Homolog rekombination

Homolog rekombination eller generel rekombination [1] er en type genetisk rekombination , hvor udvekslingen af ​​nukleotidsekvenser finder sted mellem to ens eller identiske kromosomer . Dette er den mest udbredte metode af celler til at reparere dobbelt- eller enkeltstrenget DNA -skade . Homolog rekombination skaber også en række genkombinationer under meiose , hvilket giver et højt niveau af arvelig variabilitet , hvilket igen gør det muligt for befolkningen at tilpasse sig bedre under evolutionen [1] . Forskellige stammer og arter af bakterier og vira bruger homolog rekombination i processen med horisontal genoverførsel .

Selvom mekanismen for homolog rekombination (HR) varierer meget mellem forskellige organismer og celletyper, er den ofte baseret på den samme mekanisme. At bryde to DNA-strenge bevirker, at 5'-enderne umiddelbart støder op til skaden fjernes. Det næste trin er at indsætte eller invadere 3'-enden af ​​den beskadigede streng i et andet, intakt DNA, som bruges som skabelon. Den yderligere sekvens af hændelser kan følge to veje (beskrevet nedenfor), kendt som DSBR eller SDSA. Homolog rekombination, der opstår under DNA-reparation , resulterer normalt i genoprettelse af molekylet i samme form, som det var før skaden.

Da GR-fænomenet kan spores i alle tre domæner af levende natur, såvel som i vira, kan det betragtes som en universel biologisk mekanisme. Opdagelsen af ​​GR-gener i protister  , en forskelligartet gruppe af eukaryote mikroorganismer  , er blevet fortolket som bevis på, at meiose opstod tidligt i den eukaryote evolution. Da afbrydelsen af ​​disse gener ofte er forbundet med forekomsten af ​​flere typer kræft , er proteinerne kodet af disse gener og involveret i GH-processen genstand for aktiv forskning. Genetisk målretning er også bygget på homolog rekombination, en  proces, hvor der foretages kunstige ændringer i en organismes genom . Mario Capecchi , Martin Evans og Oliver Smithies blev tildelt 2007 Nobelprisen i fysiologi eller medicin for udviklingen af ​​denne teknologi . Capecchi [2] og Smithies [3] opdagede uafhængigt en måde at redigere genomerne af museembryonale stamceller , men de meget konserverede mekanismer, der ligger til grund for reparationen af ​​DNA-skader, inklusive indsættelse af en ændret gensekvens under genterapi , var først undersøgt i eksperimenter med plasmider udført af Orr-Weaver, Shostak og Rothstein [4] [5] [6] . Undersøgelsen af ​​plasmider bestrålet med γ-stråling [7] førte til eksperimenter, hvor kromosomer blev skåret ved hjælp af endonukleaser til behovene for gensplejsning af pattedyrsceller , hvor ikke-homolog rekombination er mere almindelig end i gær [8] .

Studiehistorie

I begyndelsen af ​​1900'erne fandt William Bateson og Reginald Pannet en undtagelse fra en af ​​Mendels love , som oprindeligt blev beskrevet af Gregor Mendel i 1860'erne. I modsætning til Mendels idé om, at egenskaber nedarves uafhængigt, når de overføres til afkom, har Bateson og Punnett vist, at nogle gener forbundet med fysiske egenskaber kan nedarves sammen eller genetisk kædes sammen [9] [10] . I 1911, da det blev klart, at forbundne egenskaber nogle gange kunne overføres separat, foreslog Thomas Hunt Morgan , at krydsning finder sted mellem forbundne gener [11] , hvor et af de forbundne gener fysisk går over til et andet kromosom . Tyve år senere beviste Barbara McClintock og Harriet Creighton, at udvekslingen af ​​kromosomregioner sker under meiose [12] [13] , normalt forbundet med dannelsen af ​​kønsceller . Samme år som McClintocks opdagelse blev gjort, viste Kurt Stern , at overkrydsning også kan forekomme i somatiske celler , såsom leukocytter og hudceller , der gennemgår mitose [12] [14] .

I 1947 demonstrerede mikrobiolog Joshua Lederberg , at bakterier, der kun skulle formere sig ved binær fission , havde en evne til genetisk rekombination, der mere lignede seksuel reproduktion . Dette arbejde var baseret på studiet af E. coli Escherichia coli [15] , og for det blev Lederberg tildelt Nobelprisen i fysiologi eller medicin i 1958 [16] . I 1964, baseret på undersøgelsen af ​​svampe , foreslog Robin Holliday en model for rekombination i meiose, som omfattede alle nøgleaspekterne af denne proces, herunder udvekslingen af ​​genetisk materiale mellem kromosomerne gennem dannelsen af ​​Holliday-strukturen [17] . I 1983 præsenterede Jack Szostak og hans kolleger en anden model, nu kendt som DSBR-vejen (double-strand break repair ) , som forklarede de detaljer, som Hollidays model  [17] [6] ikke kunne forklare . I løbet af de næste ti år, som et resultat af eksperimenter på Drosophila , gær- og pattedyrceller, blev en anden type homolog rekombination opdaget, ikke altid efter Holliday-modellen, som blev kaldt synteseafhængig streng-annealing (SDSA ) [17] .  

I eukaryoter

Homolog rekombination er essentiel i celledeling af eukaryoter: planter , dyr , svampe og protister. I celler, der deler sig ved mitose, er GH et værktøj til at reparere DNA-skader forårsaget af ioniserende stråling eller kemikalier [18] . Hvis de ikke repareres, kan disse skader føre til storstilet omlejring af kromosomer i somatiske celler [19] og derefter til cancer [20] .

Ud over at reparere skader giver GH genetisk diversitet under meiotisk deling, efterfulgt af dannelsen af ​​gameter og sporer. Den centrale rolle her spilles ved at krydse over, hvilket resulterer i, at kromosomerne udveksler DNA-segmenter [21] [22] . Dette giver anledning til nye, muligvis gavnlige kombinationer af gener, der kan give afkom en evolutionær fordel [1] . Oftest begynder overkrydsning, når Spo11 -proteinet laver målrettede dobbeltsnit i DNA-strengen [23] på en veldefineret måde, overvejende i promotorer og GC-rige regioner [24] . Typisk er disse regioner placeret ved såkaldte rekombinationshotspots, områder på ca. 1000-2000 basepar , der har en høj rekombinationsfrekvens. Fraværet af hot spots ved siden af ​​to gener på det samme kromosom betyder ofte, at disse gener vil blive nedarvet af fremtidige generationer i lige store proportioner [25] .

Forordning

Dobbelt DNA-strengbrud kan repareres enten ved homolog rekombination eller ikke-homolog endesammenføjning (NJC). NSC er en reparationsmekanisme, der i modsætning til GR ikke kræver en homolog skabelon. Valget af en af ​​disse to reparationsmekanismer er i vid udstrækning bestemt af fasen af ​​cellecyklussen . GR er muligt under S-fasen og G2-stadiet af cellecyklussen, når søsterkromatider bruges som en intakt homolog skabelon [1] . Sammenlignet med homologe kromosomer , som bærer de samme gener, men forskellige alleler , er søsterkromosomer fuldstændig identiske med hinanden og er ideelle skabeloner til rekombination. Til gengæld opstår NSC under G1 -fasen af ​​cellecyklussen, når cellen vokser, men kromosomerne endnu ikke er blevet replikeret. Uden for G1-fasen er frekvensen af ​​NSC meget lavere, men dens sandsynlighed forbliver gennem hele cellecyklussen. De mekanismer, der regulerer både GH og NSC gennem hele cyklussen varierer meget på tværs af arter [26] .

Cyclin-afhængige kinaser (cdk'er), som ændrer aktiviteten af ​​andre proteiner gennem phosphorylering , spiller en vigtig rolle i reguleringen af ​​GR-processen i eukaryoter [26] . I spirende gær , når DNA-replikation begynder, udløser cyclin-afhængige kinaser GR ved phosphorylering af Sae2 -proteinet [27] . Aktiveret på denne måde bruger Sae2 endonukleaser til at lave et præcist dobbeltstrenget snit i DNA, hvorefter det tre-komponent heterodimere protein MRX binder til DNA og begynder en proteindrevet reaktion for at udveksle genetisk materiale mellem to DNA molekyler [28] .

Udløsningen af ​​NHEJ-vejen begynder med rekrutteringen af ​​53BP1 -proteinet til det beskadigede område , hvilket fremmer yderligere reparation af dobbeltstrengsbruddet langs NHEJ-vejen. Indtil det øjeblik, hvor enderne skæres, er skift til homolog rekombination muligt, hvilket opnås ved at tiltrække 53BP1-antagonistproteinet - BRCA1 til det beskadigede område . Hvis BRCA1 fortrænger 53BP1, vil dobbeltstrengsbruddet blive repareret ved homolog rekombination [29] . Ud over 53BP1 og BRCA1 er RIF1 -proteiner og CtIP, en nuklease involveret i terminering i de første stadier af homolog rekombination, involveret i valget af en vej til at reparere et dobbeltstrengsbrud. Således leder 53BP1 og RIF1 reduktionen langs den ikke-homologe endeforbindelsesvej, mens BRCA1 og CtIP dirigerer reduktionen langs den homologe rekombinationsvej [30] .

