Genterapi

Den aktuelle version af siden er endnu ikke blevet gennemgået af erfarne bidragydere og kan afvige væsentligt fra den version , der blev gennemgået den 14. oktober 2020; checks kræver 9 redigeringer .

Genterapi  er et sæt genteknologiske (bioteknologiske) og medicinske metoder, der sigter mod at foretage ændringer i det genetiske apparat i menneskelige somatiske celler [1] for at behandle sygdomme [2] . Dette er et nyt og hastigt udviklende område med fokus på at korrigere defekter forårsaget af mutationer (ændringer) i strukturen af ​​DNA , beskadigelse af menneskeligt DNA af vira [3] eller at give celler nye funktioner.

Udvikling af begrebet genterapi

Begrebet genterapi dukkede tilsyneladende op umiddelbart efter opdagelsen af ​​fænomenet transformation i bakterier og undersøgelsen af ​​mekanismerne for transformation af dyreceller af tumor-forårsager vira . Sådanne vira kan udføre en stabil introduktion af genetisk materiale i værtscellens genom , så det blev foreslået at bruge dem som vektorer til at levere den ønskede genetiske information ind i cellernes genom. Det blev antaget, at sådanne vektorer om nødvendigt kunne korrigere defekter i genomet.

Genredigering af somatiske celler blev en realitet efter 1980'erne, hvor metoder til at opnå isolerede gener blev udviklet, eukaryote ekspressionsvektorer blev skabt, og genoverførsler blev almindelige i mus og andre dyr.

Historisk set har genterapi været rettet mod at behandle arvelige genetiske sygdomme, men anvendelsesområdet, i det mindste i teorien, er blevet udvidet. I øjeblikket betragtes genterapi som en potentielt universel tilgang til behandling af en lang række sygdomme, lige fra arvelige, genetiske og ender med infektionssygdomme.

Genterapiens historie

1970'erne og tidligere

I 1972 publicerede Friedman og Roblin en artikel i Journal of Science med titlen "Gene Therapy for Human Genetic Diseases?" [4] Rogers (1970) foreslog at erstatte defekt DNA hos dem, der led af genetiske defekter. [5]

1980'erne

I 1984 blev et retroviralt vektorsystem udviklet, som effektivt kunne indsætte fremmede gener i pattedyrs kromosomer. [6]

1990

Det første autoriserede kliniske forsøg med genterapi i amerikansk historie blev udført den 14. september 1990 på National Institutes of Health (NIH) ledet af William Anderson. [7] . Fire-årige Ashanti DeSilva modtog behandling for en alvorlig genetisk defekt, kompleks kombineret immundefekt, forbundet med mangel på ADA-enzymet. I blodet taget fra patienten blev det defekte gen erstattet med en funktionel variant. Dette resulterede i en delvis genopretning af Ashanti-immunsystemet. Det stimulerede midlertidigt produktionen af ​​det manglende enzym, men genererede ikke nye celler med et funktionelt gen. Ashanti fortsatte med at modtage injektioner af korrigerede T-celler hver anden måned og var i stand til at leve et normalt liv. [otte]

1993–2002

1993 Genterapi til en patient med SCID Franske Andersons hold ved University of California . Efter terapien fortsatte hvide blodlegemer med at udføre deres funktioner i 4 år. Derefter var genbehandling påkrævet.

"Genterapiens fader" French Anderson helbredte to piger på 4 og 8 år. Pigerne var på randen af ​​døden, men takket være ham lever de i bedste velgående den dag i dag.

1999 Jesse Gelsinger døde i et klinisk forsøg med genterapi. Gelsinger-sagen havde en stærk hæmmende effekt på alle videnskabsmænd på området [9] .

