| Capecitabin | |
|---|---|
| Kemisk forbindelse | |
| Brutto formel | C15H22FN3O6 _ _ _ _ _ _ _ |
| CAS | 154361-50-9 |
| PubChem | 60953 |
| medicin bank | 01101 |
| Forbindelse | |
| Klassifikation | |
| ATX | L01BC06 |
| Administrationsmetoder | |
| mundtligt | |
| Mediefiler på Wikimedia Commons | |
Capecitabin er et lægemiddel mod kræft i antimetabolitgruppen , en undergruppe af pyrimidinantagonister .
Capecitabin er et fluoropyrimidincarbamatderivat. Capecitabin i sig selv har ikke cytostatisk aktivitet, men i tumorvæv bliver det, når det interagerer med enzymet thymidinphosphorylase ( tumorangiogen faktor), til aktivt 5-fluorouracil . Capecitabin har således en selektiv cytostatisk effekt hovedsageligt på tumorvæv, mens effekten på raske væv er minimal.
Capecitabins evne til at blive metaboliseret til aktiv 5-fluorouracil under påvirkning af thymidinfosphorylase gør det muligt at skabe høje lokale terapeutiske koncentrationer af 5-fluorouracil i tumoren. Når capecitabin tages til patienter med tyktarmskræft, er niveauet af 5-fluorouracil i tumorvæv 3,2 gange højere end i sundt væv. Koncentrationsforholdet af 5-fluorouracil i tumorvæv og plasma er 21,4, i sundt væv og plasma er 8,9. Aktiviteten af thymidinfosphorylase i den primære kolorektale tumor overstiger den i sunde væv med 4 gange.
I cellerne i tumorer i brystet, tyktarmen, maven, æggestokken og livmoderhalsen overstiger niveauet af thymidinfosphorylase også niveauet i raske celler i det samme væv. Både i raske celler og i tumorceller metaboliseres 5-fluorouracil til 5-fluorouridintrifosfat (FUTP) og 5-fluor-2-deoxyuridinmonofosfat (FdUMP). Disse derivater beskadiger celler ved forskellige mekanismer. For det første danner folatcofaktoren N5,10-methylentetrahydrofolat og FdUMP kovalente tertiære komplekser med thymidylatsyntase, hvilket fører til et fald i omdannelsen af uracil til thymidylat (en forløber for thymidintriphosphat, som er nødvendig for DNA-syntese). Et fald i niveauet af thymidylat fører til en forstyrrelse i celledelingsprocessen. For det andet kan FUTP indgå i forløbet af RNA-syntese i stedet for uridintrifosfat, som et resultat af hvilket RNA-behandling og proteinsyntese forstyrres.
Efter oral administration absorberes capecitabin fuldstændigt i tarmen, metabolisme sker i leveren med dannelse af 5-deoxy-5-fluorocytidin (5-DFCT). At spise reducerer absorptionshastigheden, men påvirker ikke absorptionsgraden. Tiden til maksimal plasmakoncentration for capecitabin og dets metabolitter er 1,5 til 3,34 timer. Omkring 50 % af uændret capecitabin binder til plasmaproteiner, for metabolitter er dette tal lavere. Under virkningen af cytidindeaminase omdannes 5-DPCT til 5-DFUR (denne proces forekommer hovedsageligt i leveren og i tumorvæv, der indeholder dette enzym). 5-Fluorouracil og dets aktive phosphorylerede derivater skaber høje koncentrationer i tumorvæv og ubetydelige i raske, hvilket sikrer den relative selektivitet af den cytostatiske effekt. De aktive metabolitter og selve 5-fluorouracil metaboliseres til inaktive stoffer ved virkningen af dihydropyrimidindehydrogenase.
Halveringstiden (T1/2) af capecitabin selv, 5-fluorouracil, 5-DFCT, 5-DFUR og FBAL er henholdsvis 0,85, 0,76, 1,11, 0,66 og 3,23 timer.