Homolog rekombination til reparation af dobbeltstrengsbrud kan kun bruges i S- og G2-faserne , når en skabelon til reparation vises som et resultat af DNA-fordobling (derfor er NHEJ, som er aktiv under hele cellecyklussen, den vigtigste mekanisme til reparation af dobbeltstrengsbrud i pattedyrsceller). Undtagelser er områder af genomet, der indeholder gentagelser, såsom gentagelser af gener, der koder for rRNA (rDNA). I rDNA er skabelonen til reparation af et dobbeltstrenget brud i gentagelsen tilgængelig gennem hele cellecyklussen ; det kan være enhver anden gentagelse. I tilfælde af rDNA elimineres små læsioner hurtigt af NHEJ inde i nukleolus (NHEJ flowtiden er ca. 30 minutter, og homolog rekombination er ca. 7 timer), mens store og komplekse læsioner bevæger sig sammen med proteinerne i fibrillære centre og den tætte fibrillære komponent til periferien, der danner den såkaldte nukleolære hætte. I den nukleolære cap forekommer alle undtagen de allerførste stadier af homolog rekombination, hvor rDNA-gentagelser nærmer sig, hvilket fremmer rekombination. NHEJ forekommer ikke i nukleolære hætter [31] . Valget af en dobbeltstrenget brudreparationsvej er også påvirket af skadens kompleksitet. NHEJ bruges typisk til at reparere mindre læsioner [32] .

Modeller

To hovedmekanismer for homolog rekombination er kendt: DSBR-vejen (dobbeltstrengsbrudreparation), også kendt som Holliday-dobbeltstrukturmodellen, og den synteseafhængige streng-annealing (SDSA)-vej [33] . Begge starter på samme måde. Når et dobbeltstrengsbrud i kæden påvises, står MRX-proteinkomplekset (i humant MRN ) på hver side af bruddet, efterfulgt af 5'-terminal trunkering i to separate trin. Det første trin er, at MRX parret med Sae2-proteinet skærer 5'-enderne af strengen nær bruddet, så 3'-enderne stikker ud. Det andet trin af 5' → 3'-skæring fortsættes af helikasen Sgs1 og nukleaserne Exo1 og Dna2 . Sgs1 "pakker" den dobbelte helix op, mens Exo1 og Dna2 skaber brud i det enkeltstrengede DNA frigivet af Sgs1 [27] .

Replikativt protein A (RPA), som har en høj affinitet for enkeltstrenget DNA, binder de fremspringende 3'-ender [34] og ved hjælp af en række andre proteiner, der medierer processen, såsom Rad51 (og Dmc1 i meiose), danner kompleks med enkeltstrenget DNA, der dækker det. Nukleoproteinstrengen søger derefter efter en lignende eller identisk DNA-streng og indsætter sig selv i den, når den finder den. I celler, der deler sig ved mitose, er "offeret" for introduktionen (recipient-DNA-duplex) sædvanligvis et søsterkromatid, der er identisk med det beskadigede DNA, som oftest bruges som skabelon til reparation. Ved meiose er modtager-DNA-dupleksen imidlertid et homologt kromosom, som er meget lig, men ikke nødvendigvis identisk med, det beskadigede kromosom [33] .

Under strenginvasion dannes en D-loop mellem den udragende 3'-ende af den invaderende streng og det homologe kromosom . DNA-polymerasen forlænger derefter 3'-enderne. Den resulterende krydsstruktur kaldes Holliday-strukturen . Efter dette sker der DNA- syntese på den indsatte streng (det vil sige på en af ​​de udragende 3'-ender) , hvilket effektivt genopretter den komplementær til det homologe kromosom på det sted, hvorfra D-løkken blev fortrængt [33] .

Reparation af dobbeltstrengede brud

Efter afskæring, indsættelse af strengen i det tilstødende kromosom og DNA-syntese ved hjælp af DNA-polymerase, bliver forskellene mellem dobbeltstrengsbrudreparation (DSBR) og synteseafhængige strengannealing (SDSA)-veje mere tydelige [33] . DSBR-vejen er unik ved, at den anden overhængende 3'-ende (som ikke deltog i insertion) også danner en Holliday-struktur med en homolog kromosomkæde. Yderligere bliver Holliday-dobbeltstrukturen et rekombinationsprodukt under påvirkning af nicking-endonukleaser  - restriktaser , der introducerer et brud i kun én DNA-streng. DSBR indebærer normalt en crossover, selvom det endelige produkt nogle gange kan være anderledes (ikke krydset). Ved at bruge plasmider og endonukleaser, ved at bruge eksemplet med spirende gærmitose, blev en beskadiget nukleotidkædes evne til at acceptere nukleotidsekvenser fra andre DNA-molekyler vist [35] [36] . På grund af tendensen til overkrydsning kan DSBR-vejen formentlig betragtes som en model for overkrydsning, der sker under meiose [21] .

Hvorvidt DSBR'en vil krydse eller ej bestemmes af, hvordan Holliday-strukturen skæres eller "løses". Overkrydsning kan forekomme, hvis den ene Holliday-struktur skæres langs de krydsende tråde, og den anden ikke er det. Et produkt, der ikke har gennemgået crossover, opnås kun, hvis begge strukturer opløses langs krydsende tråde [1] .

Synteseafhængig kæde-annealing

Homolog rekombination ved SDSA ( synteseafhængig  streng-annealing ) fører til dannelsen af ​​kromosomer, der ikke har gennemgået processen med at krydse over. For det første følger SDSA det klassiske scenarie: en af ​​de beskadigede DNA-strenge indføres i skabelonmolekylet, og fortrænger den anden streng fra sidstnævnte, hvilket resulterer i dannelsen af ​​en D-løkke og Holliday-strukturen. Yderligere forlænger DNA-polymerasen den indsatte streng komplementær til template-molekylet, og samtidig syntetiseres resten af ​​det beskadigede DNA komplementært til den fortrængte streng. I dette tilfælde er processen med forgreningspunktmigrering mulig , når skæringspunktet for kæder, der tilhører rekombinerende DNA, begynder at bevæge sig mellem dem. Nogle gange, i processen med fusion af nyligt syntetiserede strenge med et DNA-molekyle, kan der opstå sektioner, der bryder ud af dupleksen (dobbelt helix), såvel som andre mulige huller og huller. Alle af dem udskæres og elimineres med succes under ligeringsprocessen, hvorefter rekombinationen kan betragtes som fuldstændig [37] .

Under mitose er det SDSA-vejen, der er den primære GR-vej til reparation af DNA-dobbeltstrengsbrud [38] Men under meiose sker der også ofte homolog rekombination uden overkrydsning, hvilket formentlig er et eksempel på reparation af forskellige typer skader [38] [39] .

Enkelt kæde udglødning

Enkeltstrenget annealing (SSA ) -vejen [40] er unik ved, at den i modsætning til DSBR og SDSA ikke kræver tilstedeværelsen af ​​andre DNA-molekyler i processen med homolog rekombination .  Da sektionerne af kæden, som er karakteriseret ved SSA, består af gentagne sekvenser af nukleotider , bruges de samme sekvenser som skabeloner, hvorfra den manglende del af kæden er bygget op. SSA følger et relativt simpelt mønster: efter afskæring af 5'-enderne af den beskadigede sektion af kæden, nærmer de resterende udragende 3'-ender sig og splejser med hinanden, hvilket genopretter DNA'et til dets tidligere form [37] [41] .

Efterhånden som dele af beskadiget DNA trimmes, binder de resulterende 3'-ender til replikativt protein A, hvilket forhindrer dem i at parre sig med hinanden [42] . Rad52 proteinet justerer derefter begge strenge for at tillade komplementære sekvenser at danne bindinger med hinanden [42] . Venstrehåndede, ikke-homologe strækninger af DNA, der undslipper hoveddupleksen, afskæres af et sæt nukleaser kendt som Rad1/Rad10, tilgået af Saw1 og Slx4 [42] [43] proteinerne . Dette efterfølges af ligering, som udfylder eventuelle resterende huller i DNA'et [44] . SSA-processen betragtes som mutagen , da den resulterer i tab af noget af det DNA, hvor reparationen fandt sted [37] .

Break-induceret replikation

Dobbeltstrengsbrud kan nogle gange forekomme under DNA-replikation ved den såkaldte replikationsgaffel , som dannes, når helicasen "pakker" DNA-molekylet ud. Sådanne skader repareres ved break -  induced replikation (BIR ), en anden type homolog rekombination, hvis nøjagtige molekylære mekanismer stadig er uklare. I øjeblikket er der foreslået tre mulige varianter, og de starter alle på samme måde: en af ​​de beskadigede DNA-strenge invaderer nabomolekylet, men mekanismen for D-løkkedannelse og det videre hændelsesforløb er anderledes for dem [ 45] .

Det er kendt, at BIR-vejen også kan opretholde telomerlængden i fravær af (eller i forbindelse med) telomerase . Uden en fungerende telomerase bliver telomerer kortere med hver mitosecyklus, hvilket i sidste ende blokerer cellecyklussen og fører til celleældning . I spirende gær, hvor telomerase blev inaktiveret af mutationer, blev to typer overlevende celler observeret, som formåede at undgå alderdom meget længere ved at opretholde telomerlængden med BIR [45] .

At opretholde længden af ​​telomerer er ekstremt vigtigt for at sikre cellulær udødelighed, for eksempel for kræftceller. De fleste cancerceller undgår kritisk telomerforkortning ved høje niveauer af telomeraseekspression . Der er dog kræftformer, hvor tumorgenese understøttes af alternative måder at opretholde telomerlængden på [46] . Denne kendsgerning har fået forskerne til at fokusere på spørgsmålet om, hvorvidt alternative mekanismer, der opretholder telomerlængden, kan ophæve virkningen af ​​nogle kræftlægemidler, såsom telomerasehæmmere [ 47] .

I prokaryoter

Selvom bakteriel homolog rekombination adskiller sig fra den for eukaryoter, giver den på samme måde bakterier med genetisk diversitet og er deres vigtigste DNA-reparationsmekanisme. GR-processen studeres bedst i E. coli [50] . Dobbeltstrenget og enkeltstrenget bakteriel DNA-skade repareres på to forskellige måder: henholdsvis RecBCD og RecF [51] . Begge disse metoder involverer en række reaktioner kendt som forgreningspunktmigrering , hvor to dobbeltstrengede DNA-molekyler udveksler en af ​​deres strenge, og opløsning, hvor de to krydsningsmolekyler skæres fra hinanden og genoprettes til deres normale dobbelt- strandet tilstand..

