Antimikrobiel resistens opstår, når mikrober udvikler mekanismer, der beskytter dem mod virkningerne af antimikrobielle stoffer [1] . Antibiotikaresistens (fra antibiotika og resistens ) er et særligt tilfælde af antimikrobiel resistens, når bakterier bliver resistente over for antibiotika [1] [2] . Resistente mikrober er sværere at behandle, kræver højere doser eller alternative lægemidler, der kan være mere giftige. Disse tilgange kan også være dyrere.
Resistens (eller resistens ) over for antibiotika kan udvikles som et resultat af naturlig selektion gennem tilfældige mutationer og/eller på grund af virkningen af et antibiotikum. Mikroorganismer er i stand til at overføre den genetiske information om antibiotikaresistens gennem horisontal genoverførsel. Derudover kan antibiotikaresistens hos mikroorganismer skabes kunstigt ved genetisk transformation. For eksempel indførelsen af kunstige gener i genomet af en mikroorganisme .
Udviklingen og spredningen af vancomycinresistens i former for Staphylococcus aureus , og den fare, det udgør for hospitalspatienter ("hospitalstammer"), er et direkte resultat af evolution gennem naturlig selektion . Et andet eksempel er udviklingen af Shigella - stammer, der er resistente over for antimikrobielle midler fra sulfonamidgruppen .
Antimikrobiel resistens (AMR) opstår, når en mikrobe udvikler sig til at blive mere eller fuldstændig resistent over for antimikrobielle stoffer, som den tidligere kunne behandles med. [4] [1] [5] Dette bredere begreb dækker også over antibiotikaresistens, hvilket gælder for bakterier og antibiotika. [1] Resistens opstår på en af tre måder: naturlig resistens i visse typer bakterier; genetisk mutation; eller ved at erhverve resistens af nogle bakteriearter fra andre. [6] Resistens kan opstå spontant på grund af vilkårlige mutationer; eller oftest som følge af gradvis ophobning over tid, og på grund af misbrug af antibiotika eller antimikrobielle stoffer. [7] Behandling af resistente organismer bliver stadig vanskeligere, og kræver brug af alternative lægemidler eller højere doser – hvilket kan være dyrere eller mere giftigt. Mikrober, der er resistente over for flere antimikrobielle stoffer, kaldes multidrug-resistant (MR); eller nogle gange superbugs. [8] Antimikrobiel resistens er stigende og forårsager millioner af dødsfald hvert år. [9] I øjeblikket er adskillige infektioner blevet fuldstændig ubehandlelige på grund af resistens. Alle klasser af mikrober udvikler resistens (svampe, antifungal resistens; vira, antiviral resistens; protozoer, antiprotozoal resistens; bakterier, antibiotikaresistens).
Antibiotika bør kun anvendes, når det er nødvendigt, som ordineret af sundhedsplejersken. [10] Ordinerende læger skal nøje overholde de fem regler for ordination: den rigtige patient, det rigtige middel, den rigtige dosis, den rigtige administrationsmåde og det rigtige tidspunkt. [11] Smalspektrede antibiotika foretrækkes frem for bredspektrede antibiotika, hvor det er muligt, da resistens er mindre tilbøjelig til at udvikle sig, når man målretter mod specifikke organismer effektivt og præcist. [12] Kulturer bør tages før behandling, hvis det er indiceret, og behandlingen kan modificeres baseret på resultater af antibiotikafølsomhedstest. [13] [14] For folk, der tager disse stoffer derhjemme, er information om den korrekte brug vigtig. Sundhedsudbydere kan minimere spredningen af resistente infektioner ved at bruge korrekt desinficering: herunder håndvask og desinfektion til patienter; de bør tilskynde til sådanne sanitære forhold for patienter, besøgende og familiemedlemmer. [13]
Stigningen i lægemiddelresistens kan skyldes tre årsager til brugen af antibiotika: i den menneskelige befolkning; i dyrepopulationen; og spredning af resistente stammer mellem mennesker eller dyr. [7] Antibiotika øger det selektive tryk [selektionstryk] i bakteriepopulationer, hvilket får sårbare bakterier til at dø, mens det øger procentdelen af resistente bakterier, der fortsætter med at vokse. Med den stigende udbredelse af antibiotikaresistens er der et stigende behov for alternative behandlingsformer. På trods af opfordringer til nye typer antibiotikabehandling udvikles nye lægemidler mindre og mindre. [15] Der findes adskillige nationale og internationale programmer til at overvåge trusler mod lægemiddelresistens. Eksempler på resistente bakterier inkluderet i sådanne programmer er methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA), vancomycin-resistente Staphylococcus aureus ( S. aureus ) (VRSA), udvidet spektrum beta-lactamase (ESBL), vancomycin-resistente enterokokker ( Enterococcus ) ( Enterococcus) VRE), multiresistente aerobe bakterier Acinetobacter ( A. baumannii ) (MRAB). [16]
En rapport fra Verdenssundhedsorganisationen (WHO) offentliggjort i april 2014 fastslår, at "denne alvorlige fare ikke længere kun er en prognose for fremtiden, da den allerede manifesterer sig lige nu i alle regioner i verden og kan påvirke alle negativt, uanset alder, i alle lande. Antibiotikaresistens er et fænomen, hvor bakterier ændrer sig så meget, at antibiotika ikke længere har nogen effekt på kroppen hos mennesker, der har brug for dem for at bekæmpe infektion, og det er nu en af de mest alvorlige trusler mod menneskers sundhed. [17] Et stigende antal offentlige opfordringer til global kollektiv indsats for at imødegå denne trussel omfatter forslag til udarbejdelse af internationale traktater vedrørende antimikrobiel resistens. [18] Verdensomspændende udbredelse af antibiotikaresistens er ikke fuldt ud kortlagt, men fattigere lande med svage sundhedssystemer er mere modtagelige for det. [ti]
WHO definerer antimikrobiel resistens som en mikroorganismes resistens over for et antimikrobielt lægemiddel, der tidligere var i stand til at behandle en infektion forårsaget af den pågældende mikroorganisme. [1] En person kan ikke blive resistent over for antibiotika. Antibiotikaresistens er en egenskab ved en mikrobe, ikke en person eller anden organisme inficeret med den pågældende mikrobe. [19]
Antibiotika-resistente bakterier går forud for den medicinske brug af antibiotika hos mennesker; [20] [21] [22] Imidlertid har den udbredte brug af antibiotika gjort bakterier mere modstandsdygtige over for evolutionært selektionstryk. [23] Nogle undersøgelser viser utilsigtet overførsel af antibiotika-resistente organismer fra dyr til mennesker. Resistente bakterier kan overføres fra dyr til mennesker på tre måder: gennem indtagelse af animalske produkter (mælk, kød, æg osv.), gennem tæt eller direkte kontakt med dyr eller andre mennesker eller gennem miljøet. [24] I den første tilgang kan fødevarekonservering hjælpe med at eliminere, reducere eller forhindre væksten af bakterier i visse fødevarer. Der er meget få beviser for overførsel af makrolid-resistente organismer fra dyr til mennesker, og de fleste af dem indikerer, at patogener af offentlig interesse stammer fra mennesker og fortsætter der, med sjældne tilfælde af overførsel til mennesker. [25] [26]
Årsager til den udbredte brug af antibiotika omfatter: • øget global tilgængelighed over tid siden 1950'erne • ukontrolleret salg af antibiotika i mange lav- og mellemindkomstlande, hvor de er tilgængelige uden recept, hvilket potentielt kan føre til håndkøbsbrug af antibiotika. antibiotika læge. Dette kan føre til fremkomsten af resistens i eventuelle resterende bakterier.