1999 Hvert fjerde barn med SCID behandles med genterapi .

2003

I 2003 lykkedes det et hold ved University of California at overføre gener til hjerneneuroner ved hjælp af liposomer belagt med en polymer kaldet polyethylenglycol ( PEG ). Før dette var genoverførsel til hjerneneuroner umulig på grund af det faktum, at virale vektorer ikke kunne overvinde blod-hjerne-barrieren på grund af deres store størrelse.  . Baseret på ny teknologi udvikles metoder til genterapi for Parkinsons sygdom .

Behandlinger for Huntingtons syndrom er ved at blive udviklet ved hjælp af RNA-interferensprocessen .

2006

Første demonstration af effektiv kræftkontrol ved hjælp af genterapi. Forskere fra National Institutes of Health (Maryland) bekæmper med succes metastatisk melanom hos to patienter ved hjælp af genetisk modificerede dræber T-celler .

maj 2006 Et team af forskere ledet af Luigi Naldini og Brian Brown fra Milanos San Raffaele Telethon Institut for Genterapi (HSR-TIGET) annoncerede et gennembrud inden for genterapi: en metode er blevet udviklet til at "bedrage" immunsystemet, hvilket forårsager afstødning af genetisk modificerede celler . Til dette bruges miRNA på en bestemt måde . Opdagelsen kan spille en nøglerolle i udviklingen af ​​genterapi for hæmofili .

I marts 2006 annoncerede et internationalt hold af videnskabsmænd den vellykkede brug af genterapi til at behandle to voksne patienter med en sygdom forbundet med myeloidceller. .

2007

I maj 2007 annoncerede Moorfields Eye Hospital og University College Londons Institute of Ophthalmology det første genterapiforsøg for Lebers medfødte amaurose [10] . Den første operation blev udført på den 23-årige brite Robert Johnson i begyndelsen af ​​2007. Til dette blev der anvendt et rekombinant adeno-associeret virus, der bærer RPE65-genet. Behandlingen førte til positive resultater, mens der ikke blev fundet bivirkninger.

2008

I december 2008 blev forsøg med behandling af seglcelleanæmi afsluttet med succes i mus [11] .

2009

Genterapi er med succes blevet brugt til at forbedre tilstanden hos patienter med HIV [12] og SCID (svær kombineret immundefekt) [13] . Hos gnavere har genterapi vist sig at være effektiv til behandling af kroniske smerter [14] og nogle former for døvhed [15] [16] og blindhed [17] I øjeblikket udvikles genterapi mod en sjælden og alvorlig sygdom - fibrodysplasi . Dette sker ved University of Pennsylvania , med deltagelse af genetikere fra hele verden [18] .

2010

En artikel af Komaromi offentliggjort i april 2010 beskrev en genterapiteknologi til behandling af former for achromatopsia hos hunde. Achromatopsia, eller total farveblindhed, bliver brugt som en ideel model til udvikling af genterapier rettet mod keglefotoreceptorer. Keglefunktion og dagsyn blev genoprettet inden for mindst 33 måneder hos to unge hunde med achromatopsia. Imidlertid var terapien mindre effektiv hos ældre hunde. [19]

2011

En patient behandlet i 2007 og 2008 af Gero Hütter blev helbredt for HIV ved en anden hæmatopoietisk stamcelletransplantation (se også allogen stamcelletransplantation, allogen knoglemarvstransplantation, allotransplantation) med en dobbelt delta-32 mutation, der deaktiverer CCR5 receptoren. Disse behandlinger, som krævede fuldstændig fjernelse af patientens eksisterende knoglemarv, hvilket var en meget invaliderende procedure, blev først accepteret af det medicinske samfund i 2011. [tyve]

En gruppe genetikere formåede at helbrede laboratoriemus for hæmofili ved hjælp af adeno-associerede vira. [21] Ingen bivirkninger blev observeret inden for 8 måneder.

I 2011 blev Neovasculgen registreret i Rusland, det første i klassen genterapi-lægemiddel til behandling af perifer arteriel sygdom, herunder kritisk lemmeriskæmi. Sammensætningen af ​​præparatet er deoxyribonukleinsyreplasmid supercoiled pCMV-VEGF165.