RecBCD

RecBCD- vejen er den vigtigste rekombinationsvej i bakterier, der reparerer mange dobbeltstrengede brud forårsaget af ultraviolet og andre typer stråling, såvel som af forskellige kemikalier [52] [53] [54] . Dobbeltstrengede læsioner forekommer ofte under DNA-replikation fra enkeltstrengsbrud, hvilket fører til kollaps af replikationsgaffelen, og repareres af flere GR-veje, herunder RecBCD [55] .

RecBCD-enzymet med tre underenheder initierer rekombination ved at binde til den stumpe eller næsten stumpe ende af DNA-dupleksen (den stumpe ende er, hvor ingen af ​​de to strenge rager uden for molekylet). Yderligere afvikler RecB- og RecD-underenhederne, som har helicaseaktivitet, dupleksen, mens RecB også kan fungere som en nuklease. Dupleksen afvikles, indtil RecBCD'en møder en specifik nukleotidsekvens (5'-GCTGGTGG-3'), kendt som Chi-stedet [54] .

Kollision med Chi-stedet ændrer dramatisk aktiviteten af ​​RecBCD-enzymet [53] [48] [56] . Afviklingen af ​​kæden fryser i et par sekunder, og fortsætter derefter med en hastighed, der er cirka halvt så hurtig som i begyndelsen. Dette skyldes sandsynligvis det faktum, at DNA efter Chi-stedet afvikles af RecB-helikasen, som er langsommere end RecD, som afvikler DNA til Chi-stedet [57] [58] . Genkendelse af Chi-stedet får RecBCD til at bryde strengen, der indeholder Chi-stedet, og begynde at indlæse RecA -proteiner i den nydannede 3'-ende. Den resulterende nukleoproteinstreng leder efter en lignende DNA-sekvens på det homologe kromosom og indsætter i det. Søgningsprocessen forårsager strækning af DNA-dupleksen, hvilket forbedrer homologisk genkendelse ( en mekanisme kaldet konformationel korrekturlæsning ) [59] [60] [61] . Introduktionen af ​​et nukleoproteinfilament fortrænger en af ​​kæderne i det homologe kromosoms dupleks, og der dannes en D-løkke, hvis yderligere skæring vil føre til fremkomsten af ​​Holliday-strukturen [54] . Hvis de to interagerende molekyler er forskellige, skaber strukturopløsning af RuvABC- eller RecG-proteiner to rekombinante DNA-molekyler af forskellige genetiske typer (gensidig mekanisme). Et alternativt hændelsesforløb er dog også muligt: ​​Introduktionen af ​​en 3'-nukleoproteinkæde med et Chi-sted for enden kan fremkalde DNA-syntese og dannelsen af ​​en replikationsgaffel, men som et resultat, kun én type rekombinant DNA er dannet (ikke-gensidig mekanisme) [48] .  

Ref

RecF-vejen bruges af bakterier til at reparere enkeltstrengede læsioner, men når mutationer inaktiverer RecBCD-proteinet og SbcCD- og ExoI-nukleaserne, kan dobbelte brud i DNA også repareres på denne måde [62] . Under RecF afvikler RecQ helicasen DNA'et, og RecJ nukleasen ødelægger strengen, der vender mod 5'-enden af ​​enzymet, og efterlader strengen, der vender mod 3'-enden, intakt. Yderligere sidder mange RecA-proteiner på denne kæde ved hjælp af proteiner som RecF, RecO og RecR. Den resulterende nukleoproteinstreng søger efter en homolog DNA-skabelon og udveksler med den en identisk eller omtrent identisk nukleotidsekvens [63] .

Selvom proteinerne og de specifikke mekanismer, der er involveret i RecBCD- og RecF-vejene er forskellige, er begge veje baseret på indsættelsen af ​​et 3'-rettet nukleoprotein og involverer begge processer som forgreningspunktmigrering, dannelse af Holliday-strukturen og opløsning af denne. struktur både gensidig og ikke-gensidig type [64] [63] .

Grenpunkt migration

Umiddelbart efter introduktionen af ​​kæden begynder den resulterende Holliday-struktur at bevæge sig langs DNA-duplekserne, mellem hvilke basepar udveksles i dette øjeblik . For at katalysere forgrenende migration genkender og binder RuvA proteinet til Holliday-strukturen, hvorefter det rekrutterer RuvB-proteinet til processen og danner RuvAB-komplekset. De to sæt RuvB-proteiner, der hver danner cirkulære ATPaser , indlæses på modsatte sider af Holliday-strukturen, hvor de fungerer som to energipumper til den forgrenede migrationsproces. Derefter samles to sæt RuvA-proteiner mellem RuvB-ringene i midten af ​​Holliday-strukturen på en sådan måde, at DNA'et i strukturen er klemt mellem dem. To rekombinerende duplekser slapper af under påvirkning af RuvA og udveksler nukleotidsekvenser [65] [66] .

Opløsning

På stadiet af rekombinationsopløsning spaltes alle Holliday-strukturer dannet under indføringen af ​​strengen på en bestemt måde, hvorved to DNA-molekyler adskilles. Denne spaltning udføres ved, at RuvAB interagerer med RuvC, som tilsammen danner RuvABC-komplekset. RuvC er en endonuklease , der udskærer den degenererede nukleotidsekvens 5'-(A/T)TT(G/C)-3', som forekommer i DNA cirka én gang for hver 64. nukleotid [66] . Før skæring får RuvC sandsynligvis adgang til Holliday-strukturen ved at fortrænge en af ​​de to RuvA- tetramere , der dækker DNA'et på det sted [65] . Som et resultat af rekombination dannes enten et splejsningsprodukt eller et plasterprodukt, afhængigt af hvordan Holliday-strukturen blev skåret af RuvC-proteinet [66] . Et splejsningsprodukt er et, der har gennemgået en overkrydsningsproces, hvor der er sket en omlejring af det genetiske materiale omkring hele rekombinationsstedet. Patchprodukter gennemgår ikke crossover, og kun en lille del af kæden omarrangeres [67] .

Fremme genoverførsel

Homolog rekombination er en vigtig metode til at integrere donor-DNA i modtagergenomet under horisontal genoverførsel . Normalt sker rekombination i horisontal genoverførsel kun mellem lignende bakterier, da det kræver, at donorens og modtagerens DNA er meget ens [68] . Undersøgelser udført på flere typer bakterier har fastslået, at der er et semilogaritmisk forhold mellem forskellen i donorens og modtagerens DNA-sekvenser og hyppigheden af ​​rekombinationer. Sidstnævnte er jo lavere, jo større er forskellen i donorens og modtagerens genom [69] [70] [71] .

Ved bakteriel konjugation , hvor DNA overføres mellem bakterier gennem direkte celle-til-celle-kontakt, fremmer homolog rekombination integrationen af ​​fremmed DNA i genomet via RecBCD-vejen. RecBCD-enzymet fremmer rekombination, efter at DNA'et er omdannet fra den enkeltstrengede form, det oprindeligt kom ind i bakterien til den dobbeltstrengede form under replikation. RecBCD er også påkrævet til det sidste trin af transduktion , når horisontal genoverførsel mellem bakterier udføres ved hjælp af et bakteriofagvirus . Bakterie-DNA bæres af virussen i kapsidhovedet , hvor det nogle gange kan være fejlpakket på samme måde, som viralt DNA pakkes under fagreplikation. Når en virus inficerer en anden bakterie, kommer DNA'et fra den tidligere værtsbakterie allerede ind i cellen i form af en dobbelthelix, hvor det inkorporeres af RevBCD-enzymet i den nye værts genom [54] .

Bakterietransformation

Naturlig bakteriel transformation involverer overførsel af DNA fra en donorbakterie til en modtagerbakterie, hvor både donor og modtager normalt er af samme art . Transformation, i modsætning til bakteriel konjugation og transduktion, afhænger af mange bakterielle genprodukter, der specifikt interagerer under processen [72] . Transformation er således klart en bakteriel tilpasningsmekanisme til DNA-overførsel. For at en bakterie kan optage og integrere en donors DNA i et kromosom ved homolog rekombination, skal den først ind i en særlig fysiologisk tilstand kaldet kompetence. RecA/Rad51/DMC1-proteinfamilien spiller en central rolle i homolog rekombination under transformation, som det sker ved eukaryot meiose og mitose. For eksempel er RecA-proteinet påkrævet til transformation i bakterier såsom Bacillus subtilis og Streptococcus pneumoniae [73] .

Som en del af transformationsprocessen interagerer RecA-proteinet med det indkommende enkeltstrengede DNA (ssDNA) i form af RecA/ssDNA-nukleofilamentet, som scanner det lokale kromosom for at identificere homologe regioner og bringer ssDNA til dem, hvor homolog rekombination finder sted [74] .

I vira

Homolog rekombination er karakteristisk for flere grupper af vira. I DNA fra vira som herpesvirus sker rekombination på samme måde som i eukaryoter og bakterier [75] . Det er kendt, at RNA-holdige vira kan have et genom med positiv polaritet eller negativ polaritet . Der er tegn på rekombination i vira, hvis genom er repræsenteret af enkeltstrenget RNA med positiv polaritet, såsom retrovirus , picornavirus og coronavirus , men det vides ikke, om homolog rekombination forekommer i RNA-vira med negativ polaritetsgenom, f.eks. influenzavirus [76 ] .