Farmakokinetikken for capecitabin og dets derivater (eksklusive 5-FU) er den samme på dag 1 og 14 af behandlingen og er dosisafhængige. AUC for 5-fluorouracil stiger med 30-35 % på den 14. behandlingsdag, hvorefter den forbliver stabil. Udskillelse af nyrerne er omkring 95,5% af den indtagne dosis, med afføring - omkring 2,6%. I urinen bestemmes hovedsageligt FBAL (op til 57 % af den indtagne dosis). Ca. 3 % af den administrerede dosis udskilles som uændret capecitabin. I kombinationsbehandling med capecitabin med docetaxel og paclitaxel var der ingen ændring i farmakokinetikken af 5-DFUR (den mest signifikante metabolit af capecitabin) og paclitaxel eller docetaxel. Køn, alder, race, tilstedeværelse eller fravær af levermetastaser og leverfunktion påvirker ikke capecitabins farmakokinetik signifikant. Nyrefunktionen påvirker heller ikke signifikant farmakokinetikken af capecitabin og dets vigtigste metabolitter.
Capecitabin bruges til at behandle patienter med metastatisk eller lokalt fremskreden brystkræft (i kombination med docetaxel efter et ineffektivt kemoterapiforløb, inklusive antracyklinmedicin ) . Capecitabin gives også til patienter med lokalt fremskreden og metastatisk brystkræft efter et mislykket kemoterapiforløb, der inkluderede antracykliner og taxaner , og når patienten har kontraindikationer over for antracykliner. Capecitabin anvendes også i adjuverende behandling af tyktarmskræft . Derudover er capecitabin et førstelinjelægemiddel til behandling af metastatisk kolorektal cancer og fremskreden mave- og spiserørskræft , bugspytkirtelkræft .
Capecitabin tages oralt. Det er nødvendigt at tage tabletten senest 30 minutter efter at have spist . Behandlingsvarigheden og doseringsregimet for capecitabin bør bestemmes af en kompetent onkolog med erfaring i brugen af capecitabin.
Ved monoterapi ordineres som regel en daglig dosis capecitabin med en hastighed på 1250 mg / m2 2 gange om dagen med lige store intervaller. Lægemidlet skal tages i form af cyklusser, der varer 3 uger: dagligt indtag af en daglig dosis i 2 uger, 7 fridage.
I kombinationsbehandling med docetaxel ordineres capecitabin som regel i en dosis på 1250 mg / m2 2 gange dagligt med regelmæssige intervaller. Ved denne dosis tages capecitabin i 2 uger, hvorefter der tages en 7-dages pause i kombination med docetaxel (i en dosis på 75 mg/m2 1 gang på 3 uger). Præmedicinering udføres i overensstemmelse med instruktionerne for docetaxel.
Hvis der opstår tegn på alvorlig toksicitet under behandlingen, eller hvis sygdommen skrider frem på trods af igangværende kemoterapi, bør capecitabin seponeres.
De toksiske virkninger af lægemidlet kan elimineres ved at ordinere symptomatisk terapi eller justere dosis af det aktive stof. Med toksicitet af første sværhedsgrad justeres dosis ikke. Med toksicitet af anden og tredje sværhedsgrad stoppes capecitabin, og efter forsvinden af toksiske virkninger fortsættes behandlingen med den samme dosis eller ved at reducere dosis af capecitabin. Med toksicitet af fjerde sværhedsgrad stoppes capecitabin, indtil symptomerne forbedres, og behandlingen genoptages, hvilket reducerer dosis af capecitabin med 2 gange. Sværhedsgraden af toksiciteten bør vurderes af en kompetent onkolog med erfaring i brugen af capecitabin. Dosisjusteringer bør foretages under opsyn af en kompetent onkolog med erfaring i brugen af capecitabin.
Dosisjustering af begge lægemidler bør udføres efter generelle principper, undtagen individuelle tilfælde. Med alopeci , ændringer i neglene og en krænkelse af smagsfornemmelser er det ikke nødvendigt at justere dosis. I begyndelsen af hver behandlingscyklus bør muligheden for at tage begge lægemidler på samme tid overvejes. Hvis det bliver nødvendigt at udskyde administrationen af et af dem på grund af symptomer på toksicitet eller dårlig almen medicinsk tilstand hos patienten, bør administrationen af det andet lægemiddel også udskydes, indtil patientens tilstand og forsvinden af toksicitetssymptomer gør det muligt igen at bruge både capecitabin og docetaxel. Hvis der er et tvungent behov for fuldstændig at annullere docetaxel, kan capecitabin monoterapi med passende doser fortsættes.