2012

Forskere fra det spanske nationale kræftforskningscenter ( spansk:  Centro Nacional de Investigaciones Oncologicas ) under ledelse af dets direktør Maria Blasco ( spansk:  María Blasco ) beviste, at musenes levetid kan øges ved en enkelt injektion af et lægemiddel, der direkte påvirker dyrets gener i voksenalderen. Det gjorde de med genterapi, en strategi, der aldrig før blev brugt til at bekæmpe aldring. Brugen af ​​denne metode i mus er anerkendt som sikker og effektiv. Mus behandlet i en alder af et år levede længere i gennemsnit med 24%, og i en alder af to år - med 13%. Derudover resulterede behandlingen i betydelige forbedringer i dyresundheden, forsinket udviklingen af ​​aldersrelaterede sygdomme såsom osteoporose og insulinresistens og forbedrede indikatorer for aldring såsom neuromuskulær koordination. Denne undersøgelse "viser, at det er muligt at udvikle telomerase-baseret anti-aging genterapi uden at øge forekomsten af ​​kræft," siger forfatterne. Genterapi er således ved at blive et af de lovende områder, der i øjeblikket fødes inden for det terapeutiske område med radikal livsforlængelse og aldringsstop. [22] [23]

Den 2. november tillod Europa-Kommissionen for første gang frigivelse og salg i EU af et lægemiddel baseret på genterapi af det hollandske firma uniQure til behandling af en alvorlig genetisk sygdom - lipoproteinlipase-mangel [24] . Prisen for medicinen vil være 1,6 millioner amerikanske dollars, hvilket er rekord i medicinhistorien.

Siden 2012 er der blevet solgt et lægemiddel i Rusland , der behandler vaskulær åreforkalkning ved hjælp af lokal genterapi [25] .

2013

I 2013 er kun fem genlægemidler godkendt til klinisk brug i verden: tre til behandling af maligne neoplasmer, det fjerde til behandling af en sjælden arvelig sygdom - lipoproteinlipase-mangel og neovaskulgen.

2017

I november 2017 fandt verdens første procedure til at "redigere" genomet af en voksen menneskerettighed inde i hans krop sted i Californien. Patienten var en mand med mucopolysaccharidosis type II ( Hunters syndrom ) [26] [27] .

2019

Baseret på den adeno-associerede vektor AAV9 blev lægemidlet Zolgensma skabt til behandling af spinal muskelatrofi . Dette lægemiddel anses for at være det dyreste lægemiddel med en kursusomkostning (1 injektion) på mere end $2 millioner [28] . Tilladt i en række lande siden 2019 [29] [30] . Ifølge nogle skøn er omkring tusinde anvendelser af lægemidlet mulige indtil 2025 eller 2027 [31] [32] .

Genterapi metoder

Nye tilgange til somatisk cellegenterapi kan opdeles i to brede kategorier: ex vivo og in vivo genterapi . Specifikke lægemidler baseret på nukleinsyrer er under udvikling: RNA-enzymer, oligonukleotider modificeret ved gensplejsningsmetoder, korrigering af genmutationer in vivo osv.

Brugen af ​​genaktiverede materialer modificeret med genterapi-lægemidler under implantation giver mulighed for forsinket og forlænget frigivelse af lægemidlet in situ [33] [34] .

Udviklingen af ​​så kraftfulde værktøjer til genmodifikation som CRISPR / Cas9 [35] [36] gav menneskeheden mulighed for i den nærmeste fremtid med succes at eliminere årsagerne til arvelige sygdomme ved hjælp af genetisk modifikation [37] [38] og øge kroppens modstand mod senile sygdomme [39] .

Der er flere måder at introducere ny genetisk information i pattedyrsceller. Dette giver mulighed for udvikling af direkte metoder til behandling af arvelige sygdomme - metoder til genterapi.