Rekombination i RNA-vira kan være præcis eller unøjagtig. I det første tilfælde, i RNA-RNA-rekombination, er der ingen forskel mellem de to parentale RNA-sekvenser, såvel som i den overkrydsning, der er et resultat af rekombinationsprocessen. På grund af dette er det ofte vanskeligt at bestemme placeringen af ​​krydsningssekvenser. Ved upræcis rekombination er overkrydsning meget lettere at bestemme, da tilføjelsen af ​​nye nukleotider, deletioner og andre modifikationer kan spores. Graden af ​​nøjagtighed af processen afhænger af sekvensen af ​​rekombinerende RNA-molekyler: en sekvens rig på adenin og uracil reducerer nøjagtigheden af ​​krydsning over [77] [78] .

Homolog rekombination er vigtig for udviklingen af ​​vira [77] [79] . For eksempel, hvis genomerne af to vira med forskellige ugunstige mutationer gennemgår rekombination, så er de i stand til at danne et andet, fuldt funktionelt genom, og i det tilfælde, hvor to ens vira inficerer den samme celle, kan deres homologe rekombination føre til et vellykket gen udveksle og derved skabe mere kraftfulde versioner af sig selv [79] .

Derudover er homolog rekombination blevet foreslået som en mekanisme, hvorved det DNA-holdige humane herpesvirus-6 integreres i humane telomerer [80] .

Når to eller flere vira, som hver indeholder dødelig genomisk skade, inficerer den samme værtscelle, parrer de virale genomer sig ofte med hinanden og undergår reparation, hvorved der skabes en levedygtig datterfag. Denne proces, kendt som reaktiveringsfold, er blevet undersøgt i flere bakteriofager, herunder T4-fagen [81] . Enzymerne involveret i T4-fagreparationsprocessen er funktionelt homologe med bakterielle og eukaryote enzymer [82] . For det gen, der kræves til strengbytningsreaktionen, et nøgletrin i homolog rekombinant reparation, er der funktionel homologi fra vira til mennesker ( uvsX i T4-fag; RecA i E. coli og andre bakterier, og rad51 og dmc1 i gær og andre eukaryoter , inklusive person) [83] . Mangfoldighed af reaktivering er også blevet påvist i adskillige patogene vira [84] .

Konsekvenser af dysfunktion

Uden korrekt homolog rekombination, vil kromosomerne ofte fejljustere under den første fase af meiosen, hvilket forårsager ikke-disjunktion og fejljustering af kromosomerne. Til gengæld kan nondisjunction forårsage, at sæden eller ægget har for få eller for mange kromosomer. Downs syndrom , som er forårsaget af en ekstra kopi af kromosom 21,  er blot en af ​​mange lidelser, der skyldes en sådan fejl i GH-processen i meiose [66] [85] .

Karcinogenese hos mennesker er ofte resultatet af defekter i mekanismen for homolog rekombination. For eksempel er sygdomme som Blooms syndrom , Werners syndrom og Rothmund-Thompsons syndrom forårsaget af funktionsfejl i de gener, der koder for proteiner involveret i reguleringen af ​​GH-processen: BLM , WRN og henholdsvis RECQ4 [86] . I cellerne hos patienter med Blooms syndrom, som ikke har en arbejdskopi af BLM-proteinet, er hastigheden af ​​homolog rekombination øget sammenlignet med normen [87] . Eksperimenter med BLM-mangelfulde mus har antydet, at denne mutation forårsager kræft gennem tab af heterozygositet forårsaget af et øget niveau af homolog rekombination [88] . Tab af heterozygositet er tabet af en af ​​allelerne af et bestemt gen. Hvis den tabte allel bidrager til tumorundertrykkelse, såsom retinoblastomproteingenet , så kan dette tab af heterozygositet føre til cancer [1] .

Effektiviteten af ​​DNA-reparation falder med et fald i hastigheden af ​​homolog rekombination [1] , hvilket også kan føre til cancer [89] , for eksempel i tilfælde af BRCA1 og BRCA2  , to lignende tumorundertrykkere , hvis funktionsfejl er forbundet med en signifikant øget sandsynlighed for brystkræft og æggestokke . Celler med denne funktionsfejl har et reduceret niveau af homolog rekombination og en større følsomhed over for ioniserende stråling , hvilket uundgåeligt betyder en øget modtagelighed for cancer [89] . Da den eneste kendte funktion af BRCA2 er at lette initieringen af ​​homolog rekombination, foreslog forskerne, at en mere detaljeret undersøgelse af dette protein kan være nøglen til at forstå årsagerne til bryst- og æggestokkræft [89] .

Evolutionær konservatisme

Selvom mekanismen, hvorved rekombination forekommer, varierer meget, er den til stede i alle livets domæner [90] . Baseret på ligheden mellem deres aminosyresekvenser kan homologer af en række proteiner findes i forskellige livsdomæner, hvilket viser, at de dukkede op for meget længe siden og siden har udviklet sig fra fælles proteinforfædre [90] .

RecA-familien af ​​rekombinaseproteiner findes i næsten alle organismer: RecA i bakterier, Rad51 og DMC1 i eukaryoter, RadA i archaea og UvsX i T4-fag [91] . I alle tre domæner kan relaterede proteiner spores, som binder enkeltstrenget DNA , som spiller en rolle i rekombination og mange andre processer [92] ; Rad54, Mre11 , Rad50 og en række andre proteiner er også blevet fundet i archaea og eukaryoter [90] [91] [93] .

RecA-rekombinaseproteinfamilien

RecA-familiens proteiner menes at stamme fra en fælles rekombinase-forfader. Denne familie inkluderer RecA-proteiner fra bakterier, Rad51- og Dmc1-proteiner fra eukaryoter og RadA-proteiner fra archaea og en række paralogproteiner . Modelleringsundersøgelser af evolutionære forhold mellem Rad51, Dmc1 og RadA tyder på, at de deler en fælles molekylær forfader. Inden for denne proteinfamilie er Rad51 og Dmc1 grupperet i en separat klade fra RadA . En grund til at gruppere disse tre proteiner er, at de alle har et modificeret helix -turn-helix-motiv , der hjælper proteiner med at binde til DNA mod deres N-terminus [90] . En gammel eukaryotisk RecA- duplikation og efterfølgende mutationer er blevet foreslået som den sandsynlige oprindelse for de moderne Rad51- og Dmc1-gener [90] .

Disse proteiner har normalt længe bevarede sekvenser kendt som RecA/Rad51- domænet , som indeholder to motivsekvenser : Walker-A-motivet og Walker-B-motivet . A- og B-motiver tillader medlemmer af RecA/Rad51-domænet at binde og hydrolysere ATP [90] [94] .

Meiose-specifikke proteiner

Opdagelsen af ​​Dmc1-proteinet i flere Giardia -arter , en af ​​de første protozoiske eukaryoter, tyder på, at meiotisk homolog rekombination, og dermed meiosen selv, opstod meget tidligt i eukaryot evolution [95] . Ud over undersøgelser af Dmc1 har undersøgelser af Spo11-proteinet givet information om oprindelsen af ​​meiotisk rekombination [96] . Spo11 ( type II topoisomerase ) kan initiere homolog rekombination under meiose ved at skabe målrettede dobbeltstrengsbrud i DNA [23] . Fylogenetiske træer baseret på Spo11-gensekvensen er ens i dyr, svampe , planter , protister og archaea, og har fået forskere til at tro, at den moderne version af Spo11 dukkede op i den sidste fælles forfader til eukaryoter og archaea [96] .

Anvendelse i teknologi

Genetisk målretning

Mange metoder til at indføre DNA-sekvenser i en organisme for at skabe rekombinant DNA og genetisk modificerede organismer bruger processen med homolog rekombination [97] . Også kaldet genetisk målretning , teknikken er især almindelig i gær- og musgenetik . Den genetiske målretningsmetode i knockout (genetisk modificerede) mus via embryonale stamceller leverer genetisk materiale (hovedsageligt til terapeutiske formål), der undertrykker målmusegenet ved princippet om homolog rekombination. Musen fungerer således som en arbejdsmodel til at forstå, hvordan specifikke pattedyrgener fungerer. Mario Capecchi , Martin Evans og Oliver Smithies blev tildelt 2007 Nobelprisen i fysiologi eller medicin for at opdage, hvordan homolog rekombination kan bruges til at redigere musegenomet [98] .

Fremskridt inden for genetisk målretningsteknologier, der anvender mekanismen for homolog rekombination, har ført til udviklingen af ​​en ny bølge af mere nøjagtige isogene modeller af menneskelig sygdom (det vil sige celler udvalgt eller designet til at skabe en mere nøjagtig genetisk model af arvelige sygdomme ) . Disse konstruerede humane cellemodeller afspejler mere præcist sygdomsgenetik end deres museforgængere, i høj grad på grund af interessen for endogene mutationer, der opstår på samme måde, som de gør hos rigtige patienter, og det faktum, at de er baseret på det menneskelige genom. , ikke i musen. Derudover tillader nogle teknologier brugen af ​​knock-in- metoden i specifikke mutationer, og ikke kun knockout, som det var tilfældet i ældre versioner af genetisk målretning [99] .

Proteinteknik

Proteinkonstruktion med homolog rekombination skaber kimære proteiner ved at udveksle fragmenter af to moderproteiner. Disse metoder udnytter det faktum, at rekombination kan føre til en høj grad af sekvensdiversitet, samtidig med at proteinernes evne til at folde opretholdes [100] . Dette står i kontrast til andre proteinteknologiske teknikker, såsom tilfældig punktmutagenese , hvor sandsynligheden for at bevare funktionen af ​​proteiner falder eksponentielt , efterhånden som antallet af aminosyresubstitutioner stiger [101] . De skabte kimærer bevarer evnen til at fungere normalt på grund af det faktum, at forældrefragmenterne har en høj strukturel og evolutionær konservatisme . Disse rekombinante byggesten bevarer strukturelt vigtige interaktioner, såsom fysiske kontaktpunkter med aminosyrer. Beregningsmetoder såsom SCHEMA og statistisk associationsanalyse (SCA) kan bruges til at identificere strukturelle fragmenter, der er egnede til rekombination [102] [103] [104] .

