Benzylpenicillin | |
---|---|
Kemisk forbindelse | |
IUPAC | 3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylsyre |
Brutto formel | C16H18N2O4S _ _ _ _ _ _ _ _ |
Molar masse | 334,39012 g/mol |
CAS | 61-33-6 |
PubChem | 5904 |
medicin bank | DB01053 |
Forbindelse | |
Klassifikation | |
ATX | S01AA14 , J01CE01 |
Mediefiler på Wikimedia Commons |
Benzylpenicillin ( penicillin G (PCN G) eller blot penicillin (PCN) ) er N-phenylacetamid af 6-aminopenicillansyre. Antibiotikum opnået fra svampen penicillium ( svampe af slægten lat. Penicillium : lat. Penicillium chrysogenum , lat. Penicillium notatum og andre). I løbet af livet syntetiserer disse svampe forskellige former for penicillin: en af de mest farmakologisk aktive benzylpenicillin og andre typer penicillin, som adskiller sig fra den første ved, at de indeholder andre radikaler i stedet for benzylgruppen. Altså ifølge molekyletstruktur penicillin er en syre , hvorfra forskellige salte ( natrium , kalium , novocain og andre) fås [1] . Familien af penicillin-antibiotika omfatter benzylpenicillin (penicillin G), phenoxymethylpenicillin (penicillin V) og andre [2] [3] .
Penicillin-antibiotika er af stor historisk betydning, da de er de første effektive lægemidler mod mange alvorlige sygdomme og især syfilis , samt infektioner forårsaget af stafylokokker og streptokokker . Penicilliner er blevet grundigt undersøgt, men mange bakterier er nu blevet resistente over for β-lactam antibiotika . Selvom for eksempel bleg treponema ikke har opnået tilstrækkelig resistens over for penicilliner.
Ligesom andre β-lactamer forhindrer penicilliner ikke kun reproduktionen af bakterieceller, herunder cyanobakterier , men forhindrer også deling af moskloroplaster . Men de påvirker ikke opdelingen af plastider i højere karplanter [4] , da sidstnævnte ikke har et mål for penicillin - peptidoglycan-cellevæggen.
Mange gamle kulturer, herunder de gamle egyptere og grækere, brugte skimmelsvamp og nogle planter til at behandle infektioner. For eksempel, i det gamle Egypten , Kina og Indien blev mugne brød brugt til desinfektion ved at påføre det på sår og sår. Omtaler af brugen af skimmelsvamp til medicinske formål findes i skrifter fra gamle videnskabsmænd og filosoffer. I 1963 beskrev etnobotanikeren Enrique Oblitas Poblete brugen af skimmelsvamp af indianske medicinmænd i det 15. og 16. århundrede.
Penicillin - det første antibiotikum - blev opnået på basis af affaldsprodukter fra mikroorganismer.
I begyndelsen af 1870'erne studerede lægerne Aleksey Gerasimovich Polotebnov og Vyacheslav Avksentevich Manassein samtidig skimmelsvamp , som efter at have studeret svampen Penicillium glaucum detaljeret beskrev de vigtigste, især bakteriostatiske, egenskaber ved grønskimmel [5] . Polotebnov, efter at have fundet ud af den terapeutiske virkning af skimmelsvamp på purulente sår og sår, anbefalede [6] brugen af skimmelsvamp til behandling af hudsygdomme. Hans værk The Pathological Significance of Green Mold blev udgivet i 1873. Men ideen på det tidspunkt fik ikke yderligere praktisk anvendelse.
I 1896 isolerede den italienske læge og mikrobiolog Bartomeleo Gosio Penicillium sp . mycophenolsyre, som var aktiv mod miltbrand. Penicillin blev opdaget i 1897 af den franske militærlæge Ernest Duchen . Han bemærkede, at arabiske gomme brugte skimmelsvamp fra sadler til at behandle sår på hestenes ryg. Ved at arbejde med svampe af slægten Penicillium testede Duchene skimmelsvampen på marsvin og opdagede dens ødelæggende virkning på tyfusbacillen. Men hans arbejde tiltrak ikke det videnskabelige samfunds opmærksomhed.
