Fosfasid

Den stabile version blev tjekket den 8. september 2022 . Der er ubekræftede ændringer i skabeloner eller .
Fosfasid
Kemisk forbindelse
IUPAC

3'-azido-3'-deoxythymidin-5'-

natriumphosphonat; 3'-Azido-3'-deoxythymidin 5'-phosphonatnatrium
Brutto formel C10H13N5O6P Na _ _ _ _ _ _ _ _
Molar masse 353,21
CAS 124930-59-2
PubChem 6334639
Forbindelse
Klassifikation
Pharmacol. Gruppe Midler til behandling af HIV-infektion
ATX J05AX
ICD-10 B 20 , B 21 , B 22 , B 23 , B 24
Farmakokinetik
Biotilgængelig 83,7 %
Halvt liv 3-4 timer
Udskillelse nyrer
Doseringsformer
Tabletter
Administrationsmetoder
mundtlig
Andre navne
Nikavir® _
 Mediefiler på Wikimedia Commons

Phosphaside (FAZT) , lat. - Phosphazid (PhAZT) - en nukleosid revers transkriptasehæmmer ( NRTI), et antiviralt middel, der anvendes som en del af antiretroviral kombinationsbehandling, og som er aktivt mod HIV og hepatitis B.

Historie

Phosphazid (monolægemidlets handelsnavn er Nikavir ® ) er det originale russiske anti-HIV-lægemiddel, der har bestået det fulde omfang af prækliniske og kliniske forsøg og blev registreret i Den Russiske Føderation i 1999 [1] . Under brugen af ​​lægemidlet har etableret sig som et effektivt antiviralt veltolereret middel. Lægemidlet blev tildelt Den Russiske Føderations statspris inden for videnskab og teknologi for år 2000 .

Narkotikaforskning

Præregistreringsforsøg med fosfazid blev udført i 1997-1999. som et multicenter klinisk forsøg, koordineret af Federal Scientific and Methodological Center for the Prevention and Control of AIDS. Det republikanske hospital for kliniske infektionssygdomme (Leningrad-regionen), Tver, Nizhny Novgorod og Tyumen regionale centre til forebyggelse og kontrol af AIDS og infektionssygdomme deltog i forsøget som lokale centre.

  • I den første fase af undersøgelsen blev fosfazid brugt som monoterapi. Undersøgelsen omfattede 103 patienter (75 mænd og 28 kvinder, gennemsnitsalder 26 år). I overensstemmelse med den russiske kliniske klassificering af HIV-infektion (Pokrovsky V.I., 1989) blev stadier 2B eller 2C diagnosticeret hos 69,9 % af patienterne, ZA hos 23,3 %, ST og 3C hos 6,8 %. Varigheden af ​​terapiforløbet var 12 uger. Patienterne fik fra 0,4 til 1,2 g fosfazid om dagen. Effektiviteten af ​​behandlingen blev vurderet i henhold til kliniske kriterier - progression af sygdommen eller dens fravær; immunologisk - ændring i antallet af CD4-lymfocytter i 1 μl blod; virologisk - en ændring i niveauet af HIV RNA i 1 ml plasma. Under behandlingen viste ingen af ​​patienterne progression af HIV-infektion. I alle tilfælde blev der under behandlingen bemærket en stigning i antallet af blodplader og forsvinden af ​​tegn på toksicitet. Under undersøgelsen var der ingen signifikante ændringer i parametrene for den biokemiske blodprøve. Undersøgelsen viste god effekt og tolerabilitet af phosphazid monoterapi og gjorde det muligt at anbefale et lægemiddelregime på 0,4 g 2 gange dagligt.
  • I næste fase af undersøgelsen blev muligheden for at erstatte zidovudin med phosphazid undersøgt på grund af udviklingen af ​​bivirkninger på 2-4 graders toksicitet. Ingen patienter blev observeret i at udvikle alvorlige bivirkninger, mens de tog phosphazid, og behandlingen blev i intet tilfælde afbrudt. Derudover blev der 36-48 uger efter udskiftningen af ​​zidovudin med fosfazid fundet en stigning i antallet af CD4-lymfocytter med 70-100 celler/µl.
Kliniske applikationer

I 1999 blev den kliniske brug af fosfazid til kemoterapi af patienter med HIV-infektion i Den Russiske Føderation godkendt.

