Strategies for Engineered Negligible Senescence , eller SENS , er et udtryk opfundet af gerontolog Aubrey de Grey for at henvise til et sæt medicinske regenerative terapier, der er planlagt til udvikling eller allerede er under udvikling, designet til at korrigere skader med jævne mellemrum. forårsaget af aldersrelaterede ændringer [1 ] . Hovedmålet med komplekset af terapier er at opnå ubetydelig aldring ved at forsinke aldersrelaterede sygdomme, mens terapier gentages af patienter.
Det ultimative mål med SENS er at eliminere sygdomme forbundet med aldring og senil skrøbelighed ved gentagne gange at reducere senile ændringer i kroppen. Det foreslås at opnå dette gennem en række periodiske medicinske interventioner rettet mod at genoprette, forebygge eller eliminere alle typer molekylær eller cellulær skade, der fører til udvikling af aldersrelaterede patologier og degeneration.
Mens mange gerontologer finder dette værdigt til diskussion [2] , og SENS-konferencer viser vigtig forskning på dette område, hævder nogle, at de endelige mål for Grays program er for spekulative for det nuværende teknologiniveau, idet de henviser til programmet som "fantasy, ikke videnskab" [3] . Samtidig gav Gray selv i 2006 en personlig vurdering af chancen for at nå målene for SENS med tilstrækkelige midler til de næste 25 år, kun 50 % [4] . I gerontologi opfattes SENS-strategier som marginale [5] [6] .
Strategierne er baseret på de allerede kendte årsager til aldring af menneskelige celler og væv og omfatter 7 hovedområder [7] . Samtidig er strategierne baseret på den antagelse, at aldring kun er et sæt af skader, der er akkumuleret over årene, og ikke tager højde for hypotetisk mulige genetisk (og epigenetisk) bestemte faktorer for aldring, som kan omfatte fænotypiske ændringer, der opstår. i kroppen med alderen.
Mutationer i nuklear DNA og epigenetiske mutationer i en celle kan tænde eller slukke for individuelle gener , ændre deres ekspression og også føre til ændringer i syntetiserede proteiner. Alt dette forstyrrer cellernes ydeevne og kan i værste tilfælde føre til fremkomsten af ondartede tumorer . Mutationer er også i stand til at generere celler , der ikke er i stand til at dele sig. Sådanne celler kan skade omgivende celler. Ødelæggelse af sådanne celler kan eliminere skaden forårsaget af omgivende celler.
Ikke-kræftcellemutationer akkumuleres med alderen og kan have en indvirkning på aldersrelaterede sygdomme. Men der er grund til at tro, at effekten af sådanne mutationer på kroppen i sidste ende kan være ekstremt lav. Risikoen for kræft selv på grund af en enkelt mutation tvinger kroppen til at udvikle beskyttelse mod selv mindre mutationer i celler, hvilket i høj grad reducerer skaden forårsaget af sådanne mutationer.
Desuden akkumuleres mutationer jo hurtigere, jo oftere celler deler sig . Derfor akkumuleres det største antal mutationer i den embryonale udviklingsperiode og i barndommen . I løbet af resten af dit liv akkumuleres mutationer meget langsommere, så disse mutationer giver muligvis ikke et væsentligt bidrag til sundheden med alderen, undtagen i tilfælde af kræft.
Kræftceller, der begynder at dele sig uendeligt, har et begrænset udbud af telomerer og vil bruge dem før eller siden. Men i løbet af hyppige mutationer kan både telomerasemekanismen og en alternativ mekanisme til telomerforlængelse aktiveres. Som en mellemløsning til at bekæmpe kræft foreslås det at udvikle lægemidler, der hæmmer telomerase i kræftceller. Sådanne lægemidler vil dog ikke fungere med en alternativ mekanisme til telomerforlængelse, som også kan opstå gennem mutationer under behandling med sådanne lægemidler.
Som en radikal løsning på problemet med ukontrolleret deling af kræftceller foreslås det at fjerne telomerasegener og gener, der er ansvarlige for alternativ telomerforlængelse, fra alle kropsceller. De fleste af kroppens celler bruger ikke disse gener, og tilførslen af stamcelletelomerer kan vare omkring 10 år. Hvis nye stamceller med fuld forsyning af telomerer transplanteres hvert 10. år, så kan muligheden for ukontrolleret deling af cancerceller helt udelukkes [8] .