I 1904 rapporterede den russiske videnskabsmand M. G. Tartakovsky, at stoffet udskilt af grøn skimmel hæmmer udviklingen af det forårsagende middel til kyllingekolera.
I 1913 opnåede de amerikanske videnskabsmænd Carl Alsberg og Otis Fisher Black fra Penicillium puberulum et giftigt stof med antimikrobielle egenskaber (i 1936, da dets kemiske struktur blev etableret, viste det sig, at det var penicillinsyre) [7] .
Penicillin blev isoleret i 1928 af Alexander Fleming fra en stamme af svampearten Penicillium notatum på baggrund af en utilsigtet opdagelse: indtrængen af skimmelsvampesporer i bakteriekulturen fra det ydre miljø havde en bakteriedræbende effekt på bakteriekulturen [8] [ 9] .
På trods af at Flemings artikel om penicillin blev publiceret allerede i 1929, blev den først modtaget uden begejstring på grund af manglen på metoder til dets kemiske isolering og fremstilling.
I 1942 blev næsten halvdelen af hele den amerikanske forsyning af penicillin [10] - en spiseskefuld [11] - brugt til at behandle kun én patient, Anna Miller. Det amerikanske lager i juni 1942 var tilstrækkeligt til at behandle ti patienter [12] . Allerede i juni 1944 fik de allierede tropper, der landede i Normandiet, dog forsynet med 2 millioner doser penicillin.
I 1940-1941 arbejdede den australske bakteriolog Howard W. Flory og biokemikerne Ernst Chain og Norman Heatley på isoleringen af penicillin og udviklede teknologien til dets industrielle produktion, først i England og siden i USA . De brugte også først penicillin til at behandle bakterielle infektioner i 1941. I 1945 blev Fleming, Flory og Chain tildelt Nobelprisen i fysiologi eller medicin "for deres opdagelse af penicillin og dets helbredende virkninger i forskellige infektionssygdomme."
I USSR blev de første prøver af penicillin opnået i 1942 af mikrobiologer Z. V. Ermolyeva og T. I. Balezina . Zinaida Vissarionovna Ermolyeva deltog aktivt i organiseringen af den industrielle produktion af penicillin. Lægemidlet penicillin-crustosin VIEM skabt af hende blev opnået fra en stamme af svampen af arten Penicillium crustosum .
Penicilliner har længe været de vigtigste antibiotika, der er meget udbredt i klinisk praksis i alle teknologisk avancerede lande [13] . Efterhånden som farmakologien udviklede sig, blev antibiotika fra andre grupper isoleret og syntetiseret ( tetracycliner , aminoglykosider , makrolider , cephalosporiner , fluorquinoloner , gramicidiner og andre). Men på trods af den brede vifte af antibiotikagrupper på det moderne farmaceutiske marked og udviklingen af resistens over for penicilliner i mange patogene bakterier, indtager penicilliner stadig en værdig plads i behandlingen af infektionssygdomme , fordi hovedindikationen for at ordinere et eller andet antibiotikum er aktuelt følsomhed over for det virkningen af patogen mikroflora (bestemt i laboratoriet), samt det mindste antal bivirkninger fra brugen af et antibiotikum [1] .
Benzylpenicillin er et antibiotikum fra den biosyntetiske penicillingruppe. Det har en bakteriedræbende virkning på grund af enzymatisk hæmning af syntesen af mikroorganismers cellevæg.
Aktiv mod:
Novokainsaltet af benzylpenicillin er sammenlignet med kalium- og natriumsalte karakteriseret ved en længere virkningsvarighed på grund af lav opløselighed og dannelsen af et depot på injektionsstedet.
Hovedmekanismen for udvikling af bakteriel resistens er produktionen af beta-lactamase-enzymer , der ødelægger beta-lactamringen af disse lægemidler. Denne mekanisme er en af de førende for sådanne klinisk signifikante patogener som Staphylococcus aureus , Haemophilus influenzae , Moraxella catarrhalis , Escherichia coli , Klebsiella pneumoniae , Bacteroides fragilis [14] . For at overvinde det er der opnået forbindelser, der inaktiverer beta-lactamaser .