  • Inkluderingen af ​​fosfazid i HAART-regimer gjorde det muligt at evaluere lægemidlets effektivitet og sikkerhed som en del af antiretroviral kombinationsbehandling. Det første forsøg med et fosfazid-regime, udført under retningslinjer for god klinisk praksis (GCP), var et forsøg med en kombination af tre HIV-revers transkriptase-hæmmere. Formålet med undersøgelsen var at evaluere sikkerheden og effektiviteten af ​​et kombinationsbehandlingsregime bestående af to nukleosid revers transkriptasehæmmere (phosphazid og didanosin) og en non-nukleosid revers transkriptasehæmmer (nevirapin) hos patienter med HIV-infektion, som ikke tidligere havde fået antiretroviral behandling. Tolerabiliteten af ​​antiretroviral kombinationsbehandling, inklusive fosfazid, didanosin og nevirapin, var tilfredsstillende.
  • I løbet af 2001-2002 Forskere fra de føderale videnskabelige og metodologiske og Moskva regionale centre for forebyggelse og kontrol af AIDS gennemførte en undersøgelse for at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​HAART, som omfattede to nukleosid revers transkriptasehæmmere (phosphazid og didanosin) og en boostet proteasehæmmer (saquinavir + ritonavir), hos HIV-inficerede patienter, som ikke tidligere har modtaget antiretroviral behandling. Kombinationsbehandling med fosfazid var sikker. De fleste bivirkninger var fra mave-tarmkanalen, var milde og forbigående.
  • I 2008-2009 På grundlag af Perm Regional Center for Forebyggelse og Kontrol af AIDS og Infektionssygdomme blev den kliniske effekt af HAART undersøgt ved brug af fosfazid. Evaluering af effektiviteten af ​​HAART-regimer blev vurderet ved immunologiske parametre - antallet af CD4-celler i 1 μl blod, såvel som ved faldet i niveauet af viral belastning før udnævnelsen af ​​terapi og efter 4, 12, 24, 36 og 48 uger fra starten. Alle patienter var under opsyn af klinikere. Evaluering af succesen af ​​HAART blev bestemt ud fra kliniske, immunologiske og virologiske kriterier Resultaterne opnået i skemaer, der inkluderer phosphazid, viste højere effektivitet ved anæmi, hepatitis, levercirrhose, tuberkulose og også i tilfælde, hvor en hurtig virologisk reaktion er påkrævet.
  • Sikkerheden af ​​fosfazid er bevist af resultaterne opnået af ansatte ved Research Institute of Virology. DI. Ivanovsky, da han studerede virkningen af ​​dette lægemiddel hos patienter med akut viral hepatitis B. Terapi med phosphazid hos patienter med akut hepatitis B gav et gunstigt klinisk forløb af sygdommen og blev ledsaget af en signifikant reduktion i varigheden af ​​den ikteriske periode, en betydeligt hurtigere fald i aktiviteten af ​​serumenzymer (AcAt, AlAt, alkalisk phosphatase, GGTP) og tidligere eliminering af serummarkører for akut hepatitis B (HBeAg, HBsAg, HBV DNA).
  • En af de væsentlige fordele ved phosphazid er sikkerheden ved dets anvendelse hos patienter med leversygdomme af viral ætiologi, da størstedelen af ​​HIV-inficerede patienter også lider af kronisk hepatitis B eller C. På grundlag af Krasnoyarsk Regional Center for Prevention og kontrol med AIDS, blev der lavet en undersøgelse af effektiviteten og sikkerheden af ​​HAART-kure, herunder fosfazid. Samme sted blev frekvensen af ​​hæmatologiske lidelser senere vurderet og muligheden for at opnå et hurtigt og tidligt virologisk respons (henholdsvis RVO og PVR) på behandlingen af ​​kronisk viral hepatitis C hos patienter med HIV-infektion, der modtager antiretroviral behandling (ARVT). blev vist. Gennemførte kliniske undersøgelser har udvidet omfanget af fosfazid, og på nuværende tidspunkt er det indiceret til behandling af viral hepatitis B hos patienter med milde og moderate (ikteriske) former.
  • På grundlag af Sankt Petersborg Center for Forebyggelse og Kontrol af AIDS og Infektionssygdomme og den specialiserede afdeling for behandling af tuberkulose hos HIV-smittede patienter på City Tuberculosis Hospital nr. 2 i Sankt Petersborg blev der indhentet data vedr. resultaterne af brugen af ​​fosfazid hos patienter med HIV-infektion og tuberkulose.