Brugen af antibiotika i husdyr som fodertilsætningsstof i lave doser for at fremme vækst er en almindelig praksis i mange industrialiserede lande og er kendt for at øge niveauet af resistens. [27] [28] Frigivelse af store mængder antibiotika til miljøet under lægemiddelproduktion gennem utilstrækkelig spildevandsrensning øger risikoen for, at antibiotika-resistente stammer udvikles og spredes. [29] [30] Hvorvidt bakteriedræbende midler i sæber og andre produkter fremmer antibiotikaresistens vides ikke med sikkerhed, men de anbefales ikke af andre årsager. [31] [32]
Stigningen i bakteriel resistens er forbundet med mængden af foreskrevne antibiotika såvel som krænkelse af doser, når du tager antibiotika. [33] Der er en række grunde til, at antibiotika er uhensigtsmæssigt ordineret, herunder når folk insisterer på antibiotika, læger ordinerer dem, fordi de føler, at de ikke har tid til at forklare, hvorfor de ikke er nødvendige, og læger ikke ved, hvornår de skal ordinere antibiotika, eller de er for forsigtige af medicinske og/eller juridiske årsager. [34]
Næsten halvdelen af de antibiotika, der bruges af mennesker, er hverken nødvendige eller passende. [7] For eksempel mener en tredjedel af mennesker, at antibiotika er effektive til behandling af forkølelse, [35] forkølelse er den mest almindelige årsag til at ordinere antibiotika [36] og selvom antibiotika er ubrugelige mod vira. En enkelt dosis antibiotika, selvom behandlingsregimet følges, fører til en stigning i risikoen for mikroorganismeresistens over for dette antibiotikum i menneskekroppen i perioden fra en måned og muligvis op til et år. [37] [38]
Antibiotikaresistens øges med stigende behandlingsvarighed; derfor, så længe det effektive minimum opretholdes, kan kortere forløb med antibiotika sandsynligvis reducere resistensrater, reducere omkostningerne og give bedre resultater med færre komplikationer. [12] Der findes kortvarige behandlingsregimer for samfundserhvervet lungebetændelse, [39] spontan bakteriel peritonitis, [40] mistanke om lungeinfektioner på intensivafdelinger, [41] såkaldt akut abdomen, [42] mellemøreinfektioner, bihulebetændelse og halsinfektioner, [43] og gennemtrængende skader i bughulen. [44] [45] I nogle situationer kan et kortvarigt forløb muligvis ikke helbrede infektionen så godt som et langvarigt forløb. [46] En lederartikel i British Medical Journal anbefaler, at antibiotika seponeres sikkert 72 timer efter, at symptomerne er forsvundet. [47] Fordi folk kan føle sig bedre, før infektionen er fjernet, bør klinikere instruere patienterne om, hvornår det er sikkert at stoppe med at tage lægemidlet. Nogle forskere går ind for, at læger anvender en meget kort antibiotikakur, efter genundersøgelse af patienten efter et par dage, og afbrydelse af behandlingen, hvis kliniske tegn på infektion ikke længere er til stede. [48]
Nogle klasser af antibiotika er mere resistente end andre. Øget frekvens af MRSA-infektioner er blevet observeret ved brug af glycopeptidantibiotika, cephalosporiner og quinoloner. [49] [50] Cephalosporiner, og især quinolonerne og clindamycin, er mere tilbøjelige til at kolonisere med de anaerobe gram-positive bakterier Clostridium difficile . [51] [52]
ICU-faktorer såsom mekanisk ventilation og flere følgesygdomme synes også at bidrage til bakteriel resistens. [53] Dårlig håndhygiejne hos hospitalspersonalet forårsager spredning af resistente organismer, [54] mens hyppig håndvask resulterer i reducerede infektionsrater. [55]
Uhensigtsmæssig brug af antibiotika kan ofte være forbundet med tilstedeværelsen af strukturel vold i specifikke regioner. Socioøkonomiske faktorer som race og fattigdom påvirker adgangen til og overholdelse af medicin. Effektiviteten af behandlingsprogrammer for lægemiddelresistente stammer afhænger af, om programforbedringer tager højde for virkningerne af organisatorisk vold. [56]
Antibiotika bruges i foder for at forbedre produktiviteten hos husdyr. [28] [57] Især fjerkræfoder og vand er en almindelig metode til lægemiddeladministration på grund af højere samlede omkostninger, når lægemidler administreres til dyr på individuel basis. Verdenssundhedsorganisationen har konkluderet, at uhensigtsmæssig brug af antibiotika i animalsk produktion er en grundlæggende faktor, der bidrager til fremkomsten og spredningen af antibiotika-resistente mikroorganismer, og at brugen af antibiotika som vækstfremmere i dyrefoder bør begrænses. [58] Det Internationale Kontor for Dyresundhed har tilføjet et sæt retningslinjer til World Veterinary Code med anbefalinger til etablering og harmonisering af nationale programmer for overvågning og overvågning af antimikrobiel resistens, [59] kontrol af mængden af anvendte antibiotika. inden for animalsk produktion, [60] samt anbefalinger til sikring af passende og hensigtsmæssig brug af antibiotika. En anden anbefaling er at implementere metoder, der letter identifikation af samtidige risikofaktorer og vurdering af risikoen for antibiotikaresistens. [61]
Naturlig forekommende antibiotikaresistens er almindelig. [63] Antibiotikaresistensgener har ligesom antibiotika selv eksisteret siden oldtiden. [64] :457-461 De gener, der giver resistens, er kendt som økologiske resistomer. [63] Disse gener kan overføres fra ikke-sygdomsfremkaldende bakterier til dem, der faktisk forårsager sygdom, hvilket fører til klinisk signifikant antibiotikaresistens. [63] I 1952 viste det sig, at der eksisterede penicillin-resistente bakterier før penicillinbehandling; [65] rapporterede også tidligere dannet bakteriel resistens over for streptomycin [22] . I 1962 blev tilstedeværelsen af penicillinase opdaget i sovende endosporer af bakterien Bacillus licheniformis , som blev genoplivet fra tørret jord på rødderne af planter, der er opbevaret siden 1689 i British Museum. [66] [67] [68] Seks stammer af Clostridium- bakterier fundet i tarmene hos William Brain og John Hartnell (medlemmer af den forsvundne Franklin-ekspedition) viste resistens over for cefoxitin og clindamycin. [69] Penicillinase kan være dukket op som en forsvarsmekanisme for bakterier i deres habitat, som i tilfældet med penicillinase-rige Staphylococcus aureus ( Staphylococcus aureus ), der lever med Trichophyton, som er i stand til at producere penicillin; dette kan dog være en tilfældig hændelse. [68] Søgningen efter en forfader til penicillinase fokuserer på en klasse af proteiner, der på forhånd burde være i stand til at kombinere med penicillin. [70] Resistens over for cefoxitin og clindamycin skyldes til gengæld, at Brain og Hartnell kom i kontakt med mikroorganismer, der naturligt producerer dem, eller opstod som følge af en tilfældig mutation i kromosomerne af Clostridium- stammer . [69] Der er beviser for, at tungmetaller og andre forurenende stoffer kan favorisere udvælgelsen af antibiotika-resistente bakterier, hvilket genererer en konstant kilde til dem i små mængder. [71]
Antibiotikaresistens er et voksende problem blandt mennesker og dyr i terrestriske eller akvatiske miljøer. I den forbindelse er spredning og forurening af miljøet, især gennem "hot spots" som hospitalsspildevand og urenset kommunalt spildevand, et voksende og alvorligt folkesundhedsproblem. [72] Antibiotika har forurenet miljøet siden deres introduktion gennem menneskeligt affald (narkotika, landbrug), dyr og medicinalindustrien. [73] Antibiotika-resistente bakterier kommer ind i miljøet sammen med antibiotikaaffald. Fordi bakterier formerer sig hurtigt, replikerer resistente bakterier, der kommer ind i miljøet, deres resistensgener, mens de fortsætter med at dele sig. Derudover har bakterier, der bærer resistensgener, evnen til at overføre disse gener til andre arter ved hjælp af horisontal genoverførsel. Selv hvis et bestemt antibiotikum ikke længere introduceres i miljøet, vil antibiotikaresistensgener fortsætte på grund af bakterier, der siden har replikeret uden konstant eksponering for disse lægemidler. [73] Antibiotikaresistens er udbredt blandt marine hvirveldyr, og de kan være vigtige reservoirer af antibiotika-resistente bakterier i havmiljøet. [74]
En hospitalsstamme er en kultur af patogene mikroorganismer, der som følge af mutationer eller genoverførsel (plasmider) har fået karakteristiske træk, som er usædvanlige for en "vild" stamme, hvilket gør det muligt for dem at overleve i et hospitalsmiljø. Enhedens vigtigste egenskaber:
Hospitalsstammer er meget forskellige - hvert hospital eller afdeling kan have sin egen karakteristiske stamme med sit eget sæt af biologiske egenskaber.