Kræftmutationsneutraliseringsstrategien er også kendt som OncoSENS [8] .
Som en bivirkning af cellulær respiration fører mitokondriernes aktivitet til fremkomsten af frie radikaler og især reaktive iltarter [9] , som kan beskadige cellulære strukturer. Mitokondrielt DNA er særligt sårbart over for disse molekyler, fordi det er tæt på deres produktion. Deletioner kan forekomme i mitokondrielt DNA under påvirkning af frie radikaler . Som et resultat af denne mutation er mitokondriet ude af stand til at syntetisere de proteiner , der kræves til oxidativ phosphorylering . Dette fører til en utilstrækkelig tilførsel af ATP til cellen og et overskud af elektroner [10] . Som en bivirkning kan en sådan sletning i blot nogle få celler også forårsage oxidativt stress i hele kroppen [11] . Oxidativ stress fremskynder til gengæld telomerkontraktion [12] . Det er blevet postuleret , at oxidativ stress kan være hovedårsagen til aldring, og forventet levetid kan afhænge af niveauet af oxidativt stress i kropsvæv [5] .
Den nuværende videnskabstilstand kan ikke forhindre deletioner i mitokondrie-DNA eller korrigere dem, så snart de opstår, men det er muligt at udvikle et system, der vil forhindre beskadigelse af cellen.
Løsningen på problemet kan være allotropisk udtryk13 gener, der koder for proteiner i den respiratoriske elektrontransportkæde , dvs. overførsel af gener fra mitokondrie-DNA til cellekernen med efterfølgende transport af syntetiserede proteiner til mitokondrier [11] [13] . Men skabelsen af de nødvendige proteiner væk fra mitokondrierne gør det vanskeligt eller endda umuligt at transportere proteiner ind i mitokondrierne gennem porerne i dens membran. Sandsynligvis kan dette forklare årsagen til, at disse gener evolutionært aldrig gik over i nuklear DNA.
Så forskere studerer modificerede gener fundet i andre organismer, der koder for meget lignende proteiner. Der er en chance for, at modificerede versioner af disse gener også kan fungere i mennesker.
Det er også muligt at indsætte inteiner i proteiner, hvilket vil gøre proteinmolekylet lige nok til at passere gennem porerne i mitokondriemembranen. Efter at have passeret gennem membranen, ville inteiner være i stand til at selvudskære via proteinsplejsning .
Den tilgang, der er mest aktivt undersøgt ved SENS Research Foundation, blev foreslået af professor Marisol Corral-Debrinsky ved Institut for Filosofi ved Pierre og Marie Curie Universitetet i Paris. Proteinet syntetiseres fra messenger-RNA meget tæt på selve mitokondrierne, hvilket reducerer chancerne for, at det når at vride sig for meget, før det kommer ind i mitokondrierne [11] .
En anden løsning på problemet, som ikke er forbundet med SENS Research Foundation, kunne være at skabe kopier af "normalt" mitokondrielt DNA og derefter transportere dem ind i mitokondrier for at erstatte det muterede DNA [14] .
Strategien til forebyggelse af mitokondrieskader er også kendt som MitoSENS [11] .
Proteiner og andre komponenter i kropsceller bliver til sidst beskadiget af biokemiske reaktioner eller holder op med at være nyttige. Celler har mange mekanismer til at nedbryde og genbruge disse uønskede materialer, så de kan genbruges eller udvises. En sådan mekanisme er lysosomet , som fordøjer store molekyler ved hjælp af enzymer. Men nogle gange kan der opstå molekyler, som ikke kan fordøjes af lysosomer. Sådanne molekyler akkumuleres som affald inde i cellerne, hvilket reducerer deres arbejdsvolumen og kan findes i form af lipofuscingranulat . Lipofuscin kan ligesom mitokondrier forårsage oxidativt stress i celler, når jern er inkluderet i dets sammensætning [15] . Der er også en separat type lipofuscin, der overvejende indeholder jern, hæmosiderin [16] , som kan akkumulere på grund af overskydende jern, hvilket forårsager hæmosiderose .
