne (i 1964 viste Silverman og kolleger, at hos mennesker er brunt fedt også ansvarligt for termogenese), og i 1980'erne blev det fastslået, at brunt fedtvæv ikke fandtes hos voksne. Denne opfattelse blev revideret i slutningen af 2000'erne [55] .
Hvide adipocytter eller "fedtvesikler" og deres bidrag til fedtvækst blev først beskrevet i det 19. århundrede. Aktiv forskning i fedtvæv begyndte først i 1940'erne. I 1940 blev det vist, at fedtvæv er innerveret og forsynet med blod. I 1950'erne blev hvide fedtcellers rolle i lipidmetabolismen klarlagt , og yderligere undersøgelse af reguleringen af fedtvæv fortsatte gennem anden halvdel af det 20. århundrede [56] . Det første bevis på den endokrine funktion af hvidt fedtvæv dukkede op i 1980'erne [57] .
| biologiske væv | |
|---|---|
| Celle | |
| Dyr | |
| Planter | |
| se også | |