Generel information

Det aktive stof phosphazid tilhører klassen af ​​inhibitorer af revers transkriptase (revertase) af retrovira, som er en modificeret analog af det naturlige thymidin-nukleosid. Den kompetitive inhiberende aktivitet af azidothymidintriphosphat mod HIV revers transkriptase er ca. 100 gange større end den af ​​human celle DNA-polymerase, så fosfazid påvirker ikke den normale metabolisme af den menneskelige krop. Fosfazids lave toksicitet og gode tolerabilitet gør det muligt at anvende det i forskellige HAART-kure [2] , i behandlingen af ​​HIV-infektion [3] [4] , i kombination med behandling af kronisk viral hepatitis C [5] og tuberkulose [6] , til forebyggelse af overførsel af HIV-infektion fra mor til barn [7]

Lægemidlet phosphazid - Nikavir ® (tabletter 200 mg og 400 mg) er inkluderet i listen over vitale og essentielle lægemidler, godkendt af den russiske føderations kendelse af 07.12.2011 nr. 2199-r.

Farmakologiske egenskaber

Farmakodynamik

Fosfasid, der er trængt ind i en inficeret celle, phosphoryleres to gange til en aktiv metabolit, azidothymidintriphosphat, som i stedet for thymidintriphosphat indsættes i den provirale DNA-kæde, der syntetiseres ved reversease, hvilket fører til reversetasehæmning, stop af DNA-kædeafbrydelse og stop af DNA-kæden. virale partikler Den terapeutiske virkning er baseret på denne mekanisme lægemiddel til at reducere koncentrationen af ​​HIV i patientens blod.

Det hæmmer også replikationen af ​​nogle andre pattedyrsvira, såsom hepatitis B-virus.

Farmakokinetik

Fosfasid absorberes godt fra mave-tarmkanalen. Tiden for fuldstændig absorption er 3-3,5 timer; halveringstid fra kroppen - 3-4 timer; den maksimale koncentration af fosfazid i blodplasma - 19-22 mcg / ml nås efter 4-5 timer.

Biotilgængeligheden til oral administration er 20%. Den relative biotilgængelighed af phosphazid er 83,7 %. Fosfasid trænger ind i blod-hjerne-barrieren og findes i cerebrospinalvæsken i en koncentration på 15-64 % af den oprindelige dosis. Det aktive stof trænger godt gennem moderkagen, som et resultat af dets koncentration i navlestrengens blod er sammenlignelig med moderens blod. Metabolismen af ​​fosfazid sker i leveren med dannelse af glucuronid, som udskilles fra kroppen via nyrerne i urinen.

Ansøgning

Indikationer for brug

Behandling af HIV-infektion hos voksne i kombination med andre antiretrovirale lægemidler.

Akut forebyggelse af hiv-smitte ved risiko for smitte gennem injektioner, snitsår, kontakt med slimhinder og hudskader. Behandling af akut hepatitis B i mild og moderat form (ikterisk periode).

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for fosfazid eller over for et eller flere af lægemidlets hjælpestoffer. Børn under 3 år (ifølge indikationen - behandling af HIV-infektion i kombination med andre ARV-lægemidler), børn under 18 år (ifølge andre indikationer).

Med omhu

Alvorlig kvalme, opkastning, anæmi (hæmoglobinkoncentration under 50 g/l), øget transaminaseaktivitet (mere end 5 gange den øvre grænse for normal), hyperkreatininæmi, neuropeni, trombocytopeni.

Brug under graviditet og under amning

HIV-smittede gravide anbefales ikke at tage stoffet før den 14. uge af graviditeten; hvis det er nødvendigt, brugen af ​​lægemidlet under amning, er det nødvendigt at løse problemet med at stoppe amning.

Administrationsvej og doser

Tages oralt. Den daglige dosis for HIV-infektion er 800-1200 mg i 2 eller 3 doser. Det anbefales at tage stoffet før måltider og drikke et glas vand. Lægemidlet er ordineret i en lang, næsten ubegrænset periode. Kurset kan om nødvendigt afbrydes, men dets varighed bør være mindst 12 uger med en pause mellem kurserne - ikke mere end 12 uger.