Kombinationen af "ubeskyttede" penicilliner med penicillinase-resistente, for eksempel kombinationen af Ampicillin (nedbrydes af penicillinaser ) og Oxacillin (resistent over for virkningen af penicillinase) i præparatet " Ampioks " [76] .
Clavulansyre (eller clavulanat ) er en beta- lactamasehæmmer . Den kemiske struktur af clavulansyre ligner beta-lactam antibiotika . Som andre beta-lactamer er clavulansyre i stand til at binde til penicillinbindende proteiner (PBP) fra gram-positive og gram -negative bakterier og fremme bakteriel væglysis . Derudover har clavulansyre sin egen antibakterielle aktivitet.
Polyresistens er mikroorganismers resistens over for to eller flere antibakterielle lægemidler.
I 2014 udtalte WHO: [17]
Folk kan hjælpe med at modvirke udviklingen af modstandskraft ved at:
Sundhedspersonale og farmaceuter kan hjælpe med at modvirke udviklingen af resistens ved at:
Politikere kan hjælpe med at modvirke udviklingen af modstandsdygtighed ved at:
Politikere og industrien kan hjælpe med at modvirke udviklingen af bæredygtighed ved at:
Varigheden af antibiotikabehandlingen bør bestemmes ud fra infektionen og andre helbredsproblemer, personen måtte have. For mange infektioner, når en person føler sig bedre, er der kun få beviser for, at seponering af lægemidlet forårsager mere modstand. I mellemtiden oplever nogle mennesker, at tidlig seponering nogle gange kan være passende. Andre infektioner kræver dog et rigtig langt behandlingsforløb, uanset om personen har det bedre eller ej. [12]
Holland havde den laveste antibiotika-udskrivningsrate i OECD med 11,4 fastlagte daglige doser (DDD) per 1.000 indbyggere om dagen i 2011. Tyskland og Sverige har lavere ordinationsrater, hvor Sveriges rater er faldet siden 2007. Men i Grækenland, Frankrig og Belgien er udskrivningsraten for antibiotika høje, med mere end 28 USD. [77] Det er uklart, om hurtig virologisk testning påvirker brugen af antibiotika hos børn. [78]
Resistance Open, et globalt interaktivt kort over antimikrobiel resistens udviklet af HealthMaps automatiserede elektroniske informationssystem til overvågning, organisering og visualisering af rapporter om globale sygdomsudbrud efter geografisk placering, tid og patogen, viser en oversigt over antimikrobielle resistensdata, som er almindeligt tilgængelige og leveret af brugerne. [79] [80] Hjemmesiden kan vise data inden for en radius på 25 mil fra lokationen. Brugere kan indsende data fra antibiogrammer for individuelle hospitaler eller laboratorier. Data for Europa kan fås fra EARS-Net (European Antimicrobial Resistance Surveillance Network), som er en del af ECDC. Resistenskortet fra Center for Disease Dynamics, Economics and Policy giver også data om antimikrobiel resistens på globalt plan. [81] I Rusland er der skabt en antimikrobiel resistensdataanalyseplatform AMRmap, som indeholder et sæt værktøjer til visualisering af data om mikroorganismers følsomhed over for antimikrobielle lægemidler og udbredelsen af de vigtigste genetiske determinanter for antibiotikaresistens. [82]
Overforbrug af antibiotika er blevet en af de vigtigste faktorer, der bidrager til udviklingen af antibiotikaresistens. Siden begyndelsen af antibiotika-æraen er disse lægemidler blevet brugt til at behandle en lang række sygdomme. [83] Overforbruget af antibiotika har været en væsentlig årsag til stigende niveauer af antibiotikaresistens. Hovedproblemet er, at læger er villige til at ordinere antibiotika til dårligt informerede patienter, som mener, at antibiotika kan helbrede næsten alle sygdomme, også virusinfektioner som forkølelse. I en analyse af lægemiddelordinationer fik 36 % af patienter med forkølelse eller øvre luftvejsinfektion (viral oprindelse) ordineret antibiotika. [84] Disse recepter gjorde ikke andet end at øge risikoen for yderligere udvikling af antibiotika-resistente bakterier.
I de senere år har antimikrobielle rationale brugsteams på hospitaler kraftigt slået til lyd for optimal brug af antimikrobielle stoffer. [85] Målet med strategien for forsigtig brug af antibakterielle lægemidler er at hjælpe praktiserende læger med at vælge det korrekte lægemiddel, dosering og behandlingsvarighed for at forhindre misbrug af lægemidler og minimere udviklingen af resistens. Der er stigende offentlige opfordringer til global kollektiv handling for at imødegå truslen, herunder forslag til en international traktat om antimikrobiel resistens. Mere information og opmærksomhed er stadig nødvendig for at anerkende og evaluere tendenser i modstand på internationalt plan; ideen om et globalt sporingssystem blev foreslået, men det er endnu ikke blevet implementeret. Et system af denne art vil give indsigt i områder med høj antibiotikaresistens, samt den information, der er nødvendig for at evaluere programmer og andre ændringer, der foretages for at kontrollere eller eliminere antibiotikaresistens.