Tilføjelsen af beta-lactamase-hæmmere ( clavulansyre , sulbactam , tazobactam ) til ampicillin , amoxicillin , ticarcillin eller piperacillin gør dem aktive mod mange typer bakterier, der danner beta-lactamase [15] .
Efter intramuskulær injektion absorberes det hurtigt fra injektionsstedet ind i blodbanen og er bredt fordelt i biologiske væsker og væv i kroppen , men det trænger dog ind i cerebrospinalvæsken i små mængder. Benzylpenicillin krydser placentabarrieren godt. Selvom det under normale forhold, efter brug af benzylpenicillin i cerebrospinalvæsken, findes i en ubetydelig mængde, ikke desto mindre med betændelse i meninges på baggrund af øget permeabilitet af blod-hjerne-barrieren , koncentrationen af antibiotika i cerebrospinalvæske øges. T½ - 30 min. Udskilles med urin . Efter intramuskulær injektion observeres den maksimale koncentration i blodet efter 30-60 minutter, og 3-4 timer efter en enkelt intramuskulær eller subkutan injektion er der kun sporkoncentrationer af antibiotikummet i blodet. Koncentrationen og varigheden af cirkulationen af benzylpenicillin i blodet afhænger af størrelsen af den administrerede dosis. Men for at opretholde en tilstrækkelig høj koncentration, der er nødvendig for at opnå en terapeutisk effekt, er det nødvendigt at gentage injektioner af benzylpenicillin hver 3.-4. time. Man skal huske på, at når det tages oralt, absorberes antibiotikummet dårligt, delvist ødelagt af mavesaft og beta-lactamase produceret af tarmmikrofloraen , og når det administreres intravenøst , falder koncentrationen af benzylpenicillin hurtigt [1] .
Behandling af sygdomme forårsaget af mikroorganismer, der er følsomme over for benzylpenicillin: krupøs og fokal lungebetændelse, pleural empyem , sepsis , septikæmi , pyæmi , akut og subakut septisk endocarditis , meningitis , akut og kronisk osteomyelitis i urinvejene, infektionsillitis i urinvejene , infektionsillitis huden, blødt væv og slimhinder, erysipelas , difteri , skarlagensfeber , miltbrand , actinomycosis , behandling af pyoinflammatoriske sygdomme i obstetrisk og gynækologisk praksis, ØNH-sygdomme, øjensygdomme, gonoré , blennoré , syfilis .
Fra fordøjelsessystemet: diarré , kvalme , opkastning .
Virkninger på grund af kemoterapeutisk virkning: vaginal candidiasis , oral candidiasis.
Fra siden af centralnervesystemet: ved brug af benzylpenicillin i høje doser, især ved endolumbar administration, kan neurotoksiske reaktioner udvikle sig: kvalme, opkastning, øget refleksexcitabilitet, symptomer på meningisme, kramper, koma.
Allergiske reaktioner: feber, nældefeber , hududslæt , udslæt på slimhinder, ledsmerter, eosinofili , angioødem . Tilfælde af anafylaktisk shock med dødelig udgang er beskrevet. I dette tilfælde kræves øjeblikkelig intravenøs administration af epinephrin.
Overfølsomhed over for benzylpenicillin og andre lægemidler fra gruppen af penicilliner og cephalosporiner. Endolumbar administration er kontraindiceret hos patienter, der lider af epilepsi .
Brug under graviditet er kun mulig, hvis den forventede fordel opvejer risikoen for bivirkninger. Hvis det er nødvendigt, bør brug under amning beslutte, om amningen skal stoppes ( patientens mælk udmales, så amningen ikke stopper). Grunden til alt dette er, at penicillin trænger godt gennem mælkekirtlerne ind i modermælken, og gennem moderkagen til fosteret, hvilket kan have negative konsekvenser for sidstnævnte – hos børn kan penicillin forårsage alvorlige allergiske reaktioner , selv ved førstegangsbrug.