Capecitabin kan fortsættes, hvis neutropeni udvikles (inklusive grad 3). Denne situation kræver dog omhyggelig overvågning af patientens tilstand. Med udvikling af andre typer toksicitet over grad 2 bør capecitabin seponeres (eventuelt med efterfølgende genoptagelse af behandlingen). Med grad 4 neutropeni afbrydes behandlingen, indtil niveauet af neutrofiler er genoprettet over 1,5 * 10^9 celler / l. Docetaxel-dosisjustering kan være nødvendig hos patienter med svær neutropeni.
Hos patienter med et initialt neutrofiltal på mindre end 1,5 * 10^9 celler/l eller blodplader mindre end 100 * 10^9 celler/l, er kombinationsbehandling med docetaxel og capecitabin ikke mulig.
Ved alvorlige overfølsomhedsreaktioner stoppes behandlingen, og passende behandling ordineres. Du bør ikke bruge et lægemiddel, der forårsagede udviklingen af alvorlige allergiske reaktioner i den videre behandling.
Med udviklingen af perifer neuropati reduceres dosis af docetaxel (med 2 grader af sværhedsgrad op til 55 mg/m2) eller annulleres (med 3 grader af toksicitet). Dosis af capecitabin justeres i henhold til sværhedsgraden af toksiciteten.
Med udviklingen af pleural eller perikardiel effusion eller ascites, annulleres docetaxel. I dette tilfælde er fortsat brug af capecitabin uden dosisjustering tilladt.
Dosis af docetaxel justeres, hvis niveauet af ALAT , ASAT og alkalisk fosfatase stiger . Efter genoprettelse af leverfunktionsprøver kan dosis af docetaxel øges igen til startdosis.
Med udviklingen af dehydrering annulleres capecitabin og rehydrering udføres. Indtil slutningen af rehydreringen anbefales det ikke at fortsætte med capecitabinbehandling.
Når dosis af capecitabin justeres, skal det huskes, at den daglige dosis skal opdeles i 2 lige store doser, og en enkelt dosis vælges ved hjælp af tabletter, der indeholder 150 eller 500 mg af det aktive stof.
Med mild til moderat sværhedsgrad af leverdysfunktion ændres den initiale dosis af capecitabin ikke. Det er nødvendigt omhyggeligt at overvåge patientens tilstand og, hvis der udvikles toksicitet, justere dosis af capecitabin.
Til patienter med moderat nedsat nyrefunktion (med kreatininclearance-værdier fra 30 til 50 ml/min) anbefales det at ordinere 3/4 af standarddosis capecitabin. Ved en let grad af nedsat nyrefunktion er dosisjustering af capecitabin ikke nødvendig.
Til ældre og senile patienter justeres den initiale dosis af capecitabin ikke. Det er dog nødvendigt omhyggeligt at overvåge tilstanden hos ældre og senile patienter, da de har en højere risiko for at udvikle grad 3 og 4 toksicitet.
Ved brug af capecitabin blev den mest almindelige (i 10 % af tilfældene) udvikling af stomatitis , diarré , forstoppelse , opkastning , øget døsighed , asteni , træthed og hånd-fod-syndrom noteret.
Derudover kan følgende bivirkninger udvikle sig:
Fordøjelseskanalen : ulcerøs stomatitis , glossitis , cheilitis , appetitlidelser , epigastriske og mavesmerter , tørhed i mundslimhinden, oral candidiasis , flatulens , colitis , duodenitis , gastritis , esophagitis , gastrointestinal blødning. Tilfælde af udvikling af kolestatisk hepatitis og leversvigt er også beskrevet .
Hud : dermatitis , erytem , tør hud, alopeci , pruritus , hud- og neglepigmenteringsforstyrrelser , onykolyse, lysfølsomhedsreaktioner, hudrevner . Det er også muligt at udvikle et syndrom svarende til strålingsdermatitis.