Der anvendes to hovedtilgange, der adskiller sig i arten af ​​målcellerne:

Risici

Genterapi kan både give klinisk fordel og føre til ekspansion og malign transformation af hæmatopoietiske kloner med overførbare vektorinserts nær onkogener, ved brug af lentivirale vektorer, hvilket vil øge risikoen for leukæmi [40] .

Se også

Noter

  1. ↑ Kun somatiske celler - fra russisk lovs synspunkt. Der findes også kimlinjegenterapi i verden.
  2. ↑ Føderal lov af 5. juli 1996 N 86-FZ "Om statslig regulering inden for genteknologiske aktiviteter" (med ændringer og tilføjelser) Føderal lov af 5. juli 1996 N 86-FZ "Om statslig regulering inden for genteknologi Engineering" engineering activity" Med ændringer og tilføjelser dateret: 12. juli 2000, 30. december 2008, 4. oktober 2010, 19. juli 2011 Artikel 2. Grundlæggende begreber . Dato for adgang: 27. oktober 2014. Arkiveret fra originalen 28. oktober 2014.
  3. ↑ van Diemen FR , Kruse EM , Hooykaas MJ , Bruggeling CE , Schürch AC , van Ham PM , Imhof SM , Nijhuis M. , Wiertz EJ , Lebbink RJ CRISPR/Cas9-Mediated Genome Editing of Herpesviruses Limits Productive and Latent.  (engelsk)  // PLoS patogener. - 2016. - Bd. 12, nr. 6 . — P. e1005701. - doi : 10.1371/journal.ppat.1005701 . — PMID 27362483 .
  4. ↑ Friedmann T., Roblin R. Genterapi for human genetisk sygdom? (engelsk)  // Videnskab. - 1972. - Marts ( bd. 175 , nr. 4025 ). - S. 949-955 . - doi : 10.1126/science.175.4025.949 . - . — PMID 5061866 .
  5. ↑ Rogers S, New Scientist 1970, s. 194
  6. ↑ Cepko CL, Roberts BE, Mulligan RC Konstruktion og anvendelser af en meget overførbar murin retrovirus-shuttle-vektor  // Celle  :  journal. - Cell Press , 1984. - Juli ( vol. 37 , nr. 3 ). - S. 1053-1062 . - doi : 10.1016/0092-8674(84)90440-9 . — PMID 6331674 .
  7. ↑ Den første genterapi . Life Sciences Foundation (21. juni 2011). Dato for adgang: 7. januar 2014. Arkiveret fra originalen 28. november 2012.
  8. ↑ Blaese RM, Culver KW, Miller AD, Carter CS, Fleisher T., Clerici M., Shearer G., Chang L., Chiang Y., Tolstoshev P., Greenblatt JJ, Rosenberg SA, Klein H., Berger M. , Mullen CA, Ramsey WJ, Muul L., Morgan RA, Anderson WF T-lymfocyt-styret genterapi for ADA-SCID: indledende forsøgsresultater efter 4 år  //  Science: journal. - 1995. - Oktober ( bind 270 , nr. 5235 ). - S. 475-480 . - doi : 10.1126/science.270.5235.475 . - . — PMID 7570001 .
  9. ↑ En historielektion for stamceller . Sciencemag.org (8. maj 2009). Hentet 29. februar 2012. Arkiveret fra originalen 30. september 2012.
  10. ↑ Genterapi først for dårligt syn , BBC News (1. maj 2007). Arkiveret fra originalen den 14. marts 2009. Hentet 3. maj 2010.
  11. ↑ Voice of America (utilgængeligt link) . Hentet 6. december 2008. Arkiveret fra originalen 9. december 2008. 
  12. ↑ Arkiveret kopi (link ikke tilgængeligt) . Hentet 16. maj 2009. Arkiveret fra originalen 3. maj 2009. 
