Mikrohomolog endesamling

Mikrohomolog endesammenføjning (MJC) , også kendt som alternativ ikke-homolog endeforbindelse ( Alt- HJC ), er en af ​​måderne til at reparere dobbeltstrengsbrud i DNA-strengen . Som gennemgået af McVeigh og Lee [1] er det vigtigste kendetegn ved MSC'er brugen af ​​mikrohomologe sekvenser bestående af 5-25 basepar (bp).MSC'er er ofte forbundet med kromosomale abnormiteter såsom deletioner, translokationer, inversioner og andre komplekse omlægninger.

Der er to andre typer af DNA-reparation: homolog rekombination (HR) og ikke-homolog endesammenføjning  (NJC). Men kun MSC'er i reparationsprocessen bruger mikrohomologe sekvenser, der er nødvendige for at justere sektionerne af molekylet på begge sider fra brudpunktet til deres direkte forbindelse. MSC'er bruger  Ku-proteinet  og den DNA-PC-afhængige reparationsmekanisme (DNA-PC er en DNA-afhængig proteinkinase, et protein fra transferaseklassen), og selve reparationen sker i modsætning til S-fasen af ​​cellecyklussen til G0/G1- og tidlige S-faser under NSC, og under sene S- og G-faser under GR.

MSC'er virker ved at ligere inkompatible udhæng i DNA-strengen, fjerne de passende nukleotider og udfylde de manglende basepar. Når et brud forekommer, anvendes 5-25 bp længdehomologien af ​​de førnævnte sekvenser som basis for strengjustering på hver side af bruddet. Efter justering fjernes eventuelle overhængende sektioner af kæden, og de manglende nukleotider indsættes. Da denne reparationsvej ikke tager højde for tabte basepar, men blot skærer de beskadigede dele ud og forbinder DNA-strenge sammen, fører det ofte til deletion af væsentlige dele af DNA.

Baseret på ovenstående kan det ses, at MSC er en fejltilbøjelig metode. Sletning af dele af DNA kan føre til fremkomsten af ​​onkogener og spille en rolle i udviklingen af ​​kræft. I de fleste tilfælde bruger cellen kun MSC'er, når de to andre reparationsmetoder er utilgængelige eller uønskede af en eller anden grund.

Gener påkrævet til MSC'er

Biokemisk analyse viser, at der er mindst 6 gener, der kræves til denne type reparation: FEN1, LIG3, MRE11 , NBS1 , PARP1 og XRCC1. [2] Alle seks af disse gener udtrykkes aktivt i løbet af flere typer kræft.

MSC'er og kræft

FEN1's arbejde kommer aktivt til udtryk i de fleste tilfælde af brystkræft, [3] prostata, [4] mave, [5] [6] neuroblastom, [7] bugspytkirtel, [8] lunge. [9]

LIG3 er forbundet med kronisk myeloid leukæmi, [10] myelomatose [11] og brystkræft. [12]

MRE11 er overudtrykt i brystkræft. [13]

NBS1 udtrykkes i prostatacancer, [14] i hoved- og halstumorer, [15] såvel som i oral pladecellecarcinom. [16]

PARP1 er aktiv i leukæmi forårsaget af BCR-ABL tyrosinkinase aktivitet, [17] i neuroblastom, [18] i testikelkræft og kimcelletumorer [19] og i Ewings sarkom, [20]

XRCC1 er overudtrykt under ikke-småcellet lungekarcinom (NLC) , [21] og endnu stærkere i metastatiske NLC-lymfeknuder. [22] Måske endnu mere interessant er manglen på XRCC1-ekspression, der undertrykker tumorvækst , som blev fundet i eksperimenter til at inducere tre typer kræft hos mus (tyktarmskræft, melanom og brystkræft). [23]

MSC'er er en mutagen reparationsvej, da de altid resulterer i små deletioner. [24] Ud fra dette synspunkt er NSC'er og GR'er meget mere nøjagtige og effektive. [25] Hvilken metode en celle vælger til at reparere et dobbeltstrengsbrud i DNA bestemmes af mange faktorer. Når FEN1-, Ligase III-, MRE11-, NBS1-, PARP1- eller XRCC1-generne er overudtrykt (med FEN1 skyldes det, at dets promotor er hypomethyleret), kan en unøjagtig MSC-metode være at foretrække, da den forårsager en høj mutationsrate og øger risikoen for cancer.

