AKT1

AKT1 ( RAC -alpha  serin/threonin-protein kinase , Protein kinase B alpha ) er et intracellulært enzym , et af tre medlemmer af proteinkinase B- familien . AKT1-kinase er et nøgleenzym i PI3K/AKT -signalvejen og er involveret i reguleringen af ​​celleproliferation , vækst og overlevelse [1] [2] . Der lægges stor vægt på studiet af dette enzyms funktioner på grund af det faktum, at det fungerer som et onkogen i mange ondartede sygdomme [3] . AKT-genet blev først klonet fra genomet af en onkogen retrovirus i 1987. Samtidig blev det opdaget, at der også findes en cellulær form af dette gen [4] .

Struktur

AKT1 kinasen består af 480 aminosyrerester . Det er strukturelt meget lig de to andre medlemmer af proteinkinase B-familien, AKT2 og AKT3, og inkluderer følgende domæner : et N-terminalt pleckstrin  homologi (PH) domæne , et kinase domæne og et C-terminalt regulatorisk domæne indeholdende hydrofobisk motiv. Kinaseaktivitet reguleres af phosphorylering /dephosphorylering af to aminosyrerester - Thr-308 i kinasedomænet og Ser-473 i det hydrofobe motiv [5] .

Rolle i signaltransmission

AKT1 er en vigtig komponent i phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) signalvejen, den har flere substrater og letter signalering langs denne vej. Det meste af tiden er AKT1 i en inaktiv tilstand i cellen. Ved aktivering af PI3K-signalvejen syntetiseres den sekundære messenger -phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphat (PI(3,4,5)P3 ) i cellen. Det plectrin-lignende domæne af AKT1 binder til PI(3,4,5)P3 , hvilket får kinasen til at translokere til plasmamembranen . Her phosphoryleres det af  PDK1 ( 3-phosphoinositid-afhængig proteinkinase 1 ) ved Thr-308 og mTORC2 ( pattedyrmål for  rapamycinkompleks 2 ) eller DNA-PK ( DNA -  afhængig proteinkinase ) ved Ser -473. Denne fosforylering aktiverer AKT1, som forlader membranen og rejser til cytoplasmaet og cellekernen , hvor det fosforylerer målproteiner, der fremmer den cellulære respons. Kinase-inaktivering udføres på grund af dens dephosphorylering under påvirkning af PP2 ( protein phosphatase 2 ) og PHLPP ( PH domæne leucin-rich repeat phosphatase ) fosfataser [5] .  

Substrater af AKT1

Mere end 100 AKT-substrater er kendt til dato. Fosforylering med AKT-kinase kan have forskellige konsekvenser for målproteinet, herunder aktivering, inaktivering, ændringer i intracellulær lokalisering og stabilitet. I lang tid har man troet, at alle substrater er fælles for de tre kinase-isoformer, men nye data tyder på, at der højst sandsynligt er en vis specialisering af isoformer i funktion. Det antages således, at AKT1 hovedsageligt fosforylerer proteiner, der er ansvarlige for celleoverlevelse og vækst (MDM2, BAD, p21CIP1, p27KIP1 , mTOR , etc. ) [ 5 ] .

I nogle undersøgelser er AKT1-genet forbundet med skizofreni [6] .

Noter

1. ↑ Chen WS, Xu PZ, Gottlob K., Chen ML, Sokol K., Shiyanova T., Roninson I., Weng W., Suzuki R., Tobe K., Kadowaki T., Hay N. Væksthæmning og øget apoptose hos mus med homozygot forstyrrelse af Akt1-genet  // Genes Dev .. - 2001. - V. 15 , no. 17 . - S. 2203-2208 . — PMID 11544177 . Arkiveret fra originalen den 26. maj 2016.
2. ↑ Cho H., Thorvaldsen JL, Chu Q., Feng F., Birnbaum MJ Akt1/PKBalpha er nødvendig for normal vækst, men er dispenserbar for vedligeholdelse af glukosehomeostase i mus  // J Biol Chem.. - 2001. - T. 276 , problem 42 . - S. 38349-38352 . — PMID 11533044 . Arkiveret fra originalen den 9. juli 2017.
3. ↑ Chin YR, Toker A. Akt isoform-specifik signalering i brystkræft: afdækning af en anti-migrerende rolle for palladin  // Cell Adh Migr.. - 2011. - V. 5 , no. 3 . - S. 211-214 . — PMID 21519185 .
4. ↑ Staal SP Molekylær kloning af akt-onkogenet og dets humane homologer AKT1 og AKT2: amplifikation af AKT1 i et primært humant gastrisk adenokarcinom  // Proc Natl Acad Sci US A .. - 1987. - V. 84 , no. 14 . - S. 5034-5037 . — PMID 3037531 .
5. ↑ 1 2 3 Hers I., Vincent EE, Tavaré JM Akt signaling in health and disease // Cell Signal .. - 2011. - V. 23 , no. 10 . - S. 1515-1527 . — PMID 21620960 .
6. ↑ Genoversigt over alle offentliggjorte Schizophrenia-Association Studies for AKT1 Arkiveret 21. februar 2009.  - SZgene-database på Schizophrenia Research Forum -webstedet