Den 27. marts 2015 udgav Det Hvide Hus en omfattende plan for at imødekomme det voksende behov for at bekæmpe stigningen i antibiotika-resistente bakterier. Antibiotikaresistente bakterier Task Force har udviklet den nationale handlingsplan for antibiotikaresistente bakterier for at skabe en køreplan, der skal vejlede antimikrobiel resistens og forhåbentlig redde mange liv. Denne plan skitserer de skridt, som den føderale regering skal tage i løbet af de næste fem år for at forhindre og begrænse udbrud af antibiotika-resistente infektioner; opretholdelse af effektiviteten af antibiotika, der allerede er på markedet; og bistand til udvikling af ny diagnostik, antibiotika og vacciner. [86]
Handlingsplanen er udviklet med fem mål for øje for at styrke folkesundhed, folkesundhed, dyresundhed, landbrug, fødevaresikkerhed, forskning og produktion. Disse mål, opført af Det Hvide Hus, er som følger:
For at nå de mål, der er fastsat inden 2020, bør følgende foranstaltninger træffes: [86]
Verdenssundhedsorganisationen promoverede den første World Antibiotic Awareness Week 16.-22. november 2015. Ugens mål er at øge den globale bevidsthed om problemet med antibiotikaresistens og at fremme korrekt brug af antibiotika på alle områder for at forhindre yderligere tilfælde af antibiotikaresistens. [87]
Vacciner
Mikroorganismer udvikler ikke resistens over for vacciner, fordi vaccinen styrker kroppens immunforsvar, mens antibiotikaen virker adskilt fra kroppens normale forsvar. Desuden er der bevis for, at efterhånden som vaccinebrugen øges, vil antibiotikaresistente stammer af patogener falde; behovet for antibiotika vil naturligt falde, da vacciner forhindrer infektion, før den opstår. [88] Imidlertid kan nye stammer, der har udviklet resistens over for vaccine-induceret immunitet, udvikle sig; for eksempel kræves der en ny influenzavaccine hvert år. Selvom det er teoretisk lovende, har stafylokokkvacciner vist begrænset effektivitet på grund af immunologisk variation mellem Staphylococcus-arter og en begrænset varighed af effektiviteten af de resulterende antistoffer. Udvikling og test af mere effektive vacciner fortsætter. [89]
Alternativ terapi
Alternativ terapi er en foreslået metode, hvor to eller tre antibiotika tages sekventielt i modsætning til kun at tage ét antibiotikum, således at bakterier, der er resistente over for et antibiotikum, dræbes, mens det næste antibiotika tages. Undersøgelser har vist, at denne metode reducerer den hastighed, hvormed antibiotika-resistente bakterier opstår in vitro i forhold til et enkelt lægemiddel i løbet af dets brug. [90]
Udvikling af nye lægemidler
Siden opdagelsen af antibiotika har indsatsen inden for forskning og udvikling (FoU) løbende skabt nye lægemidler til behandling af bakterier, der bliver resistente over for ældre antibiotika, men i 2000'erne var der bekymring for, at udviklingen var ved at bremse, og at alvorligt syge mennesker kunne stå uden behandlingsmuligheder.. . [91] Et andet problem er, at læger kan være tilbageholdende med at udføre rutineoperationer på grund af den øgede risiko for skadelige infektioner. [92] Back-up behandlinger kan have alvorlige bivirkninger; for eksempel kan behandling af multiresistent tuberkulose føre til døvhed eller psykisk funktionsnedsættelse. [93] Den potentielle uundgåelige krise er resultatet af et markant fald i F&U i industrien. [94] Små økonomiske investeringer i antibiotikaforskning forværrer situationen. [95] [94] Medicinalindustrien har ringe incitament til at investere i antibiotika på grund af den høje risiko, der er forbundet hermed, og fordi potentielle økonomiske afkast er mindre tilbøjelige til at dække omkostningerne ved at udvikle nye antibiotika end andre lægemidler. [96] I 2011 indskrænkede Pfizer, en af de sidste store medicinalvirksomheder til at udvikle nye antibiotika, sin forskning med henvisning til lave aktionærafkast sammenlignet med lægemidler til kroniske sygdomme. [97] Små og mellemstore medicinalvirksomheder udvikler dog stadig aktivt antibakterielle lægemidler.
I USA foreslår medicinalvirksomheder at ændre de standarder, hvorefter Food and Drug Administration (FDA) godkender antibiotika til at bekæmpe resistente organismer. [92] [98] Den 12. december 2013 blev Antibiotic Development for Successful Treatment of Patients (ADAPT) Act introduceret til den amerikanske kongres. ADAPT Act søger at fremskynde udviklingen af lægemidler for at bekæmpe den voksende folkesundhedstrussel fra 'superbugs'. I henhold til denne lov kan FDA godkende antibiotika og svampedræbende midler, der er nødvendige for at behandle livstruende infektioner baseret på beviser fra færre kliniske forsøg. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) vil styrke sit tilsyn med brugen af antibiotika, der behandler alvorlige og livstruende infektioner og ny resistens, og vil gøre data offentligt tilgængelige. FDA-antibiotikamærkningsprocessen, 'Antibiotic Susceptibility Interpretation Criteria' eller 'Boundary Values' for definitioner af stammekategorier er også strømlinet for at gøre de mest opdaterede og banebrydende data tilgængelige for sundhedspersonale under den nye lov. [99] [100]
Den 18. september 2014 blev der underskrevet en bekendtgørelse om at implementere anbefalingerne [101] foreslået i rapporten [102] fra Council for the Advancement of Science and Technology under USA's præsident (PCAST), som definerer strategier for at gennemføre mere effektive kliniske forsøg og fremskynde udviklingen af nye antibiotika. Disse anbefalinger omfatter:
Bekendtgørelsen indeholder også en bonus på 20 millioner dollars for at tilskynde til udvikling af diagnostiske tests til at påvise meget resistente bakterielle infektioner. [103] US National Institutes of Health planlægger at finansiere et nyt forskningsnetværk om dette emne med op til $62 millioner i finansiering fra 2013 til 2019. [104] Ved at bruge beføjelser givet i henhold til Pandemic and All Hazard Preparedness Act af 2006 annoncerede det amerikanske departement for sundhed og menneskelige tjenester, biomedicinsk forsknings- og udviklingskoordinerende myndighed, at det ville yde mellem $40 millioner og $200 millioner til at finansiere F&U om nye antibiotikamedicin, som udføres af det britiske medicinalfirma GlaxoSmithKline. [114] En af hovedårsagerne til udviklingen af antibiotikaresistens er den øgede pumpefunktion af mikrobielle ABC-transportører, som reducerer den effektive koncentration af lægemidlet inde i den mikrobielle celle. ABC-transporthæmmere, der kan bruges i kombination med eksisterende antimikrobielle stoffer, er i kliniske forsøg og er tilgængelige til behandlingsregimer. [105]
Europa
I 1997 stemte EU's sundhedsministre for at forbyde avoparcin og i 1999 for at forbyde yderligere fire antibiotika, der bruges til at fremme dyrs vækst. [106] I 2006 trådte et forbud mod brug af antibiotika i foder i Europa i kraft med undtagelse af to antibiotika i fjerkræfoder. [107] I Skandinavien har dette forbud angiveligt reduceret forekomsten af antibiotikaresistens i dyrepopulationer af (ikke-farlige) bakterier. [108] Fra 2004 har nogle europæiske lande fundet en reduktion i antimikrobiel resistens hos mennesker ved at begrænse brugen af antimikrobielle stoffer i landbruget og fødevareindustrien uden at kompromittere dyresundheden eller økonomiske omkostninger. [109]
Forenede Stater
Det amerikanske landbrugsministerium (USDA) og Food and Drug Administration (FDA) indsamler data om brugen af antibiotika hos mennesker og i mere begrænset omfang hos dyr. [110]
For første gang i 1977 etablerede FDA fremkomsten af antibiotika-resistente bakteriestammer i dyrehold. Den etablerede praksis med at udstede tilladelser til salg af håndkøbs-antibiotika (herunder penicillin og andre lægemidler) til kæledyrsejere som fodertilsætningsstoffer til deres egne dyr, overholdes dog fortsat i alle stater.