Tumorer underudtrykker ofte et eller flere DNA-reparationsgener, men overekspression af DNA-reparationsgener er mindre almindeligt. For eksempel forårsager mindst 36 DNA-reparationsenzymer, når de er mutationsdefekte i kønsceller, en øget risiko for at udvikle cancer (arvelige cancersyndromer). [26] (Se også DNA-reparationsmangelforstyrrelse.) Tilsvarende undertrykkes ekspressionen af ​​mindst 12 DNA-reparationsgener ofte epigenetisk under nogle kræftformer. (Se også Epigenetisk reduceret DNA-reparation og cancer.) Som regel fører underekspression af reparationsgener til en stigning i mængden af ​​skader i DNA-strengen og øger derfor sandsynligheden for at udvikle cancer, hvis MSC DNA-reparationsvejen anvendes, kan allerede overekspression af FEN1-generne, LIGIII, MRE1, PARP1, NBS1 og XRCC1 føre til cancer, fordi MSC'er, som allerede nævnt, er ret mutagene. Dette understøttes af observationer, hvor undertrykkelse af det mutagene XRCC1-protein (involveret i DNA-reparationsprocessen og kompleksdannet med LIGIII-proteinet) førte til et fald i cancerprogression.

Noter

  1. ↑ McVey M., Lee SE MMEJ reparation af dobbeltstrengsbrud (director's cut): slettede sekvenser og alternative slutninger   // Trends Genet . : journal. - 2008. - Bd. 24 , nr. 11 . - s. 529-538 . - doi : 10.1016/j.tig.2008.08.007 . — PMID 18809224 .
  2. ↑ Sharma S., Javadekar SM, Pandey M., Srivastava M., Kumari R., Raghavan SC Homologi og enzymatiske krav til mikrohomologiafhængig alternativ endesammenføjning  //  Cell Death Dis : journal. - 2015. - Bd. 6 . —P.e1697 . _ - doi : 10.1038/cddis.2015.58 . — PMID 25789972 .
  3. ↑ Singh P., Yang M., Dai H., Yu D., Huang Q., Tan W., Kernstine KH, Lin D., Shen B. Overekspression og hypomethylering af flap-endonuclease 1-gen i bryst- og andre kræftformer   // Mol. Cancer Res. : journal. - 2008. - Bd. 6 , nr. 11 . - S. 1710-1717 . - doi : 10.1158/1541-7786.MCR-08-0269 . — PMID 19010819 .
  4. ↑ Lam JS, Seligson DB, Yu H., Li A., Eeva M., Pantuck AJ, Zeng G., Horvath S., Belldegrun AS Flap endonuklease 1 er overudtrykt i prostatacancer og er forbundet med en høj Gleason-  score.)  // BJU Int. : journal. - 2006. - Bd. 98 , nr. 2 . - S. 445-451 . - doi : 10.1111/j.1464-410X.2006.06224.x . — PMID 16879693 .
  5. ↑ Kim JM, Sohn HY, Yoon SY, Oh JH, Yang JO, Kim JH, Song KS, Rho SM, Yoo HS, Yoo HS, Kim YS, Kim JG, Kim NS Identifikation af gastrisk cancer-relaterede gener ved hjælp af en cDNA-mikroarray indeholdende nye udtrykte sekvensmærker udtrykt i gastriske cancerceller   // Clin . Cancer Res. : journal. - 2005. - Bd. 11 , nr. 2 Pt 1 . - S. 473-482 . — PMID 15701830 .
  6. ↑ Wang K., Xie C., Chen D. Flap-endonuklease 1 er en lovende biomarkørkandidat i mavekræft og er involveret i celleproliferation og apoptose   // Int . J. Mol. Med. : journal. - 2014. - Bd. 33 , nr. 5 . - S. 1268-1274 . - doi : 10.3892/ijmm.2014.1682 . — PMID 24590400 .
  7. ↑ Krause A., Combaret V., Iacono I., Lacroix B., Compagnon C., Bergeron C., Valsesia-Wittmann S., Leissner P., Mougin B., Puisieux A. Genomomfattende analyse af genekspression i neuroblastomer påvist ved massescreening  // Cancer Lett  . : journal. - 2005. - Bd. 225 , nr. 1 . - S. 111-120 . - doi : 10.1016/j.canlet.2004.10.035 . — PMID 15922863 .