For at forhindre infektion med human immundefektvirus anbefales det at begynde at tage 400 mg 3 gange dagligt i 4 uger så hurtigt som muligt, dog senest 72 timer efter en eventuel infektion.

Ved akut hepatitis er lægemidlet ordineret 400 mg 2 gange om dagen i 20 dage.

Bivirkning

I de første dage efter at tage stoffet - kvalme, hovedpine, tyngde i epigastriet, diarré. Fra de hæmatopoietiske organer: anæmi, granulocytopeni.

Interaktion med andre lægemidler

Den kombinerede brug af fosfazid med zidovudin, stavudin fører til et gensidigt fald i aktiviteten mod HIV.

Kombineret brug med interferon alfa, didanosin, lamivudin, foscarnet fører til en gensidig stigning i aktiviteten mod HIV.

Kombineret brug med doxorubicin, interferon alfa, amphotericin-B, co-trimoxazol, vinblastin, vincristin, ganciclovinorm, dapson, sulfadiazin og andre sulfonamider kan føre til gensidig forøgelse af myelotoksicitet, derfor er yderligere overvågning af hæmoglobinkoncentrationen påkrævet og granulocytter.

Særlige instruktioner

Med manifestation af nogle uønskede hændelser i de tidlige stadier af administration, bør det ikke annulleres, det anbefales at fortsætte behandlingen under opsyn af en læge.

Overtrædelse af lægemiddelbehandlingsregimet kan føre til udvikling af retrovirusresistens over for det, hvilket vil føre til et fald i terapiens effektivitet og behovet for at erstatte lægemidlet.

Terapi med lægemidlet reducerer ikke risikoen for HIV-overførsel til andre mennesker gennem samleje eller blodtransfusion.

Phosphaside toksicitet

Fosfasid er et lavt toksisk stof. Dets toksicitet er 5-6 gange lavere end for zidovudin . Ved vurdering af lægemidlets tolerabilitet skal det tages i betragtning, at disse bivirkninger og andre symptomer og syndromer kan være manifestationer ikke kun af terapi, men også af selve HIV-infektionen og samtidige sygdomme.

Frigivelsesformular

Tabletter 200 mg og 400 mg.

Farmaceutiske præparater af phosphazid

Type Handelsnavn Fabrikant
Monopreparation Nikavir ® [8] AZT Pharma K.B.

Se også


Noter

  1. ↑ Phosphazid er et husligt lægemiddel til behandling af HIV-infektion. Anden fødsel _ _ _
  2. ↑ Undersøgelse af brugen af ​​fosfazid i alternative ART-kure hos patienter med HIV-infektion ( HIV-infektion og immunsuppression - 2013 - Nr. 4 - S.57-62) Arkivkopi af 8. august 2014 på Wayback Machine
  3. ↑ Retrospektiv analyse af brugen af ​​det indenlandske lægemiddel phosphazid hos HIV-inficerede patienter med svær immundefekt ( HIV-infektion og immunsuppression - 2012 - Nr. 4 - S.57-62) Arkiveret kopi af 8. august 2014 på Wayback Machine
  4. ↑ Brugen af ​​fosfazid hos patienter med fremskreden HIV- infektion
  5. ↑ Brugen af ​​lægemidlet phosphazid i ARVT-regimer hos patienter med HIV-infektion og kronisk hepatitis C, som modtog CHC-behandling ( HIV-infektion og immunsuppression - 2012 - Nr. 2 - S. 64-73) Arkivkopi af 8. august 2014 på Wayback maskine
  6. ↑ Resultaterne af brugen af ​​fosfazid (Nikavira ® ) hos patienter med HIV-infektion og tuberkulose ( HIV-infektion og immunsuppression - 2010 - Nr. 2 - S. 75-80) Arkivkopi af 8. august 2014 på Wayback Machine
  7. ↑ Resultater af en retrospektiv undersøgelse af brugen af ​​fosfazid og azidothymidin til forebyggelse af mor-til-barn-overførsel af HIV-infektion ( HIV-infektion og immunsuppression - 2013 - Nr. 1 - S. 90-97) Arkivkopi af 8. august, 2014 på Wayback Machine
  8. ↑ Nikavir ® , 200 mg og 400 mg tabletter ( Statens register over lægemidler) Arkivkopi dateret 4. marts 2016 på Wayback Machine