Med en stigning i antallet af ufordøjelige molekyler forstyrres lysosomes funktion. Dette problem bliver mest kritisk for de celler, som kroppen har brug for gennem hele livet: hjerteceller, celler bagerst i øjet, hjerneceller og nerveceller. Efterhånden som mængden af affald stiger, forringes cellefunktionen, og vævsfunktionen forringes over tid, hvilket fører til forskellige aldersrelaterede sygdomme.
Et eksempel på sådanne sygdomme er åreforkalkning . Makrofager , som er en del af immunsystemet, omgiver og fanger de giftige biprodukter af kolesterol , beskytter karrene og leverer disse produkter til deres lysosomer til behandling. Jo flere makrofager afgiver sådanne produkter til lysosomerne, jo mere ufordøjeligt affald ophobes, hvilket enten fører til dysfunktion af makrofager eller til deres død på arteriernes vægge. I sidste ende dannes lag af døde makrofager på arteriernes vægge, som tilstopper arterierne, hvilket fører til forskellige hjerte-kar-sygdomme .
Cellernes manglende evne til at fordøje de resterende specifikke affaldsprodukter af aktivitet er også forbundet med andre sygdomme: makuladegeneration , Alzheimers sygdom og de fleste andre neurodegenerative sygdomme .
En mulig løsning på problemet med akkumulering af lipofuscin og andre ikke-nedbrydelige molekyler kunne være introduktionen af nye enzymer i lysosomer . Denne tilgang ligner behandlingen af lysosomale lagringssygdomme . Lignende enzymer er til stede i andre organismer, såsom jordbakterier og svampe, som er involveret i nedbrydning af lig. Det er nødvendigt at identificere disse enzymer, tilpasse dem til miljøet af menneskelige celler og levere dem til de celler, der har brug for dem [17] .
Strategien til at fjerne akkumuleret affald fra celler er også kendt som LysoSENS [17] .
Intercellulært affald er ophobninger af klæbrige muterede proteiner, der er ophørt med at udføre deres funktioner og forstyrrer funktionen af cellen eller vævet som helhed. De fleste af de intercellulære affaldsprodukter er amyloider af forskellige typer.
Den bedst kendte type amyloid er beta-amyloid , som er karakteristisk for Alzheimers sygdom , som er et netlignende materiale, hvorfra der dannes amyloide plaques i hjernen, hvilket reducerer en persons kognitive evner.
Der er andre typer amyloidose forbundet med alder . For eksempel amylinkan forårsage type 2 diabetes mellitus . Der er også senil hjerteamyloidose, som rammer mænd over 70 år og er en mulig dødsårsag hos mennesker, der lever til 110 år.
Forskere udvikler metoder til at nedbryde amyloidophobninger ved hjælp af immunterapi . Både aktiv vaccination, som stimulerer immunsystemet til at bekæmpe amyloider, og passiv vaccination, som er en injektion af antistoffer , kan udvikles [18] . Lægemiddelforsøg baseret på antigener og antistoffer mod beta-amyloider er blevet udført . [19]
En anden opdaget løsning bruger katalytiske antistoffer , især mod beta-amyloider [20] . Nogle antistoffer har katalytisk aktivitet mod visse antigener og ødelægger dem i mindre og mindre farlige fragmenter. Denne tilgang har fordele i forhold til immunterapi. I immunterapi overføres antistoffer et molekyle ad gangen. Den katalytiske tilgang tillader et antistof at ødelægge mange molekyler på én gang [18] .
Den intercellulære affaldsfjernelsesstrategi er også kendt som AmyloSENS [18] .
Kroppens celler bliver konstant beskadiget både på molekylært niveau og på grund af skade. Celler har mekanismer i sig til at reparere nogle typer skader, men andre typer skader får cellen til at dø eller gå ind i en særlig tilstand, hvor cellerne ikke kan dele sig, men heller ikke kan gennemgå apoptose . Nogle celler erstattes med nye fra den vævsspecifikke progenitorcellepulje . Men med tiden bliver disse celler også mindre effektive til at reparere deres egen skade.
Nogle celler i den menneskelige krop kan ikke erstattes eller erstattes med alderen langsommere, end de dør. Faldet i celletal påvirker nogle af kroppens vigtigste væv. Et fald i antallet af postmitotiske kardiocyocytter i hjertet fører til dets svækkelse. Efterhånden som kroppen ældes, fører sammentrækningen af celler i skeletmuskulaturen til en svækkelse af kroppen. Tab af neuroner i substantia nigra er årsagen til Parkinsons sygdom . Tabet af immunsystemets celler gør kroppen mere sårbar over for sygdom.