  8. ↑ Iacobuzio-Donahue CA, Maitra A., Olsen M., Lowe AW, van Heek NT, Rosty C., Walter K., Sato N., Parker A., ​​​​Ashfaq R., Jaffee E., Ryu B. , Jones J., Eshleman JR, Yeo CJ, Cameron JL, Kern SE, Hruban RH, Brown PO, Goggins M. Udforskning af globale genekspressionsmønstre i pancreas adenocarcinom ved hjælp af cDNA-mikroarrays   // Am . J. Pathol. : journal. - 2003. - Bd. 162 , nr. 4 . - S. 1151-1162 . - doi : 10.1016/S0002-9440(10)63911-9 . — PMID 12651607 .
  9. ↑ Nikolova T., Christmann M., Kaina B. FEN1 er overudtrykt i testikler, lunge- og hjernetumorer  // Anticancer Res  . : journal. - 2009. - Bd. 29 , nr. 7 . - S. 2453-2459 . — PMID 19596913 .
  10. ↑ Sallmyr A., ​​​​Tomkinson AE, Rassool FV Opregulering af WRN og DNA-ligase  IIIalpha ved kronisk myeloid leukæmi: konsekvenser for reparation af DNA-dobbeltstrengsbrud  // Blod : journal. — American Society of Hematology, 2008. - Vol. 112 , nr. 4 . - S. 1413-1423 . - doi : 10.1182/blood-2007-07-104257 . — PMID 18524993 .
  11. ↑ Herrero AB, San Miguel J., Gutierrez NC Deregulering af DNA-dobbeltstrengsbrudreparation i myelomatose: implikationer for genomstabilitet  // PLOS One  : journal  . - 2015. - Bd. 10 , nej. 3 . — P.e0121581 . - doi : 10.1371/journal.pone.0121581 . — PMID 25790254 .
  12. ↑ Tobin LA, Robert C., Nagaria P., Chumsri S., Twaddell W., Ioffe OB, Greco GE, Brodie AH, Tomkinson AE, Rassool FV  Targeting abnormal DNA repair in therapy-resistant breast cancers  // Mol. Cancer Res. : journal. - 2012. - Bd. 10 , nej. 1 . - S. 96-107 . - doi : 10.1158/1541-7786.MCR-11-0255 . — PMID 22112941 .
  13. ↑ Yuan SS, Hou MF, Hsieh YC, Huang CY, Lee YC, Chen YJ, Lo S. MRE11's rolle i celleproliferation, tumorinvasion og DNA-reparation ved brystkræft  //  J. Natl. Cancer Inst. : journal. - 2012. - Bd. 104 , nr. 19 . - S. 1485-1502 . - doi : 10.1093/jnci/djs355 . — PMID 22914783 .
  14. ↑ Berlin A., Lalonde E., Sykes J., Zafarana G., Chu KC, Ramnarine VR, Ishkanian A., Sendorek DH, Pasic I., Lam WL, Jurisica I., van der Kwast T., Milosevic M. , Boutros PC, Bristow RG NBN-gevinst er prædiktiv for uønskede resultater efter billedstyret strålebehandling for lokaliseret  prostatacancer //  Oncotarget : journal. - 2014. - Bd. 5 , nr. 22 . - S. 11081-11090 . - doi : 10.18632/oncotarget.2404 . — PMID 25415046 .
  15. ↑ Yang MH, Chiang WC, Chou TY, Chang SY, Chen PM, Teng SC, Wu KJ Øget NBS1-ekspression er en markør for aggressiv hoved- og halskræft og overekspression af NBS1 bidrager til transformation  (engelsk)  // Clin. Cancer Res. : journal. - 2006. - Bd. 12 , nr. 2 . - S. 507-515 . - doi : 10.1158/1078-0432.CCR-05-1231 . — PMID 16428493 .
  16. ↑ Hsu DS, Chang SY, Liu CJ, Tzeng CH, Wu KJ, Kao JY, Yang MH Identifikation af øget NBS1-ekspression som en prognostisk markør for pladecellekarcinom i mundhulen  // Cancer Sci  . : journal. - 2010. - Bd. 101 , nr. 4 . - S. 1029-1037 . - doi : 10.1111/j.1349-7006.2009.01471.x . — PMID 20175780 .