  13. ↑ Arkiveret kopi (link ikke tilgængeligt) . Dato for adgang: 16. maj 2009. Arkiveret fra originalen 26. april 2009. 
  14. ↑ Arkiveret kopi (link ikke tilgængeligt) . Dato for adgang: 16. maj 2009. Arkiveret fra originalen 26. april 2009. 
  15. ↑ Arkiveret kopi (link ikke tilgængeligt) . Dato for adgang: 16. maj 2009. Arkiveret fra originalen 26. april 2009. 
  16. ↑ Dina Fine Maron. Vejen fra stilhedens verden // I videnskabens verden . - 2019. - Nr. 1/2 . - S. 142-150 .
  17. ↑ Genterapi giver visionen tilbage - Videnskab og teknologi - Bioteknologi og medicin - Kompulent (utilgængeligt link) . Hentet 26. oktober 2009. Arkiveret fra originalen 30. oktober 2009. 
  18. ↑ Olga Portugalova . Dobbeltskeletgen , Gazeta.Ru  (25. april 2006). Arkiveret fra originalen den 4. marts 2016. Hentet 9. august 2013.
  19. ↑ András M. Komáromy, John J. Alexander, Jessica S. Rowlan, Monique M. Garcia, Vince A. Chiodo, Asli Kaya, Jacqueline C. Tanaka, Gregory M. Acland, William W. Hauswirth og Gustavo D. Aguirre1. Genterapi redder keglefunktion ved medfødt achromatopsi   // Human Molecular Genetics. - Oxford University Press , 2010. - Vol. 19 , iss. 13 . - P. 2581-2593 . doi : 10.1093 / hmg/ddq136 .
  20. ↑ Manden, der blev helbredt for hiv, og hvad det betyder for en kur mod AIDS - New York Magazine . Hentet 31. august 2011. Arkiveret fra originalen 12. april 2014.
  21. ↑ Alla Solodova. Genetikere har helbredt mus fra Romanov-familiens sygdom . Infox (27. juni 2011). Hentet 1. november 2011. Arkiveret fra originalen 16. februar 2012.
  22. ↑ Genterapi har øget forventet levetid | jeg lever. Jeg lever! Store! :) . Hentet 11. august 2012. Arkiveret fra originalen 14. april 2014.
  23. ↑ [https://web.archive.org/web/20180403064948/https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22585399 Arkiveret 3. april 2018 på Wayback Machine Telomerase genterapi i voksne og gamle mus d... [EMBO Mol Med. 2012] - PubMed - NCBI]
  24. ↑ 1,6 millioner dollars genetisk lægemiddel til at helbrede håbløse patienter (3. november 2012). Hentet 4. november 2012. Arkiveret fra originalen 5. november 2012.
  25. ↑ Genterapi i Rusland: tre års erfaring R.V. Deev "Kemi og liv" nr. 12, 2013 . Dato for adgang: 27. oktober 2014. Arkiveret fra originalen 27. oktober 2014.
  26. ↑ Olga Strakhovskaya . I USA er gener for første gang blevet redigeret direkte i menneskekroppen. Hvad kan man opnå med den nye teknologi?  (Russisk) , Historier , Meduza  (17. november 2017). Arkiveret fra originalen den 25. november 2017. Hentet 17. november 2017.
  27. ↑ Amerikanske videnskabsmænd lavede et betagende eksperiment på en levende person  (russisk) , Vesti  (17. november 2017). Arkiveret fra originalen den 26. november 2017. Hentet 17. november 2017.
  28. ↑ Det dyreste lægemiddel i verden . Novayagazeta.ru (6. februar 2020). Hentet 12. juli 2020. Arkiveret fra originalen 31. oktober 2020.