Brug med forsigtighed hos patienter med nedsat nyrefunktion , med hjertesvigt , disposition for allergiske reaktioner (især med lægemiddelallergi), med overfølsomhed over for cephalosporiner (på grund af muligheden for at udvikle krydsallergi). Hvis der efter 3-5 dage efter starten af påføringen af virkningen ikke observeres, skal du skifte til brug af andre antibiotika eller kombinationsbehandling. I forbindelse med muligheden for at udvikle svampesuperinfektion, er det tilrådeligt at ordinere svampedræbende lægemidler i behandlingen med benzylpenicillin. Det skal huskes, at brugen af benzylpenicillin i subterapeutiske doser eller tidlig behandlingsafbrydelse ofte fører til fremkomsten af resistente stammer af patogener. Benzylpenicillin i form af et pulver til injektion er inkluderet på listen over vitale og essentielle lægemidler .
Ved infektionssygdomme forårsaget af mikroorganismer, der ikke er følsomme over for benzylpenicillin (herunder influenzavirus , der ikke kompliceres af en bakteriel infektion), er den kliniske brug af benzylpenicillin irrationel, og på grund af muligheden for at udvikle bivirkninger ved antibiotikabehandling, det er ikke helt sikkert [1] .
Angicillin, Capicillin, Cilipen, Conspen, Cosmopen, Cracillin, Crystacillin, Crystapen, Deltapen, Dropcillin, Falapen, Lanacillin, Novopen, Panavlon, Pentallin, Pharmacillin, Pradupen, Rentopen, Rhinocillin, Solupen, Solvocillin, Supracillin og andre [1] .
Probenecid reducerer tubulær sekretion af benzylpenicillin, som følge heraf øges koncentrationen af sidstnævnte i blodplasmaet , og halveringstiden øges. Ved samtidig brug med antibiotika, der har en bakteriostatisk virkning ( tetracyclin ), falder den bakteriedræbende virkning af benzylpenicillin.
Biosyntesen af penicillin udføres i tre faser:
Kemiker John Sheehan ved Massachusetts Institute of Technology ( MIT ) udførte i 1957 en komplet kemisk syntese af penicillin . [21] [22] [23] Sheehan begyndte at studere syntesen af penicilliner i 1948, og i løbet af sin forskning udviklede han nye metoder til syntese af peptider, såvel som nye beskyttelsesgrupper. [23] [24] Selvom syntesemetoden udviklet af Sheehan ikke var egnet til masseproduktion af penicilliner, er et af mellemprodukterne i syntesen (6-aminopenicillansyre, engelsk. 6-APA ) kernen i penicillinmolekylet. [23] [25] Tilføjelsen af forskellige grupper til 6-APA-kernen har gjort det muligt at opnå nye former for penicilliner.
Isoleringen af kernen af penicillin 6-APA molekylet gjorde det muligt at opnå nye semisyntetiske antibiotika, der har bedre egenskaber end benzylpenicillin (biotilgængelighed, antimikrobielt spektrum, stabilitet).
Det første vigtige derivat opnået var ampicillin , som havde et bredere spektrum af antibakteriel aktivitet end de originale antibiotiske præparater. Yderligere forskning har givet β-lactamase-resistente antibiotika, herunder flucloxacillin , dicloxacillin og methicillin . Disse antibiotika var effektive mod bakterier, der syntetiserer beta-lactamase , men de var ineffektive mod methicillin-resistente Staphylococcus aureus ( eng. MRSA ), som opstod lidt senere.
![]() |
---|
Beta-lactam antibakterielle midler , penicilliner ( J01C ) | |
---|---|
Bredspektret penicilliner |
|
Beta-lactamase- følsomme penicilliner |
|
Beta-lactamase-resistente penicilliner |
|
Beta-lactamase hæmmere |
|
Kombinationer af penicilliner (inklusive dem med beta-lactamase-hæmmere ) |
|
Data om lægemidler er givet i henhold til registeret over registrerede lægemidler og TKFS dateret 15-10-2008 (* - lægemidlet er taget ud af cirkulation) Søg i lægemiddeldatabasen . Føderal statsinstitution NTs ESMP fra Roszdravnadzor i Den Russiske Føderation (28. oktober 2008). Hentet: 6. november 2008. |