Metoder baseret på homolog rekombination bruges til at skabe nye proteiner [102] . I en undersøgelse offentliggjort i 2007 lykkedes det for forskere at skabe en kimær fra to enzymer involveret i biosyntesen af ​​isoprenoider  , en forskelligartet klasse af forbindelser, herunder hormoner , visuelle pigmenter og visse feromoner . Kimære proteiner erhvervede evnen til at katalysere vigtige reaktioner af isoprenoid biosyntese  , en af ​​de mest forskellige biosyntetiske veje i naturen, en evne, der var fraværende i forældreproteiner [105] . Proteinteknik baseret på rekombination skaber også kimære enzymer med nye funktioner, medlemmer af en gruppe proteiner kendt som cytochrom P450 -familien [106] , som i den menneskelige krop er involveret i afgiftning af fremmede forbindelser såsom medicin, medicin, fødevaretilsætningsstoffer og konserveringsmidler [21] .

Kræftbehandling

Kræftceller med BRCA-mutationer har abnormiteter i processen med homolog rekombination, og lægemidler, der udnytter disse mangler, er ved at blive udviklet og brugt til cancerterapi [107] [108] . Olaparib en PARP1 -hæmmer , hæmmer eller helt stopper tumorvækst i bryst- , ovarie- og prostatacancer, der er forårsaget af mutationer i BRCA1- eller BRCA2-generne, der kræves for GH. Hvis BRCA1 eller BRCA2 er fraværende, bør andre typer af DNA-reparation kompensere for denne mangel, såsom base excision repair (BER) for at reparere skader på replikationsgaffelen eller ikke-homolog endesammenføjning i tilfælde af dobbeltstrengsbrud [107 ] . Ved at hæmme BER i celler, der mangler GH, aktiverer olaparib princippet om syntetisk dødelighed (kombination af to eller flere mutationer, der fører til celledød) for at dræbe kræftceller. Selvom PARP1-hæmmere repræsenterer en ny tilgang til cancerterapi, siger videnskabsmænd, at de muligvis ikke er effektive i behandlingen af ​​fremskreden metastatisk cancer [107] . Kræftceller kan blive resistente over for PARP1-hæmmere, hvis de gennemgår en deletion under BRCA2-genmutationen, hvilket genopretter kapaciteten til homolog rekombination og underminerer virkningen af ​​syntetisk dødelighed [109] .