  29. ↑ Zolgensma - FDA Arkiveret 19. november 2019 på Wayback Machine , Highlights of Prescribing Information,  2019
  30. ↑ "Zolgensma": genterapi, der vil helbrede spinal muskelatrofi. Alle detaljer . Mosmedpreparaty (14. juni 2019). Hentet 18. august 2020. Arkiveret fra originalen 20. november 2020.
  31. ↑ Victoria Rees. Undersøgelse tyder på, at Zolgensma vil generere 2,5 mia. USD af det globale salg i  2025 . European Pharmaceutical Review (31. marts 2020). Hentet 18. august 2020. Arkiveret fra originalen 9. august 2020.
  32. ↑ Det globale marked for spinal muskelatrofi anslås at være værdsat til 2,8 milliarder USD i år  2027 . businesswire.com (12. juni 2020). Hentet 18. august 2020. Arkiveret fra originalen 14. oktober 2021.
  33. ↑ Klabukov I.D., Balyasin M.V., Lundup A.V., Krasheninnikov M.E., Titov A.S., Mudryak D.L., ... & Dyuzheva T.G. Angiogen vitalisering af en biokompatibel og bionedbrydelig matrix (eksperimentel undersøgelse in vivo) Arkiveret 30. oktober 2020 på Wayback Machine // Patologisk fysiologi og eksperimentel terapi. - 2018. - T. 62, nr. 2. - S. 53-60. doi:10.25557/0031-2991.2018.02.53-60.
  34. ↑ E. Presnyakov, I. Bozo, I. Smirnov, V. Komlev, V. Popov. Bioresorption og bionedbrydning af de 3D-printede genaktiverede knogleerstatninger baseret på octacalciumphosphat  // Gener & Cells. - 2020. - T. XV , no. 1 . - doi : 10.23868/202003009 . Arkiveret fra originalen den 7. marts 2020.
  35. ↑ Mehmet Fatih Bolukbasi, Ankit Gupta & Scot A Wolfe (2016). Oprettelse og evaluering af nøjagtige CRISPR-Cas9-skalpeller til genomisk kirurgi . Nature Methods 13, 41-50 doi : 10.1038/nmeth.3684
  36. ↑ Gori, JL, Hsu, PD, Maeder, ML, Shen, S., Welstead, GG, & Bumcrot, D. (2015). Levering og specificitet af CRISPR/Cas9 genomredigeringsteknologier til human genterapi. Human genterapi, 26(7), 443-451. doi : 10.1089/hum.2015.074
  37. ↑ Wu, Y., Zhou, H., Fan, X., Zhang, Y., Zhang, M., Wang, Y., ... & Tang, W. (2015). Korrektion af en genetisk sygdom ved CRISPR-Cas9-medieret genredigering i musespermatogoniale stamceller. Celleforskning, 25(1), 67-79. doi : 10.1038/cr.2014.160
  38. ↑ Pellagatti, A., Dolatshad, H., Valletta, S., & Boultwood, J. (2015). Anvendelse af CRISPR/Cas9 genomredigering til undersøgelse og behandling af sygdom. Arkiv for toksikologi, 1-12. doi : 10.1007/s00204-015-1504-y
  39. ↑ Paul Knoepfler (2015). GMO Sapiens. The Life-Changing Science of Designer Babies Arkiveret 24. juni 2017 på Wayback Machine E-bog
  40. ↑ Aiuti, A.; Biasco, L.; Scaramuzza, S.; Ferrua, F.; Cicalese, MP; Baricordi, C.; Dionisio, F.; Calabria, A. et al. (2013). "Lentiviral hæmatopoietisk stamcelle genterapi hos patienter med Wiskott-Aldrich syndrom". Videnskab. doi: 10.1126/science.1233151 .

Litteratur

Online magasiner

Links

 Bioteknik
Områder inden for bioteknik
Relaterede artikler
Videnskabsmænd
Popularisatorer
  Gå til Wikidata-elementet  Ordbøger og encyklopædier
I bibliografiske kataloger