I 2000 annoncerede FDA sin hensigt om at trække registreringen af fluorquinoloner til brug i fjerkræproduktion tilbage på grund af stærke beviser, der forbinder det med fluoroquinolon-resistente Campylobacter-infektioner hos mennesker. Juridiske problemer i dyrefoder- og medicinalindustrien forsinkede den endelige beslutning om at trække denne registrering tilbage til 2006. [111] Siden 2007 har fluorquinoloner været forbudt til off-label brug i husdyrfoder i USA. De er dog stadig meget brugt i kæledyrs- og eksotisk kæledyrsfoder.
I 2007 blev to føderale lovforslag (S. 549 [112] og HR 962 [113] ) udarbejdet i USA for at udfase "ikke-terapeutiske" antibiotika fra dyrefoderindustrien. Senatets lovforslag (S. 549) indført af senator Edward (Ted) Kennedy er ophørt med at eksistere. Et lovforslag fremsat i Repræsentanternes Hus af Louise Slaughter ophørte med at eksistere, efter at det blev forelagt udvalget. I marts 2012 beordrede United States District Court for Southern District of New York, i en dom indgivet af National Resources Conservation Council og andre, FDA til at tilbagekalde godkendelser af brug af antibiotika i animalsk produktion, der overtrådte FDA-reglerne. [114] Den 11. april 2012 annoncerede FDA et frivilligt udfasningsprogram for ukontrolleret brug af lægemidler som fodertilsætningsstoffer og konvertering af godkendte håndkøbs-antibiotika til receptpligtig, hvilket kræver veterinært tilsyn med deres brug og ordination. [115] [116] I december 2013 annoncerede FDA starten på disse tiltag for at udfase brugen af antibiotika for at fremme vækst hos husdyr. [95] [117]
Stigende bekymring blandt amerikanske forbrugere om brugen af antibiotika i foder til kæledyr har ført til en stigning i antibiotikafri animalske produkter. For eksempel stoppede kyllingekødsproducenten Perdue i 2007 med at bruge al human antibiotika i sit foder og lancerede en produktlinje mærket "antibiotikafri" under varemærket Harvestland. Forbrugernes respons har været positiv, og i 2014 stoppede Perdue også med at bruge ionoforer i sine inkubatorer og begyndte at bruge "antibiotikafri" etiketter på sine Harvestland, Simply Smart og Perfect Portions mærker. [118]
De fire hovedmekanismer, hvorved mikroorganismer udviser antimikrobiel resistens, omfatter:
Antibiotikaresistens kan være resultatet af horisontal genoverførsel [122] såvel som ikke-relaterede punktmutationer i patogengenomet med en hastighed på 1 ud af 108 pr. kromosomreplikation. Mutationer er sjældne, men det faktum, at bakterier formerer sig i så høj en hastighed, gør påvirkningen betydelig. Mutationen kan ændre antibiotikumbindingsstedet, så stedet fortsætter med at fungere normalt i nærvær af antibiotikummet eller forhindrer antibiotika i at binde til stedet som helhed. Undersøgelser har vist, at det bakterielle protein LexA kan spille en nøglerolle i bakterielle mutationer, der giver resistens over for quinoloner og rifampicin. DNA-skade inducerer autoprotolyse af SOS-genrepressoren LeXa. Dette inkluderer transskription af generne, der koder for Pol II, Pol IV og Pol V, som er tre ikke-essentielle DNA-polymeraser, der er nødvendige for mutation som reaktion på DNA-skade. [123] Virkningen af et antibiotikum mod et patogen kan ses som en belastning for miljøet. Disse bakterier, med en mutation, der giver dem mulighed for at overleve, lever for at formere sig. De videregiver derefter denne egenskab til deres afkom, hvilket resulterer i udviklingen af en fuldt resistent koloni. Selvom sådanne kromosomale mutationer kan synes at gavne bakterier ved at give antibiotikaresistens, kommer de også med nogle negative konsekvenser. For eksempel kan en ribosomal mutation beskytte en bakteriecelle ved at ændre antibiotikabindingsstedet, men det bremser også processen med proteinsyntese. [119] Derudover, når man udfører en undersøgelse, især sammenlignet med den overordnede egnethed for antibiotika-resistente stammer af E. coli Escherichia coli og Salmonella Salmonella typhimurium med deres lægemiddelfølsomme revertanter, et fald i den generelle egnethed af antibiotika- resistente stammer blev observeret, især i væksthastighed. [124]
Der er tre kendte mekanismer for resistens over for fluorquinoloner. Nogle typer effluxpumper kan virke til at reducere koncentrationen af intracellulære quinoloner. [125] I gram-negative bakterier producerer plasmid-medierede resistensgener proteiner, der kan binde til DNA-gyrase, og beskytte det mod virkningen af quinoloner. Endelig kan mutationer på nøglesteder i DNA-gyrase eller topoisomerase IV reducere deres bindingsaffinitet for quinoloner, hvilket reducerer lægemiddeleffektiviteten. [126]
Antibiotikaresistens kan indføres i en mikroorganisme og kunstigt ved hjælp af laboratorieprotokoller, nogle gange brugt som en selekterbar markør til at studere mekanismerne for genoverførsel eller til at identificere individer, der har absorberet et stykke DNA, der inkluderer et resistensgen og et andet gen af interesse. I et nyligt studie blev det påvist, at graden af horisontal genoverførsel blandt Staphylococcus er meget højere end tidligere forventet - og inkluderer gener med funktioner ud over antibiotikaresistens og virulens, og uden for gener placeret inden for transponerbare genetiske elementer . [127]
I lang tid har man troet, at en mikroorganisme skal være til stede i en stor population for at blive resistent over for et antibiotikum. Nyere data viser dog, at der ikke er behov for store populationer af bakterier for at udvikle antibiotikaresistens. Vi ved nu, at små populationer af E. coli i en antibiotisk gradient kan blive resistente. Ethvert heterogent miljø med hensyn til næringsstof- og antibiotikagradienter kan fremme udviklingen af antibiotikaresistens i små bakteriepopulationer; dette gælder også for den menneskelige krop. Forskerne foreslår, at mekanismen for resistensudvikling er baseret på fire punktmutationer (SNP'er) i E. coli -genomet produceret af antibiotikumgradienten. Disse mutationer gør bakterier resistente over for antibiotika.
I november 2015 beskrev kinesiske forskere først MCR-1- genet efter at have fundet det i svinetarm og svinekød. Bekymring blev vækket af, at genet kunne overføres til andre organismer. MCR-1 blev senere opdaget i Malaysia, England, [128] Kina, [129] Europa, [130] og USA. [131]
NDM-1 er et enzym, der gør bakterier resistente over for en lang række beta-lactam-antibiotika.
NDM-1 blev første gang påvist i et isolat af Klebsiella pneumoniae hos en svensk patient af indisk oprindelse i 2008. Senere blev det fundet i bakterier i Indien, Pakistan, Storbritannien, USA, [132] Canada og Japan .