Motion og introduktion af vækstfaktorer kan kun delvist hjælpe med at genoprette tabte celler. Med alderen vil effektiviteten af disse metoder falde.
Som en løsning foreslås det at udføre både celletransplantation og transplantation af dyrkede organer . Organer foreslås dyrket uden for kroppen fra patientens celler for at minimere risikoen for kroppens immunrespons [21] .
En tilgang til at opnå celler til organer kan være at omprogrammere vilkårlige celler af det samme væv taget fra en patient til inducerede pluripotente stamceller med yderligere omprogrammering af disse celler til den nødvendige type [21] .
Den tabte celleudskiftningsstrategi er også kendt som RepleniSENS [21] .
Cellulær senescens er et fænomen, hvor celler ikke længere er i stand til at dele sig af den ene eller anden grund, men ikke gennemgår apoptoseprocessen . Celler kan stoppe med at dele sig som et resultat [22] :
Sådanne celler syntetiserer en øget mængde af forskellige proteiner, der kan excitere immunsystemet og skade kroppens væv. I en lille mængde er tilstedeværelsen af disse celler i kroppen praktisk talt harmløs, men med tiden vokser deres antal. Gamle celler forårsager leddegeneration, immunsystemets aldring, abdominal fedtophobning og type 2 diabetes mellitus .
Som en løsning foreslås det at udvikle synolitika , der er toksiske for gamle celler eller aktiverer apoptosemekanismen i dem, men som ikke skader raske celler. Efter gamle cellers død vil de blive erstattet af raske celler ved mitose [23] .
Et alternativ ville være immunterapi rettet mod gamle celler og udvikling af passende vacciner [23] .
Strategien til at fjerne ikke-delende celler er også kendt som ApoptoSENS [23] .
Celler holdes sammen af strukturelle proteiner . Nogle af disse proteiner, når de først er dannet, kan bevares indtil slutningen af livet uden udskiftning eller forarbejdning, eller disse processer kan forløbe langsomt. For eksempel er kollagen ansvarlig for elasticiteten af arterier og blodkar , såvel som for styrken af ledbånd , mens krystallin er ansvarlig for gennemsigtigheden af øjets linse . Det mest almindelige molekyle i den menneskelige krop er glucosepan , som er resultatet af en tværbinding af et derivat af D-glucose og molekyler af kollagen eller krystallin. Når der dannes for mange tværbindinger mellem strukturelle proteiner, kan væv miste elasticitet, hvilket forårsager problemer såsom åreforkalkning , presbyopi og hudatrofi .
Løsningen på dette problem kan være lægemidler, der bryder bindingerne mellem proteinmolekyler og triglycerider med kulhydrater , kendt som avancerede glykeringsslutprodukter . Det foreslås især at udvikle lægemidler, der nedbryder glucosepan [24] .
Strategien med at fjerne intercellulære tværbindinger mellem proteiner er også kendt som GlycoSENS [24] .
Celler kan stoppe med at dele sig, herunder på grund af reduktionen af telomerer til et kritisk niveau [5] . Den mest intensive reduktion af telomerer sker under celledeling under organismens vækst [25] . Aubrey de Gray mener, at reduktionen i telomerer efter en vækstperiode kan være ubetydelig, og nuværende forskning tillader os ikke at sige, om celler kan stoppe med at dele sig efter at have nået et bestemt gennemsnitligt antal telomerer [26] . Imidlertid kan accelereret telomerforkortning observeres ved sygdomme som multipel sklerose [27] eller Alzheimers sygdom [28] . Forskellige typer herpesvirus kan føre til afkortning af telomerer i immunceller [29] .
Telomerforkortning kan også ændre den rumlige struktur af DNA, hvilket kan påvirke ekspressionen af forskellige gener og føre til fænotypiske ændringer. Dette problem er endnu ikke tilstrækkeligt undersøgt og vurderes ikke inden for rammerne af SENS.