Noter

  1. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Alberts et al., 2013 , s. 466-484.
  2. ↑ Capecchi MR Ændring af genomet ved homolog rekombination.  (engelsk)  // Science (New York, NY). - 1989. - Bd. 244, nr. 4910 . - S. 1288-1292. — PMID 2660260 .
  3. ↑ Smithies O. , Gregg RG , Boggs SS , Koralewski MA , Kucherlapati RS Indsættelse af DNA-sekvenser i det humane kromosomale beta-globin locus ved homolog rekombination.  (engelsk)  // Nature. - 1985. - Bd. 317, nr. 6034 . - S. 230-234. — PMID 2995814 .
  4. ↑ Orr-Weaver TL , Szostak JW , Rothstein RJ Gærtransformation: et modelsystem til undersøgelse af rekombination.  (engelsk)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1981. - Bd. 78, nr. 10 . - P. 6354-6358. — PMID 6273866 .
  5. ↑ Orr-Weaver TL , Szostak JW Gærrekombination: sammenhængen mellem reparation af dobbeltstrengsgab og krydsning.  (engelsk)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1983. - Bd. 80, nej. 14 . - P. 4417-4421. — PMID 6308623 .
  6. ↑ 1 2 Szostak JW , Orr-Weaver TL , Rothstein RJ , Stahl FW Den dobbeltstrengede brudreparationsmodel til rekombination.  (engelsk)  // Cell. - 1983. - Bd. 33, nr. 1 . - S. 25-35. — PMID 6380756 .
  7. ↑ Resnick MA Reparation af dobbeltstrengsbrud i DNA; en model, der involverer rekombination.  (engelsk)  // Journal of theoretical biology. - 1976. - Bd. 59, nr. 1 . - S. 97-106. — PMID 940351 .
  8. ↑ Jasin M. , Rothstein R. Reparation af trådbrud ved homolog rekombination.  (engelsk)  // Cold Spring Harbor-perspektiver i biologi. - 2013. - Bd. 5, nr. 11 . - P. 012740. - doi : 10.1101/cshperspect.a012740 . — PMID 24097900 .
  9. ↑ Bateson P. William Bateson: en biolog forud for sin tid.  (engelsk)  // Journal of genetics. - 2002. - Bd. 81, nr. 2 . - S. 49-58. — PMID 12532036 .
  10. ↑ Reginald Crundall Punnett . NAHSTE, University of Edinburgh. Dato for adgang: 3. juli 2010. Arkiveret fra originalen 25. november 2010.
  11. ↑ Lobo I., Shaw K. Thomas Hunt Morgan, genetisk rekombination og genkortlægning  //  Nature Education: tidsskrift. - 2008. - Bd. 1 , nr. 1 .
  12. ↑ 1 2 Coe E. , Kass LB Bevis for fysisk udveksling af gener på kromosomerne.  (engelsk)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2005. - Bd. 102, nr. 19 . - P. 6641-6646. - doi : 10.1073/pnas.0407340102 . — PMID 15867161 .
  13. ↑ Creighton HB , McClintock B. En sammenhæng mellem cytologisk og genetisk krydsning i Zea Mays.  (engelsk)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1931. - Bd. 17, nr. 8 . - S. 492-497. — PMID 16587654 .
  14. ↑ Stern C. Zytologisch-genetische untersuchungen alsbeweise fur die Morgansche theorie des faktoraustauschs  (tysk)  // Biol. Zentbl. : butik. - 1931. - Bd. 51 . - S. 547-587 .
  15. ↑ Udviklingen af ​​bakteriel genetik . US National Library of Medicine. Hentet 3. juli 2010. Arkiveret fra originalen 9. juni 2010.
  16. ↑ Nobelprisen i fysiologi eller medicin 1958 . nobelprize.org. Dato for adgang: 3. juli 2010. Arkiveret fra originalen den 19. februar 2007.
  17. ↑ 1 2 3 Haber JE , Ira G. , Malkova A. , Sugawara N. Reparation af et dobbeltstrenget kromosombrud ved homolog rekombination: gensyn med Robin Hollidays model.  (engelsk)  // Philosophical transaktioner af Royal Society of London. Serie B, Biologiske videnskaber. - 2004. - Bd. 359, nr. 1441 . - S. 79-86. - doi : 10.1098/rstb.2003.1367 . — PMID 15065659 .
  18. ↑ Lodish H., Berk A., Zipursky SL, Matsudaira P., Baltimore D., Darnell J. 12.5: Recombination between Homologous DNA Sites: Double-Strand Breaks in DNA Initiate Recombination // Molecular Cell Biology  (neopr.) . — 4. — W. H. Freeman og Kompagni, 2000. - ISBN 0-7167-3136-3 .
  19. ↑ Griffiths AJF et al. 8: Kromosommutationer: Kromosomomlægninger // Moderne genetisk analyse  (neopr.) . — W. H. Freeman og Kompagni, 1999. - ISBN 0-7167-3118-5 .
  20. ↑ Khanna KK , Jackson SP DNA-dobbeltstrengsbrud: signalering, reparation og kræftforbindelsen.  (engelsk)  // Naturgenetik. - 2001. - Bd. 27, nr. 3 . - S. 247-254. - doi : 10.1038/85798 . — PMID 11242102 .
  21. ↑ 1 2 3 Nelson DL, Cox MM. Principper for biokemi  (neopr.) . — 4. - Freeman, 2005. - S. 980-981. - ISBN 978-0-7167-4339-2 .
  22. ↑ Marcon E. , Moens PB Udviklingen af ​​meiose: rekruttering og modifikation af somatiske DNA-reparationsproteiner.  (engelsk)  // BioEssays: nyheder og anmeldelser inden for molekylær-, cellulær- og udviklingsbiologi. - 2005. - Bd. 27, nr. 8 . - s. 795-808. doi : 10.1002 / bies.20264 . — PMID 16015600 .
  23. ↑ 1 2 Keeney S. , Giroux CN , Kleckner N. Meiose-specifikke DNA-dobbeltstrengsbrud katalyseres af Spo11, et medlem af en bredt konserveret proteinfamilie.  (engelsk)  // Cell. - 1997. - Bd. 88, nr. 3 . - S. 375-384. — PMID 9039264 .
  24. ↑ Longhese MP , Bonetti D. , Guerini I. , Manfrini N. , Clerici M. DNA-dobbeltstrengsbrud i meiose: kontrol af deres dannelse, bearbejdning og reparation.  (engelsk)  // DNA reparation. - 2009. - Bd. 8, nr. 9 . - S. 1127-1138. - doi : 10.1016/j.dnarep.2009.04.005 . — PMID 19464965 .
  25. ↑ Cahill LP , Mariana JC , Mauléon P. Samlede follikelpopulationer hos moderfår med høj og lav ægløsningshastighed.  (engelsk)  // Journal of reproduction and fertility. - 1979. - Bd. 55, nr. 1 . - S. 27-36. — PMID 423159 .
  26. ↑ 1 2 Shrivastav M. , De Haro LP , Nickoloff JA Regulering af valg af DNA-dobbeltstrengsbrudreparationsvej.  (engelsk)  // Celleforskning. - 2008. - Bd. 18, nr. 1 . - S. 134-147. - doi : 10.1038/cr.2007.111 . — PMID 18157161 .
  27. ↑ 1 2 Mimitou EP , Symington LS Nukleaser og helikaser er i centrum i homolog rekombination.  (engelsk)  // Tendenser i biokemiske videnskaber. - 2009. - Bd. 34, nr. 5 . - S. 264-272. - doi : 10.1016/j.tibs.2009.01.010 . — PMID 19375328 .
  28. ↑ Huertas P. , Cortés-Ledesma F. , Sartori AA , Aguilera A. , Jackson SP CDK målretter mod Sae2 for at kontrollere DNA-enderesektion og homolog rekombination.  (engelsk)  // Nature. - 2008. - Bd. 455, nr. 7213 . - s. 689-692. - doi : 10.1038/nature07215 . — PMID 18716619 .
  29. ↑ Ragu Sandrine , Matos-Rodrigues Gabriel , Thomas Melissa , Lopez Bernard S. Homolog rekombination i pattedyrsceller: Fra molekylære mekanismer til patologi  //  Genome Stability. - 2021. - S. 367-392 . - doi : 10.1016/B978-0-323-85679-9.00020-9 .
  30. ↑ Decottignies A. Alternative endesammenføjningsmekanismer: et historisk perspektiv.  (engelsk)  // Frontiers In Genetics. - 2013. - Bd. 4 . - S. 48-48 . - doi : 10.3389/fgene.2013.00048 . — PMID 23565119 .
  31. ↑ Blokhina Yana P. , Buchwalter Abigail. Bevægelse hurtigt og ødelægge ting: Forekomst og reparation af DNA-skader inden for ribosomale DNA-gentagelser  //  Mutationsforskning/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenese. - 2020. - Maj ( bind 821 ). — S. 111715 . — ISSN 0027-5107 . - doi : 10.1016/j.mrfmmm.2020.111715 .
  32. ↑ Shibata A. , Conrad S. , Birraux J. , Geuting V. , Barton O. , Ismail A. , Kakarougkas A. , Meek K. , Taucher-Scholz G. , Löbrich M. , Jeggo PA Faktorer, der bestemmer DNA-dobbelt- valg af trådbrudsreparationsvej i G2-fase.  (engelsk)  // The EMBO Journal. - 2011. - 16. marts ( bind 30 , nr. 6 ). - S. 1079-1092 . - doi : 10.1038/emboj.2011.27 . — PMID 21317870 .
  33. ↑ 1 2 3 4 Sung P. , Klein H. Mechanism of homologous recombination: mediatorer og helicaser påtager sig regulatoriske funktioner.  (engelsk)  // Naturanmeldelser. Molekylær cellebiologi. - 2006. - Bd. 7, nr. 10 . - S. 739-750. - doi : 10.1038/nrm2008 . — PMID 16926856 .
  34. ↑ Wold MS -replikationsprotein A: et heterotrimert, enkeltstrenget DNA-bindende protein, der kræves til eukaryotisk DNA-metabolisme.  (engelsk)  // Årlig gennemgang af biokemi. - 1997. - Bd. 66. - S. 61-92. - doi : 10.1146/annurev.biochem.66.1.61 . — PMID 9242902 .
  35. ↑ McMahill MS , Sham CW , Bishop DK Synteseafhængig streng-annealing i meiose.  (engelsk)  // Public Library of Science Biology. - 2007. - Bd. 5, nr. 11 . — P. e299. - doi : 10.1371/journal.pbio.0050299 . — PMID 17988174 .
  36. ↑ Bärtsch S. , Kang LE , Symington LS RAD51 er påkrævet til reparation af plasmid-dobbeltstrengede DNA-huller fra enten plasmid- eller kromosomale skabeloner.  (engelsk)  // Molekylær og cellulær biologi. - 2000. - Vol. 20, nr. 4 . - S. 1194-1205. — PMID 10648605 .
  37. ↑ 1 2 3 Helleday T. , Lo J. , van Gent DC , Engelward BP Reparation af DNA-dobbeltstrengsbrud: fra mekanistisk forståelse til cancerbehandling.  (engelsk)  // DNA reparation. - 2007. - Bd. 6, nr. 7 . - S. 923-935. - doi : 10.1016/j.dnarep.2007.02.006 . — PMID 17363343 .
  38. ↑ 1 2 Andersen SL , Sekelsky J. Meiotisk versus mitotisk rekombination: to forskellige ruter til reparation af dobbeltstrengsbrud: de forskellige funktioner af meiotisk versus mitotisk DSB-reparation afspejles i forskellig pathway-brug og forskellige resultater.  (engelsk)  // BioEssays: nyheder og anmeldelser inden for molekylær-, cellulær- og udviklingsbiologi. - 2010. - Bd. 32, nr. 12 . - S. 1058-1066. - doi : 10.1002/bies.201000087 . — PMID 20967781 .
  39. ↑ Allers T. , Lichten M. Differentiel timing og kontrol af non-crossover og crossover-rekombination under meiose.  (engelsk)  // Cell. - 2001. - Bd. 106, nr. 1 . - S. 47-57. — PMID 11461701 .