Ifølge en undersøgelse fra Lancet stammer NDM-1 (Metallo-beta-lactamase-1 fra New Delhi) i Indien. Forskerne konkluderede, at indiske hospitaler ikke er sikre at behandle, fordi nosokomiale infektioner er udbredte, og med fremkomsten af nye superparasitter i Indien, kan dette være farligt.
Staphylococcus aureus ( Staphylococcus aureus )
Staphylococcus aureus ( Staphylococcus aureus ) (i daglig tale kendt som "staph" eller "staph infektion") er en af de vigtigste resistente patogener. Den kan findes på slimhinder og hud hos mennesker hos næsten en tredjedel af verdens befolkning, og den tilpasser sig ekstremt let til antibiotikas selektive pres. Det var en af de allerførste bakterier, der fandtes at være resistente over for penicillin, i 1947, kun fire år efter, at stoffet blev sat i masseproduktion. Methicillin blev derefter det mest effektive antibiotikum, men er siden blevet erstattet af oxacillin på grund af alvorlig nyretoksicitet. Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) blev først identificeret i Storbritannien i 1961 og er nu "ret almindelig" på hospitaler. MRSA forårsagede 37 % af sepsisdødsfaldene i Storbritannien i 1999, op fra 4 % i 1991. Halvdelen af alle Staphylococcus aureus ( S. aureus ) infektioner i USA er resistente over for penicillin, methicillin, tetracyclin og erythromycin.
Som følge heraf forbliver vancomycin det eneste effektive lægemiddel i øjeblikket. Men stammer med mellemliggende (4-8 µg/mL) niveauer af resistens, kaldet Staphylococcus aureus ( Staphylococcus aureus ) med mellemliggende resistens over for glycopeptider (GISA) eller vancomycin (VISA), begyndte at dukke op i slutningen af 1990'erne. Det første tilfælde blev identificeret i Japan i 1996, og stammer er siden blevet fundet på hospitaler i England, Frankrig og USA. Den første dokumenterede stamme med fuldstændig (>16 µg/mL) resistens over for vancomycin, kaldet vancomycin-resistent Staphylococcus aureus (VRSA), dukkede op i USA i 2002. [133] Men i 2011 blev en vancomycin-variant testet, der binder til lactatvariationen og også binder godt til det oprindelige mål, og dermed genopretter potent antimikrobiel aktivitet. [134]
En ny klasse af antibiotika, oxazolidinonerne, blev tilgængelig i 1990'erne, og den første kommercielt tilgængelige oxazolidinon, linezolid, er sammenlignelig med vancomycin i sin effektivitet mod MRSA. Fremkomsten af linezolid-resistente Staphylococcus aureus blev rapporteret i 2001. [135]
Community-erhvervet MRSA (CA-MRSA) er nu dukket op som en epidemi, der forårsager hurtigt fremadskridende, dødelige sygdomme, herunder nekrotiserende lungebetændelse, svær sepsis og nekrotiserende fasciitis. [136] MRSA er det mest almindeligt identificerede antimikrobielle lægemiddelresistente patogen på amerikanske hospitaler. Epidemiologien af MRSA-infektioner ændrer sig hurtigt. I løbet af de sidste 10 år er infektioner forårsaget af denne mikroorganisme dukket op i samfundet. De to MRSA-kloner i USA, der er tættest forbundet med sygdomsudbrud i den tætbefolkede befolkning, USA400 (MW2-stamme, ST1-cellelinje) og USA300, indeholder ofte Panton-Valentine leukocidin (PVL) gener og er mere almindeligt forbundet med hudinfektioner og blødt væv. Der er rapporter om udbrud af CA-MRSA-infektioner i kriminalcentre, blandt sportshold, militært personale, fødestuer og blandt homoseksuelle. I øjeblikket ser CA-MRSA-infektioner ud til at være endemiske i mange byområder og forårsager størstedelen af CA- S. aureus -infektioner [137]
Streptokokker og Enterokokker
Streptococcus pyogenes (Group A Streptococcus: GAS) infektioner kan normalt behandles med mange forskellige antibiotika. Tidlig behandling kan reducere risikoen for død af invasiv gruppe A streptokoksygdom, men selv den bedste medicinske behandling forhindrer dog ikke dødsfald i alle tilfælde. For alvorligt syge patienter kan symptomatisk behandling på intensivafdelingen være nødvendig. For personer med nekrotiserende fasciitis er det ofte nødvendigt med operation for at fjerne beskadiget væv. [138] Makrolid-resistente stammer af S. pyogenes er dukket op; dog forbliver alle stammer ensartet følsomme over for penicillin [139]
Streptococcus pneumoniaes resistens over for penicillin og andre beta-lactamer er stigende på verdensplan. Hovedmekanismen for resistens involverer indførelsen af mutationer i de gener, der koder for penicillin-bindende proteiner. Selektivt pres menes at spille en vigtig rolle, og brugen af beta-lactam antibiotika er en risikofaktor for infektion og kolonisering. S. pneumoniae forårsager sygdomme som lungebetændelse, bakteriæmi, mellemørebetændelse, meningitis, bihulebetændelse, peritonitis og arthritis. [139]
Multiresistente enterokokker ( Enterococcus faecalis og Enterococcus faecium ) er forbundet med nosokomielle infektioner. [140] Disse stammer omfatter: penicillin-resistente, vancomycin-resistente og linezolid-resistente enterokokker. [141]
Pseudomonas aeruginosa ( Pseudomonas aeruginosa )
Pseudomonas aeruginosa er et udbredt opportunistisk patogen. En af de mest bekymrende egenskaber ved P. aeruginosa er dens lave antibiotikafølsomhed, som refererer til den samordnede virkning af multilægemiddelresistens effluxpumper med kromosomkodede antibiotikaresistensgener (f.eks. mexAB-oprM, mexXY) og den lave permeabilitet af bakterielle cellevægge . [142] Pseudomonas aeruginosa har evnen til at producere 4-hydroxy-2-alkylquinoliner (HAQ'er), og HAQ'er har vist sig at have pro-oxidant virkninger samt overudtrykke mildt øget antibiotikafølsomhed. Forskerne eksperimenterede med biofilm af Pseudomonas aeruginosa og fandt ud af, at afbrydelse af relA- og spot-generne forårsagede inaktiveringen af det strenge respons (SR) i næringsstof-begrænsede celler, hvilket gjorde cellerne mere følsomme over for antibiotika. [143]
Clostridium difficile
Clostridium difficile er et nosokomielt patogen, der forårsager diarrésygdom på verdensplan. [144] [145] Diarré forårsaget af C. difficile kan være livstruende. Infektioner forekommer hyppigst hos personer, der har modtaget medicinsk behandling og/eller antibiotikabehandling. C. difficile infektioner opstår normalt under indlæggelse. [16] Ifølge en rapport fra 2015 fra Centers for Disease Control and Prevention, forårsagede C. difficile -bakterier næsten 500.000 infektioner i USA om året. Cirka 15.000 dødsfald er blevet forbundet med disse infektioner. CDC anslår, at omkostningerne ved behandling af C. difficile- infektioner kan være op til $3,8 milliarder over 5 år. [146]
C. difficile colitis er mest forbundet med fluoroquinoloner, cephalosporiner, carbapenemer og clindamycin. [147] [148] [149]
Nogle undersøgelser tyder på, at overforbrug af antibiotika i husdyr bidrager til udbrud af bakterielle infektioner såsom C. difficile .