Almindelige bivirkninger: feber , svaghed, asteni , smerter i lemmer, vægtændring, rygsmerter, dehydrering , myalgi , artralgi .
Nervesystem : søvnforstyrrelser , paræstesier , hovedpine , perifer neuropati, svimmelhed , encefalopati , forvirring, ataksi og andre cerebellare symptomer , hukommelsessvækkelse , klinisk depression .
Sanseorganer : conjunctivitis , smagsforstyrrelser, tåredannelse.
Åndedrætssystem : åndenød , ondt i halsen , epistaxis, hoste .
Kar og hjerte : ødem , angina pectoris , myokardieinfarkt , arytmi , hjertesvigt , takykardi , myokardiopati , atrieflimren , ventrikulære ekstrasystoler , pludselig død.
Blodsystemet: anæmi , pancytopeni, leukopeni .
Laboratorieindikatorer: lymfopeni , eosinopeni , granulocytopeni , hyperbilirubinæmi , trombocytopeni , hyperkreatininæmi , øget aktivitet af AST , ALT og alkalisk fosfatase , hyperglykæmi , hypercalcæmi , hyponatriæmi og hypokaliæmi , hypokaliæmi .
Infektioner og invasioner: infektiøse komplikationer på baggrund af myelosuppression, krænkelser af integriteten af slimhinderne og nedsat immunitet , lokale og systemiske infektioner af forskellige ætiologier ( svampe , virale , bakterielle ), sepsis .
Capecitabin er kontraindiceret hos patienter med en historie med intolerance over for capecitabin og yderligere tabletkomponenter samt over for fluoropyrimidin, fluoroafur og fluorouracil . Capecitabin ordineres ikke til patienter med svær nyreinsufficiens. Capecitabin anbefales ikke til patienter, der får sorivudin eller dets strukturelle analoger. Der er ingen data om brugen af lægemidlet hos patienter under 18 år. Capecitabin bør anvendes med ekstrem forsigtighed til patienter med iskæmisk hjertesygdom , moderat nyreinsufficiens og til ældre og senile patienter.
Capecitabin er et potentielt teratogent lægemiddel. Brug af capecitabin under graviditet anbefales ikke, medmindre den potentielle fordel for moderen opvejer den forventede risiko for fosteret. Kvinder i den fødedygtige alder bør rådes til at bruge pålidelige præventionsmetoder, mens de tager capecitabin. Du må ikke amme, mens du tager capecitabin.
Capecitabin anbefales ikke at blive givet samtidig med sorivudin på grund af risikoen for øget toksicitet af capecitabin, når dihydropyrimidindehydrogenase hæmmes af sorivudin. Capecitabin forstærker virkningerne af indirekte antikoagulantia, når det bruges i kombination. Om nødvendigt bør den samtidige administration af disse lægemidler overvåge blodkoagulationen og justere dosis af antikoagulantia. Capecitabin bør anvendes med forsigtighed i kombination med lægemidler, der metaboliseres under deltagelse af cytochrom P450-systemet. Capecitabin øger plasmakoncentrationerne af phenytoin ved samtidig brug. Magnesium- og aluminiumholdige antacida, når de tages samtidigt med capecitabin, øger plasmakoncentrationerne af capecitabin og 5-DPCR en smule. Andre metabolitter påvirkes ikke af antacida.
Når man tager for store doser capecitabin, kan patienter udvikle toksisk irritation af forskellige dele af fordøjelseskanalen (toksisk esophagitis , gastritis , duodenitis , enteritis , colitis ), gastrointestinal blødning, mucositis, diarré og opkastning . Derudover er det muligt at undertrykke knoglemarvens funktion (myelosuppression) og undertrykke immunsystemet (immunsuppression) med udvikling af infektiøse komplikationer. Den specifikke modgift er ukendt. I tilfælde af overdosering udføres symptomatisk behandling.
Capecitabin bør opbevares væk fra børn ved temperaturer mellem 15 og 30 grader Celsius. Holdbarheden af capecitabinpræparater er 3 år.
| Antimetabolitter | |
|---|---|
| Purin-antagonister | |
| Pyrimidin-antagonister | |
| folinsyreantagonister |
|