  40. ↑ Razin S. V., Bystritsky A. A. Chromatin: et pakket genom. — M. : BINOM. Videnlaboratoriet, 2013. - S. 148. - 172 s. — ISBN 978-5-9963-1611-3 .
  41. ↑ Haberlab. Enkeltstrenget udglødning . Brandeis Universitet. Hentet 3. juli 2010. Arkiveret fra originalen 19. januar 2015.
  42. ↑ 1 2 3 Lyndaker AM , Alani E. En fortælling om haler: indsigt i koordineringen af ​​3'-endebehandling under homolog rekombination.  (engelsk)  // BioEssays: nyheder og anmeldelser inden for molekylær-, cellulær- og udviklingsbiologi. - 2009. - Bd. 31, nr. 3 . - s. 315-321. - doi : 10.1002/bies.200800195 . — PMID 19260026 .
  43. ↑ Mimitou EP , Symington LS DNA-enderesektion: mange nukleaser får let til at virke.  (engelsk)  // DNA reparation. - 2009. - Bd. 8, nr. 9 . - S. 983-995. - doi : 10.1016/j.dnarep.2009.04.017 . — PMID 19473888 .
  44. ↑ Pâques F. , Haber JE Flere rekombinationsveje induceret af dobbeltstrengsbrud i Saccharomyces cerevisiae.  (engelsk)  // Mikrobiologi og molekylærbiologi anmeldelser: MMBR. - 1999. - Bd. 63, nr. 2 . - S. 349-404. — PMID 10357855 .
  45. ↑ 1 2 McEachern MJ , Haber JE Break-induceret replikation og rekombinationel telomerforlængelse i gær.  (engelsk)  // Årlig gennemgang af biokemi. - 2006. - Bd. 75. - S. 111-135. - doi : 10.1146/annurev.biochem.74.082803.133234 . — PMID 16756487 .
  46. ↑ Morrish TA , Greider CW . Korte telomerer initierer telomere-rekombination i primære og tumorceller.  (engelsk)  // PLoS genetik. - 2009. - Bd. 5, nr. 1 . — P. e1000357. - doi : 10.1371/journal.pgen.1000357 . — PMID 19180191 .
  47. ↑ Muntoni A. , Reddel RR De første molekylære detaljer om ALT i humane tumorceller.  (engelsk)  // Human molekylær genetik. - 2005. - Bd. 14 Spec No. 2. - S. 191-196. doi : 10.1093 / hmg/ddi266 . — PMID 16244317 .
  48. ↑ 1 2 3 Amundsen SK , Taylor AF , Reddy M. , Smith GR Intersubunit-signalering i RecBCD-enzym, en kompleks proteinmaskine reguleret af Chi-hot spots.  (engelsk)  // Gener & udvikling. - 2007. - Bd. 21, nr. 24 . - P. 3296-3307. - doi : 10.1101/gad.1605807 . — PMID 18079176 .
  49. ↑ Singleton MR , Dillingham MS , Gaudier M. , Kowalczykowski SC , Wigley DB Krystalstruktur af RecBCD-enzym afslører en maskine til behandling af DNA-brud.  (engelsk)  // Nature. - 2004. - Bd. 432, nr. 7014 . - S. 187-193. - doi : 10.1038/nature02988 . — PMID 15538360 .
  50. ↑ Kowalczykowski SC , Dixon DA , Eggleston AK , Lauder SD , Rehrauer WM Biokemi af homolog rekombination i Escherichia coli.  (engelsk)  // Mikrobiologiske anmeldelser. - 1994. - Bd. 58, nr. 3 . - S. 401-465. — PMID 7968921 .
  51. ↑ Rocha EP , Cornet E. , Michel B. Komparativ og evolutionær analyse af de bakterielle homologe rekombinationssystemer.  (engelsk)  // PLoS genetik. - 2005. - Bd. 1, nr. 2 . — P. e15. - doi : 10.1371/journal.pgen.0010015 . — PMID 16132081 .
  52. ↑ Cromie GA Fylogenetisk ubiquity og shuffling af de bakterielle RecBCD og AddAB rekombinationskomplekser.  (engelsk)  // Journal of bacteriology. - 2009. - Bd. 191, nr. 16 . - P. 5076-5084. - doi : 10.1128/JB.00254-09 . — PMID 19542287 .
  53. ↑ 1 2 Smith GR Hvordan RecBCD-enzym og Chi fremmer DNA-brudreparation og rekombination: en molekylærbiologs synspunkt.  (engelsk)  // Mikrobiologi og molekylærbiologi anmeldelser: MMBR. - 2012. - Bd. 76, nr. 2 . - S. 217-228. - doi : 10.1128/MMBR.05026-11 . — PMID 22688812 .
  54. ↑ 1 2 3 4 Dillingham MS , Kowalczykowski SC RecBCD-enzym og reparation af dobbeltstrengede DNA-brud.  (engelsk)  // Mikrobiologi og molekylærbiologi anmeldelser: MMBR. - 2008. - Bd. 72, nr. 4 . - s. 642-671. - doi : 10.1128/MMBR.00020-08 . — PMID 19052323 .
  55. ↑ Michel B. , Boubakri H. , Baharoglu Z. , LeMasson M. , Lestini R. Rekombinationsproteiner og redning af arresterede replikationsgafler.  (engelsk)  // DNA reparation. - 2007. - Bd. 6, nr. 7 . - S. 967-980. - doi : 10.1016/j.dnarep.2007.02.016 . — PMID 17395553 .
  56. ↑ Spies M. , Bianco PR , Dillingham MS , Handa N. , Baskin RJ , Kowalczykowski SC Et molekylært gasspjæld: rekombinationshotspot-chien kontrollerer DNA-translokation af RecBCD-helikasen.  (engelsk)  // Cell. - 2003. - Bd. 114, nr. 5 . - S. 647-654. — PMID 13678587 .
  57. ↑ Taylor AF , Smith GR RecBCD-enzym er en DNA-helikase med hurtige og langsomme motorer med modsat polaritet.  (engelsk)  // Nature. - 2003. - Bd. 423, nr. 6942 . - s. 889-893. - doi : 10.1038/nature01674 . — PMID 12815437 .
  58. ↑ Spies M. , Amitani I. , Baskin RJ , Kowalczykowski SC RecBCD-enzymskifter ledende motoriske underenheder som svar på chi-genkendelse.  (engelsk)  // Cell. - 2007. - Bd. 131, nr. 4 . - S. 694-705. - doi : 10.1016/j.cell.2007.09.023 . — PMID 18022364 .
  59. ↑ Savir Y. , Tlusty T. RecA-medieret homologisøgning som et næsten optimalt signaldetektionssystem.  (engelsk)  // Molecular cell. - 2010. - Bd. 40, nr. 3 . - S. 388-396. - doi : 10.1016/j.molcel.2010.10.020 . — PMID 21070965 .
  60. ↑ Rambo RP , Williams GJ , Tainer JA At opnå troskab i homolog rekombination trods ekstrem kompleksitet: informerede beslutninger ved molekylær profilering.  (engelsk)  // Molecular cell. - 2010. - Bd. 40, nr. 3 . - S. 347-348. - doi : 10.1016/j.molcel.2010.10.032 . — PMID 21070960 .
  61. ↑ De Vlaminck I. , van Loenhout MT , Zweifel L. , den Blanken J. , Hooning K. , Hage S. , Kerssemakers J. , Dekker C. Mechanism of homology recognition in DNA-recombination from dual-molecule experiments.  (engelsk)  // Molecular cell. - 2012. - Bd. 46, nr. 5 . - s. 616-624. - doi : 10.1016/j.molcel.2012.03.029 . — PMID 22560720 .
  62. ↑ Morimatsu K. , Kowalczykowski SC RecFOR-proteiner indlæser RecA-protein på gappet DNA for at accelerere DNA-strengudveksling: et universelt trin i rekombinationel reparation.  (engelsk)  // Molecular cell. - 2003. - Bd. 11, nr. 5 . - S. 1337-1347. — PMID 12769856 .
  63. ↑ 1 2 Handa N. , Morimatsu K. , Lovett ST , Kowalczykowski SC Rekonstituering af indledende trin af reparation af dsDNA-brud ved RecF-vejen for E. coli.  (engelsk)  // Gener & udvikling. - 2009. - Bd. 23, nr. 10 . - S. 1234-1245. - doi : 10.1101/gad.1780709 . — PMID 19451222 .
  64. ↑ Hiom K. DNA-reparation: almindelige metoder til at fikse dobbeltstrengsbrud.  (engelsk)  // Aktuel biologi : CB. - 2009. - Bd. 19, nr. 13 . - S. 523-525. - doi : 10.1016/j.cub.2009.06.009 . — PMID 19602417 .
  65. ↑ 1 2 West SC Molekylær visning af rekombinationsproteiner og deres kontrol.  (engelsk)  // Naturanmeldelser. Molekylær cellebiologi. - 2003. - Bd. 4, nr. 6 . - S. 435-445. doi : 10.1038 / nrm1127 . — PMID 12778123 .
  66. ↑ 1 2 3 4 James D. Watson, Tania A. Baker, Stephen P. Bell, Alexander Gann, Michael Levine, Richard Losick. Genets molekylære biologi  (neopr.) . — 5. - Pearson / Benjamin Cummings, 2003. - S. 259-291. - ISBN 978-0-8053-4635-0 .
  67. ↑ Gumbiner-Russo LM , Rosenberg SM Fysiske analyser af E. coli heteroduplex-rekombinationsprodukter in vivo: om forekomsten af ​​5'- og 3'-plastre.  (engelsk)  // Public Library of Science ONE. - 2007. - Bd. 2, nr. 11 . - P. e1242. - doi : 10.1371/journal.pone.0001242 . — PMID 18043749 .
  68. ↑ Thomas CM , Nielsen KM Mekanismer og barrierer for horisontal genoverførsel mellem bakterier.  (engelsk)  // Naturanmeldelser. mikrobiologi. - 2005. - Bd. 3, nr. 9 . - s. 711-721. - doi : 10.1038/nrmicro1234 . — PMID 16138099 .
  69. ↑ Vulić M. , Dionisio F. , Taddei F. , Radman M. Molecular keys to speciation: DNA polymorphism and the control of genetisk udveksling i enterobakterier.  (engelsk)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1997. - Bd. 94, nr. 18 . - P. 9763-9767. — PMID 9275198 .
  70. ↑ Majewski J. , Cohan FM Effekten af ​​mismatch reparation og heterodupleksdannelse på seksuel isolation i Bacillus.  (engelsk)  // Genetik. - 1998. - Bd. 148, nr. 1 . - S. 13-18. — PMID 9475717 .
  71. ↑ Majewski J. , Zawadzki P. , Pickerill P. , Cohan FM , Dowson CG Barrierer for genetisk udveksling mellem bakteriearter: Streptococcus pneumoniae-transformation.  (engelsk)  // Journal of bacteriology. - 2000. - Vol. 182, nr. 4 . - S. 1016-1023. — PMID 10648528 .
  72. ↑ Chen I. , Dubnau D. DNA-optagelse under bakteriel transformation.  (engelsk)  // Naturanmeldelser. mikrobiologi. - 2004. - Bd. 2, nr. 3 . - S. 241-249. - doi : 10.1038/nrmicro844 . — PMID 15083159 .
  73. ↑ Claverys JP , Martin B. , Polard P. Det genetiske transformationsmaskineri: sammensætning, lokalisering og mekanisme.  (engelsk)  // FEMS mikrobiologianmeldelser. - 2009. - Bd. 33, nr. 3 . - S. 643-656. - doi : 10.1111/j.1574-6976.2009.00164.x . — PMID 19228200 .
  74. ↑ Kidane D. , Graumann PL Intracellulært protein og DNA-dynamik i kompetente Bacillus subtilis-celler.  (engelsk)  // Cell. - 2005. - Bd. 122, nr. 1 . - S. 73-84. - doi : 10.1016/j.cell.2005.04.036 . — PMID 16009134 .
  75. ↑ Fleischmann Jr WR 43 // Medicinsk  mikrobiologi . — 4. - University of Texas Medical Branch at Galveston, 1996. - ISBN 0-9631172-1-1 .