Antibiotika, især bredspektrede antibiotika (f.eks. clindamycin), forstyrrer den normale tarmmikroflora. Dette kan føre til overvækst af C. difficile- bakterier , som trives under disse forhold. Pseudomembranøs colitis kan følge, hvilket skaber diffus betændelse i tyktarmen og udvikling af en "pseudomembran", en viskøs samling af inflammatoriske celler, fibrin og nekrotiske celler. [4] Clindamycin-resistent C. difficile blev rapporteret at være årsagen til større udbrud af diarrésygdom på hospitaler i New York, Arizona, Florida og Massachusetts mellem 1989 og 1992. [150] Der var også rapporter om geografisk spredte udbrud af C. difficile- stammer resistente over for fluorquinoloner såsom ciprofloxacin og levofloxacin i Nordamerika i 2005. [151]
Carbapen-resistente enterobakterier
I 2013 spredte intraktable eller uhelbredelige carbapen-resistente enterobakterier (CRE) infektioner sig blandt patienter i sundhedsvæsenet. CRE'er er resistente over for næsten alle tilgængelige antibiotika. Næsten halvdelen af hospitalspatienter med CRE-infektioner i blodbanen dør af infektionen. [16]
Multiresistent Acinetobacter ( Acinetobacter )
Acinetobacter er en slægt af gramnegative bakterier, der forårsager lungebetændelse eller blodbaneinfektioner hos kritisk syge patienter. Multiresistent Acinetobacter er blevet meget resistent over for antibiotika. [16]
Farmacore -resistente Campylobacter
Gram-negative Campylobacter - bakterier forårsager diarré (ofte hæmoragisk diarré), feber og mavekramper. Der kan også opstå alvorlige komplikationer i form af midlertidig lammelse. Læger er afhængige af ciprofloxacin og azithromycin til behandling af patienter med alvorlig sygdom, selvom Campylobacter er resistent over for disse antibiotika. [16]
Salmonella og E. coli
Infektion med E. coli ( Escherichia coli ) og Salmonella kan opstå ved indtagelse af forurenet mad og vand. Begge disse bakterier er velkendte for at forårsage nosokomielle (nosokomielle) infektioner, og ofte er disse stammer, der findes på hospitaler, resistente over for antibiotika på grund af tilpasning til deres udbredte anvendelse. [152] Alvorlige helbredsproblemer opstår, når begge bakterier spredes. Mange mennesker bliver indlagt hvert år efter at være blevet smittet, og nogle dør som følge heraf. Siden 1993 er nogle stammer af E. coli blevet resistente over for flere typer fluorquinoloner.
Selvom mutation alene spiller en stor rolle i udviklingen af antibiotikaresistens, fandt en undersøgelse fra 2008, at høje overlevelsesrater efter eksponering for antibiotika ikke kan forklares med mutation alene. [153] Denne undersøgelse fokuserede på udviklingen af resistens hos E. coli over for tre antibiotika: ampicillin, tetracyclin og nalidixinsyre. Forskerne fandt ud af, at en vis antibiotikaresistens udviklede sig i E. coli gennem epigenetisk arv, snarere end gennem direkte nedarvning af et muteret gen. Dette understøttes også af data, der viser, at en tilbagevenden til antibiotikafølsomhed også var ret almindelig. Dette kan kun forklares med epigenetik. Epigenetik er en type arv, der ændrer ekspressionen af gener, ikke selve den genetiske kode. Der er mange måder, hvorpå denne ændring i genekspression kan forekomme, herunder DNA-methylering og histonmodifikationer; det vigtige punkt er dog, at nedarvning af både tilfældige mutationer og epigenetiske markører kan føre til ekspression af antibiotikaresistensgener. [153]
Resistens mod polymyxiner dukkede første gang op i 2011. [154] En lettere måde at sprede denne resistens på, et plasmid kendt som MCR-1, blev opdaget i 2015. [154]
Acinetobacter baumannii
Den 5. november 2004 rapporterede Centers for Disease Control and Prevention (CDC) en stigning i blodbanens infektioner forårsaget af bakterien Acinetobacter baumannii hos militærhospitalpatienter, der blev såret i Irak/Kuwait under den amerikanske militære aggression i Irak og i Afghanistan under Operation " Vedholdende frihed." De fleste af dem viste multiresistens over for A. baumannii (MRAB), hvor adskillige isolater var resistente over for alle undersøgelseslægemidlerne. [155] [156]
Klebsiella pneumoniae
De carbapenemase-producerende bakterier Klebsiella pneumoniae (KPC) er en gruppe af nye, meget lægemiddelresistente gramnegative stave, der forårsager infektioner forbundet med betydelig morbiditet og dødelighed, hvis forekomst er hurtigt stigende i forskellige kliniske omgivelser rundt om i verden. Klebsiella pneumoniae involverer flere antibiotikaresistensmekanismer, hvoraf mange er placeret på meget mobile genetiske elementer. [157] Carbapenemer (stadig ofte brugt som en "behandling af desperation" for resistente infektioner) er generelt ikke effektive mod KPC-producerende organismer. [158]
Kochs tryllestav (tuberkuløse mykobakterier)
Tuberkulose har i stigende grad spredt sig over hele verden, især i udviklingslande, i løbet af de sidste par år. Antibiotika-resistent TB kaldes MDR-TB (multi-lægemiddel-resistent TB). Globalt forårsager MDR-TB 150.000 dødsfald årligt. [159] Væksten af HIV/AIDS-epidemien bidrog til dette. [160]
TB blev betragtet som en af de mest almindelige sygdomme og kunne ikke helbredes, før Zelman Waxman opdagede streptomycin i 1943. [161] Bakterierne udviklede dog hurtigt resistens. Siden da er der blevet brugt stoffer som isoniazid og rifampin. M. tuberculosis udvikler lægemiddelresistens gennem spontane mutationer i dets genomer. Resistens mod enkelt lægemiddel er almindelig, hvorfor behandlingen normalt er med mere end ét lægemiddel. Ekstensivt lægemiddelresistent tuberkulose (XDR TB) er også resistent over for anden-line lægemidler. [160] [162]
Resistensen af Mycobacterium tuberculosis over for isoniazid, rifampin og andre konventionelle lægemidler bliver et stadig mere presserende klinisk problem. (For mere information om lægemiddelresistens TB, besøg siden Multiresistent TB.) Der er ingen beviser for, om disse bakterier har plasmider. [163] Også M. tuberculosis . interagerer ikke med andre bakterier for at overføre plasmider. [163] [164]
Gonococcus ( Neisseria gonorrhoeae )
Gonococcus, et seksuelt overført patogen, forårsager gonoré, en seksuelt overført sygdom, der kan føre til udflåd og betændelse i urinrøret, livmoderhalsen, svælget eller endetarmen. [16] Det kan forårsage bækkensmerter, smerter ved vandladning, udflåd fra penis og skede, systemiske symptomer og alvorlige reproduktive komplikationer. [16] Bakterien blev første gang identificeret i 1879, [165] selvom nogle bibelforskere mener, at referencer til sygdomme kan findes så tidligt som i Parashat (Ugentligt kapitel) i Metzor i Det Gamle Testamente. [166] Effektiv behandling med penicillin blev tilgængelig i 1940'erne, men i 1970'erne blev resistente stammer udbredt. Penicillinresistens er opstået gennem to mekanismer: kromosomal medieret resistens (CMRNG) og penicillinaseproducerende resistens (PPNG). CMRNG inkluderer en gradvis mutation i penA , som koder for et penicillinbindende protein (PBP-2); mtr , som koder for en effluxpumpe, der fjerner penicillin fra cellen; og penB , som koder for bakterielle cellevægsporiner. PPNG involverer opnåelse og akkumulering af beta-lactamasegenet placeret på plasmider. [167] Neisseria gonorrhoeae har en høj tilbøjelighed til horisontal genoverførsel, og som et resultat kan determinanter for resistens over for dette lægemiddel nemt overføres mellem stammer.