  17. ↑ Muvarak N., Kelley S., Robert C., Baer MR, Perrotti D., Gambacorti-Passerini C., Civin C., Scheibner K., Rassool FV c-MYC genererer reparationsfejl via øget transkription af alternative-NHEJ-faktorer LIG3 og PARP1, i tyrosinkinase-aktiverede leukæmier   // Mol . Cancer Res. : journal. - 2015. - Bd. 13 , nr. 4 . - s. 699-712 . - doi : 10.1158/1541-7786.MCR-14-0422 . — PMID 25828893 .
  18. ↑ Newman EA, Lu F., Bashllari D., Wang L., Opipari AW, Castle VP Alternative NHEJ Pathway Components Are Therapeutic Targets in High-Risk Neuroblastoma   // Mol . Cancer Res. : journal. - 2015. - Bd. 13 , nr. 3 . - S. 470-482 . - doi : 10.1158/1541-7786.MCR-14-0337 . — PMID 25563294 .
  19. ↑ Mego M., Cierna Z., Svetlovska D., Macak D., Machalekova K., Miskovska V., Chovanec M., Usakova V., Obertova J., Babal P., Mardiak J. PARP-ekspression i kimcelletumorer  (engelsk)  // J. Clin. Pathol. : journal. - 2013. - Bd. 66 , nr. 7 . - S. 607-612 . - doi : 10.1136/jclinpath-2012-201088 . — PMID 23486608 .
  20. ↑ Newman RE, Soldatenkov VA, Dritschilo A., Notario V. Poly(ADP-ribose) polymerase-omsætningsændringer bidrager ikke til PARP-overekspression i Ewings sarkomceller   // Oncol . Rep. : journal. - 2002. - Bd. 9 , nr. 3 . - s. 529-532 . - doi : 10.3892/eller.9.3.529 . — PMID 11956622 .
  21. ↑ Kang CH, Jang BG, Kim DW, Chung DH, Kim YT, Jheon S., Sung SW, Kim JH Den prognostiske betydning af ERCC1, BRCA1, XRCC1 og betaIII-tubulin-ekspression hos patienter med ikke-småcellet lungekræft behandlet ved platin- og taxan-baseret neoadjuverende kemoterapi og kirurgisk resektion  (engelsk)  // Lung Cancer : journal. - 2010. - Bd. 68 , nr. 3 . - S. 478-483 . - doi : 10.1016/j.lungcan.2009.07.004 . — PMID 19683826 .
  22. ↑ Kang CH, Jang BG, Kim DW, Chung DH, Kim YT, Jheon S., Sung SW, Kim JH Forskelle i ekspressionsprofilerne for excision reparation krydskomplementeringsgruppe 1, røntgenreparation krydskomplementeringsgruppe 1 og betaIII-tubulin mellem primær ikke-småcellet lungekræft og metastatiske lymfeknuder og betydningen af ​​overlevelse på mellemlang sigt  // J  Thorac Oncol : journal. - 2009. - Bd. 4 , nr. 11 . - S. 1307-1312 . - doi : 10.1097/JTO.0b013e3181b9f236 . — PMID 19745766 .
  23. ↑ Pettan-Brewer C., Morton J., Cullen S., Enns L., Kehrli KR, Sidorova J., Goh J., Coil R., Ladiges WC Tumorvækst er undertrykt i mus, der udtrykker et trunkeret XRCC1-protein   // Am J Cancer Res : journal. - 2012. - Bd. 2 , nr. 2 . - S. 168-177 . — PMID 22432057 .
  24. ↑ Liang L., Deng L., Chen Y., Li GC, Shao C., Tischfield JA Modulation af DNA-endesammenføjning med nukleare proteiner  //  J. Biol. Chem.  : journal. - 2005. - Bd. 280 , nr. 36 . - P. 31442-31449 . - doi : 10.1074/jbc.M503776200 . — PMID 16012167 .
  25. ↑ Ottaviani D., LeCain M., Sheer D. Mikrohomologiens rolle i genomisk strukturel variation  // Trends Genet  . : journal. - 2014. - Bd. 30 , nej. 3 . - S. 85-94 . - doi : 10.1016/j.tig.2014.01.001 . — PMID 24503142 .
  26. ↑ Bernstein C, Prasad AR, Nfonsam V, Bernstein H. (2013).

Links