  76. ↑ Boni MF , de Jong MD , van Doorn HR , Holmes EC Retningslinjer for identifikation af homologe rekombinationshændelser i influenza A-virus.  (engelsk)  // Public Library of Science ONE. - 2010. - Bd. 5, nr. 5 . — P. e10434. - doi : 10.1371/journal.pone.0010434 . — PMID 20454662 .
  77. ↑ 1 2 Nagy PD , Bujarski JJ Homolog RNA-rekombination i brommosaikvirus: AU-rige sekvenser reducerer nøjagtigheden af ​​krydsninger.  (engelsk)  // Journal of virology. - 1996. - Bd. 70, nr. 1 . - S. 415-426. — PMID 8523555 .
  78. ↑ Chetverin AB Puslespillet om RNA-rekombination.  (engelsk)  // FEBS bogstaver. - 1999. - Bd. 460, nr. 1 . - S. 1-5. — PMID 10571050 .
  79. ↑ 1 2 Rossinck MJ Mechanisms of plant virus evolution.  (engelsk)  // Årlig gennemgang af fytopatologi. - 1997. - Bd. 35. - S. 191-209. - doi : 10.1146/annurev.phyto.35.1.191 . — PMID 15012521 .
  80. ↑ Arbuckle JH , Medveczky PG Den molekylære biologi af human herpesvirus-6 latens og telomere integration.  (engelsk)  // Mikrober og infektion / Institut Pasteur. - 2011. - Bd. 13, nr. 8-9 . - s. 731-741. - doi : 10.1016/j.micinf.2011.03.006 . — PMID 21458587 .
  81. ↑ Bernstein C. Reparation af deoxyribonukleinsyre i bakteriofag.  (engelsk)  // Mikrobiologiske anmeldelser. - 1981. - Bd. 45, nr. 1 . - S. 72-98. — PMID 6261109 .
  82. ↑ Bernstein C, Bernstein H. DNA-reparation i bakteriofag. I: Nickoloff JA, Hoekstra MF (red.) DNA Damage and Repair, Vol.3. Fremskridt fra fag til mennesker. Humana Press, Totowa, NJ. - 2001. - S. 1–19. — ISBN 978-0896038035 .
  83. ↑ Story RM , Bishop DK , Kleckner N. , Steitz TA Strukturelt forhold mellem bakterielle RecA-proteiner og rekombinationsproteiner fra bakteriofag T4 og gær.  (engelsk)  // Science (New York, NY). - 1993. - Bd. 259, nr. 5103 . - S. 1892-1896. — PMID 8456313 .
  84. ↑ Michod RE , Bernstein H. , Nedelcu AM Adaptiv værdi af sex i mikrobielle patogener.  (engelsk)  // Infektion, genetik og evolution: tidsskrift for molekylær epidemiologi og evolutionær genetik i infektionssygdomme. - 2008. - Bd. 8, nr. 3 . - S. 267-285. - doi : 10.1016/j.meegid.2008.01.002 . — PMID 18295550 .
  85. ↑ Lamb NE , Yu K. , Shaffer J. , Feingold E. , Sherman SL Forening mellem moderens alder og meiotisk rekombination for trisomi 21.  //  American journal of human genetics. - 2005. - Bd. 76, nr. 1 . - S. 91-99. - doi : 10.1086/427266 . — PMID 15551222 .
  86. ↑ Cold Spring Harbor Laboratory. Humane RecQ-helikaser, homolog rekombination og genomisk ustabilitet . ScienceDaily (2007). Hentet 3. juli 2010. Arkiveret fra originalen 10. september 2015.
  87. ↑ Modesti M. , Kanaar R. Homolog rekombination: fra modelorganismer til menneskelig sygdom.  (engelsk)  // Genombiologi. - 2001. - Bd. 2, nr. 5 . - S. 1014. - PMID 11387040 .
  88. ↑ Luo G. , Santoro IM , McDaniel LD , Nishijima I. , Mills M. , Youssoufian H. , Vogel H. , Schultz RA , Bradley A. Kræftdisposition forårsaget af forhøjet mitotisk rekombination i Bloom-mus.  (engelsk)  // Naturgenetik. - 2000. - Vol. 26, nr. 4 . - S. 424-429. - doi : 10.1038/82548 . — PMID 11101838 .
  89. ↑ 1 2 3 Powell SN , Kachnic LA Roller af BRCA1 og BRCA2 i homolog rekombination, DNA-replikationsfidelitet og den cellulære respons på ioniserende stråling.  (engelsk)  // Onkogen. - 2003. - Bd. 22, nr. 37 . - P. 5784-5791. - doi : 10.1038/sj.onc.1206678 . — PMID 12947386 .
  90. ↑ 1 2 3 4 5 6 Lin Z. , Kong H. , Nei M. , Ma H. Oprindelse og udvikling af recA/RAD51-genfamilien: beviser for gammel genduplikation og endosymbiotisk genoverførsel.  (engelsk)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2006. - Bd. 103, nr. 27 . - P. 10328-10333. - doi : 10.1073/pnas.0604232103 . — PMID 16798872 .
  91. ↑ 12 PMID 19282450 _
  92. ↑ Rolfsmeier ML , Haseltine CA Det enkeltstrengede DNA-bindende protein fra Sulfolobus solfataricus virker i det præsynaptiske trin af homolog rekombination.  (engelsk)  // Journal of molecular biology. - 2010. - Bd. 397, nr. 1 . - S. 31-45. - doi : 10.1016/j.jmb.2010.01.004 . — PMID 20080104 .
  93. ↑ Huang Q. , Liu L. , Liu J. , Ni J. , She Q. , Shen Y. Effektiv 5'-3' DNA-enderesektion af HerA og NurA er essentiel for cellelevedygtighed i crenarchaeon Sulfolobus islandicus.  (engelsk)  // BMC molekylærbiologi. - 2015. - Bd. 16. - S. 2. - doi : 10.1186/s12867-015-0030-z . — PMID 25880130 .
  94. ↑ Jain SK , Cox MM , Inman RB Om rollen af ​​ATP-hydrolyse i RecA-protein-medieret DNA-strengudveksling. III. Ensrettet grenmigrering og omfattende hybrid-DNA-dannelse.  (engelsk)  // The Journal of biological chemistry. - 1994. - Bd. 269, nr. 32 . - P. 20653-20661. — PMID 8051165 .
  95. ↑ Ramesh MA , Malik SB , Logsdon JM Jr. En fylogenomisk opgørelse over meiotiske gener; bevis for sex i Giardia og en tidlig eukaryotisk oprindelse af meiose.  (engelsk)  // Aktuel biologi : CB. - 2005. - Bd. 15, nr. 2 . - S. 185-191. - doi : 10.1016/j.cub.2005.01.003 . — PMID 15668177 .
  96. ↑ 1 2 Malik SB , Ramesh MA , Hulstrand AM , Logsdon JM Jr. Protisthomologer af det meiotiske Spo11-gen og topoisomerase VI afslører en evolutionær historie med genduplikation og afstamningsspecifikt tab.  (engelsk)  // Molekylær biologi og evolution. - 2007. - Bd. 24, nr. 12 . - P. 2827-2841. - doi : 10.1093/molbev/msm217 . — PMID 17921483 .
  97. ↑ Lodish H., Berk A., Zipursky SL, Matsudaira P., Baltimore D., Darnell J. Kapitel 8.5: Generstatning og transgene dyr: DNA overføres til eukaryote celler på forskellige måder // Molecular Cell Biology  (neopr.) . — 4. — W. H. Freeman og Kompagni, 2000. - ISBN 0-7167-3136-3 .
  98. ↑ Nobelprisen i fysiologi eller medicin 2007 . Nobelfonden. Hentet 15. december 2008. Arkiveret fra originalen 8. december 2015.
  99. ↑ Masters JR Humane cancercellelinjer: fakta og fantasi.  (engelsk)  // Naturanmeldelser. Molekylær cellebiologi. - 2000. - Vol. 1, nr. 3 . - S. 233-236. - doi : 10.1038/35043102 . — PMID 11252900 .
  100. ↑ Drummond DA , Silberg JJ , Meyer MM , Wilke CO , Arnold FH Om den konservative natur af intragen rekombination.  (engelsk)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2005. - Bd. 102, nr. 15 . - s. 5380-5385. - doi : 10.1073/pnas.0500729102 . — PMID 15809422 .
  101. ↑ Bloom JD , Silberg JJ , Wilke CO , Drummond DA , Adami C. , Arnold FH Termodynamisk forudsigelse af proteinneutralitet.  (engelsk)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2005. - Bd. 102, nr. 3 . - s. 606-611. - doi : 10.1073/pnas.0406744102 . — PMID 15644440 .
  102. ↑ 1 2 Carbone MN , Arnold FH Engineering ved homolog rekombination: udforskning af sekvens og funktion inden for en konserveret fold.  (engelsk)  // Aktuel mening i strukturel biologi. - 2007. - Bd. 17, nr. 4 . - S. 454-459. - doi : 10.1016/j.sbi.2007.08.005 . — PMID 17884462 .
  103. ↑ Otey CR , Landwehr M. , Endelman JB , Hiraga K. , Bloom JD , Arnold FH Strukturstyret rekombination skaber en kunstig familie af cytochromer P450.  (engelsk)  // Public Library of Science Biology. - 2006. - Bd. 4, nr. 5 . - P. e112. - doi : 10.1371/journal.pbio.0040112 . — PMID 16594730 .
  104. ↑ Socolich M. , Lockless SW , Russ WP , Lee H. , Gardner KH , Ranganathan R. Evolutionær information til specificering af en proteinfold.  (engelsk)  // Nature. - 2005. - Bd. 437, nr. 7058 . - S. 512-518. - doi : 10.1038/nature03991 . — PMID 16177782 .
  105. ↑ Thulasiram HV , Erickson HK , Poulter CD Kimærer af to isoprenoidsyntaser katalyserer alle fire koblingsreaktioner i isoprenoidbiosyntese.  (engelsk)  // Science (New York, NY). - 2007. - Bd. 316, nr. 5821 . - S. 73-76. - doi : 10.1126/science.1137786 . — PMID 17412950 .
  106. ↑ Landwehr M. , Carbone M. , Otey CR , Li Y. , Arnold FH Diversifikation af katalytisk funktion i en syntetisk familie af kimæriske cytokrom p450'er.  (engelsk)  // Kemi & biologi. - 2007. - Bd. 14, nr. 3 . - S. 269-278. - doi : 10.1016/j.chembiol.2007.01.009 . — PMID 17379142 .
  107. ↑ 1 2 3 Iglehart JD , Silver DP Syntetisk dødelighed - en ny retning i udvikling af kræftlægemidler.  (engelsk)  // The New England journal of medicine. - 2009. - Bd. 361, nr. 2 . - S. 189-191. - doi : 10.1056/NEJMe0903044 . — PMID 19553640 .
  108. ↑ Fong PC , Boss DS , Yap TA , Tutt A. , Wu P. , Mergui-Roelvink M. , Mortimer P. , Swaisland H. , Lau A. , O'Connor MJ , Ashworth A. , Carmichael J. , Kaye SB , Schellens JH , de Bono JS Inhibering af poly(ADP-ribose)-polymerase i tumorer fra BRCA-mutationsbærere.  (engelsk)  // The New England journal of medicine. - 2009. - Bd. 361, nr. 2 . - S. 123-134. - doi : 10.1056/NEJMoa0900212 . — PMID 19553641 .
  109. ↑ Edwards SL , Brough R. , Lord CJ , Natrajan R. , Vatcheva R. , Levine DA , Boyd J. , Reis-Filho JS , Ashworth A. Modstand mod terapi forårsaget af intragen deletion i BRCA2.  (engelsk)  // Nature. - 2008. - Bd. 451, nr. 7182 . - S. 1111-1115. - doi : 10.1038/nature06548 . — PMID 18264088 .

Litteratur

  • B. Alberts, A. Johnson, D. Lewis et al. Cellens molekylære biologi: i 3 bind. - M. - Izhevsk: Forskningscenter "Regular and Chaotic Dynamics", Institute of Computer Research, 2013. - V. 1. - 808 s. - ISBN 978-5-4344-0112-8 .

Links

  Gå til Wikidata-elementet  Ordbøger og encyklopædier
 DNA reparation
Udskæringsreparation
Andre former for erstatning
Andre proteiner
Regulering