Fluoroquinoloner viste sig at være nyttige næste-line lægemidler, indtil resistens mod gyrA -genet , som koder for DNA-gyrase, udviklet gennem effluxpumper og mutationer. [167] Tredje generations cephalosporiner er blevet brugt til at behandle gonoré siden 2007, men resistente stammer er allerede dukket op. I 2010 blev det anbefalet, at denne sygdom blev behandlet med en enkelt intramuskulær injektion af 250 mg ceftriaxon, nogle gange i kombination med azithromycin eller doxycyclin. [168] [169] Nogle stammer af N. gonorrhoeae kan dog være resistente over for de antibiotika, der almindeligvis bruges til at behandle dem. Disse omfatter: cefixim (et oralt cephalosporin), ceftriaxon (et injicerbart cephalosporin), azithromycin, aminoglykosider og tetracyclin. [16]
Specifikke antivirale lægemidler bruges til at behandle visse virusinfektioner. Disse lægemidler interfererer med reproduktionen af vira ved at hæmme vigtige trin i den virale replikationscyklus i inficerede celler. Antivirale lægemidler bruges til at behandle HIV, hepatitis B, hepatitis C, influenza, herpesvirus, herunder varicella-zoster-virus, cytomegalovirus og Epstein-Barr-virus (humant herpesvirus type 4). For hver virus bliver nogle stammer resistente over for ordineret medicin. [170]
Resistens over for antivirale lægemidler, der bruges til at behandle HIV, er et stort problem, da selv multiresistente stammer har udviklet sig. [171] Resistente stammer af HIV-virus vises hurtigt, hvis der kun bruges ét antiviralt lægemiddel. [172] Med samtidig brug af tre eller flere lægemidler kan dette problem kontrolleres, men der er behov for nye lægemidler, da lægemiddelresistente stammer af HIV fortsat dukker op. [173]
Svampeinfektion er ansvarlig for høje niveauer af morbiditet og dødelighed hos immunkompromitterede individer, såsom HIV/AIDS-bærere, tuberkulosepatienter eller dem, der modtager kemoterapi. [174] Svampene Candida (Candida), Cryptococcus neoformans (Cryptococcus neoformans) og Aspergillus fumigatus (Aspergillus-dampe) forårsager de fleste af disse infektioner, og alle udvikler antifungal resistens. [175] Multiresistens hos svampe er stigende, da svampedræbende midler er meget brugt til at behandle infektioner hos immunkompromitterede individer. [176]
Særligt bemærkelsesværdigt er fluconazol-resistente Candida -arter , som er blevet identificeret af CDC som et voksende problem. [16] Mere end 20 arter af slægten Candida kan forårsage candidiasis, hvoraf den mest almindelige er den diploide svampe Candida albicans . Disse gærlignende svampe lever normalt på huden og slimhinderne uden at forårsage infektion. Men overvækst af Candida kan føre til candidiasis. Nogle stammer af Candida bliver resistente over for første- og andenlinjes svampedræbende midler, såsom azoler og echinocandiner. [16]
Protozoiske parasitter, der forårsager sygdomme som malaria , trypanosomiasis , toxoplasmose , cryptosporidiosis og leishmaniasis , er vigtige menneskelige patogener. [177]
Malariaparasitter, der er resistente over for lægemidler, der i dag bruges til at behandle infektioner, er udbredte, og det har ført til øget indsats for at udvikle nye lægemidler. [178] Selvom der allerede har været rapporter om resistens over for nyudviklede lægemidler såsom artemisinin . Problemet med lægemiddelresistens hos malariaparasitter har sat gang i udviklingen af nye vacciner. [179]
Trypanosomer er parasitære protozoer, der forårsager afrikansk trypanosomiasis og Chagas sygdom (amerikansk trypanosomiasis). [180] [181] Der er ingen vacciner til at forhindre disse infektioner, så lægemidler som pentamidin og suramin , benznidazol og nifurtimox bruges til at behandle dem . Disse lægemidler er effektive, men infektioner med resistente parasitter er blevet rapporteret. [177]
Leishmaniasis er forårsaget af protozoer og er et vigtigt folkesundhedsproblem i hele verden, især i subtropiske og tropiske lande. Lægemiddelresistens "er blevet et stort problem" [182] .
Antibiotikaresistens er et vigtigt redskab til genteknologi. Oprettelse af et plasmid, der indeholder et antibiotikaresistensgen såvel som et projiceret eller udtrykt gen, gør det muligt for forskere at sikre, at kun kopier, der bærer dette plasmid, overlever, når bakterier replikerer. Dette sikrer, at det manipulerede gen kommer igennem, når bakterierne replikerer.
Generelt bruges "gamle" antibiotika oftest i genteknologi. Disse omfatter:
I industrien er brugen af antibiotikaresistens ilde set, da opretholdelse af bakteriekulturer ville kræve at fodre dem med store mængder antibiotika. I stedet foretrækkes anvendelsen af auxotrofe bakteriestammer (og plasmider med funktionssubstitution).
Det amerikanske budget for finansåret 2016 næsten fordoblede føderale midler til at "bekæmpe og forebygge" antibiotikaresistens til mere end $1,2 milliarder [183] Siden midten af 1980'erne har farmaceutiske virksomheder investeret i lægemidler til behandling af kræft eller kroniske sygdomme, som har større potentiale for profit, og "svækket eller reduceret udviklingen af antibiotika." [184] Den 20. januar 2016, på World Economic Forum i Davos, Schweiz, opfordrede mere end "80 farmaceutiske og diagnostiske virksomheder" fra hele verden til "transformationelle forretningsmodeller" på globalt plan for at stimulere forskning og udvikling af antibiotika og "bredere brugen af diagnostiske tests, der hurtigt kan identificere en inficeret organisme." [184]
Nogle globale sundhedsvidenskabsmænd hævder, at der er behov for en global lovgivningsramme for at forebygge og kontrollere antimikrobiel resistens. [18] [185] [186] [187] For eksempel kan en global ankerpolitik bruges til at sætte standarder for brugen af antimikrobielle stoffer, regulere antibiotikamarkedet og styrke den globale kontrol med antimikrobiel resistens. [18] [185] Det er ikke en let opgave at sikre interessenternes aftale. [18] En global antimikrobiel resistenspolitik kunne lære af erfaringerne fra miljøsektoren ved at vedtage strategier, der tidligere har gjort internationale miljøaftaler vellykkede, såsom: sanktioner for manglende overholdelse af standarder, bistand til implementering, flertalsbeslutningsregler, en gruppe af uafhængige videnskabelige eksperter og specifikke forpligtelser. [188]