Nogle af de områder, der indgår i SENS-strategierne, forskes aktivt inden for det medicinske område, for eksempel: stamceller , Alzheimers sygdom og onkogenomi. Men SENS-programmet som helhed er et kontroversielt forslag. Mange kritikere hævder, at de komplekse biomedicinske fænomener forbundet med aldringsprocessen indeholder for mange ukendte faktorer til, at SENS-programmet kan implementeres fuldt ud inden for en overskuelig fremtid, hvilket forklarer, at individuelle lægemidler kan tage årtier at udvikle [30] . Kræft kan fortjene særlig opmærksomhed som en aldersrelateret sygdom, men SENS fastslår, at nuklear DNA-skade kun er relevant for kræftrelateret aldring; denne påstand er blevet anfægtet i den videnskabelige litteratur, såvel som materiale i en artikel om DNA-skader [31] .
I november 2005 udgav 28 biogerologer i EMBO -rapporterne en kritisk erklæring "Videnskabelige fakta og SENS-agendaen: Hvad kan vi med rimelighed forvente af aldringsforskning?" [32] , som hævder, at "hvert af de specifikke forslag, der udgør SENS-programmet i vores nuværende stadium af uvidenhed, er usædvanligt optimistiske", og at "nogle af de specifikke forslag vil kræve årtiers hårdt arbejde at blive implementeret i medicin, hvis de nogensinde vise sig at være nyttig." Forskerne hævder, at selvom der er "et rationale for at tro, at vi i sidste ende vil lære at udskyde menneskelig sygdom i vid udstrækning", bør grundforskningen øges snarere end en fokuseret SENS-tilgang.
Biogerolog Marios Kyriazis har været meget kritisk over for den kliniske anvendelighed af SENS og hævder, at en sådan terapi, hvis den udvikles i laboratoriet, praktisk talt er uegnet til brug af den brede offentlighed [30] .
I februar 2005, Technology Review”, ejet af Massachusetts Institute of Technology , udgav en artikel af Sherwin Nuland, klinisk professor i kirurgi ved Yale University , forfatter til How We Die, og far til den fremtrædende amerikanske politiker Victoria Nuland , som lavede et skeptisk portræt af SENS.
I juni 2005 tilbød David Gobel , administrerende direktør og medstifter af Methuselah Foundation , 20.000 dollars til magasinet Technology Review for at finansiere en konkurrence, hvis vinder offentligt kunne forklare SENS-tilgangens ulevedygtighed. I juli 2005 blev en pris på 20.000 dollars, finansieret i halvdelen af Methuselah Foundation and Technology Review, annonceret til enhver molekylærbiolog, der kunne bevise, at de foreslåede SENS-løsninger var "så forkerte, at de er uværdige til en udforsket debat ". I 2006 blev Rodney Brooks valgt som dommer., Anita Goel, Nathan Myhrvolda, Vikram Sheel Kumar og Craig Venter [33] .
Som følge heraf vandt ingen af de 50 deltagere prisen [34] . Dommerne mente, at ingen havde haft held med at miskreditere SENS-programmet, men alle var enige om, at et af Preston Esteps modargumenterog hans kolleger var de mest veltalende. Craig Venter påpegede, at Estep og kolleger ikke demonstrerede, at SENS-programmet ikke var diskussionsværdigt, men SENS-tilhængerne gav ikke en komplet løsning [2] . Opsummering af dommernes beslutning Jason Pontin, redaktør af Technology Review, skrev, at SENS-programmet var spekulativt og ikke kunne implementeres med de teknologier, der var tilgængelige på det tidspunkt [2] . Myhrvold påpegede, at for at implementere SENS-programmet er det nødvendigt at afvente udviklingen af teknologi og videnskab i det omfang, at ideerne fra SENS kan afprøves [2] [35] .
Inden for SENS afholdes der konferencer og rundborde. Det første rundbordsbord blev arrangeret i 2000 [36] . I alt er der allerede afholdt mere end 10 arrangementer [37] [38] .
Resultaterne af nogle aktiviteter blev offentliggjort i tidsskrifter eller gjort tilgængelige for offentligheden. Den første konference blev afholdt i september 2003 under titlen "10th Congress of the International Association of Biomedical Gerontology"; Resultaterne blev offentliggjort i Annals of the New York Academy of Sciences» [39] . Den anden konference blev afholdt i september 2005 med offentliggørelsen af resultaterne i tidsskriftet Rejuvenation Research [40 ] .
SENS Research Foundation er en non-profit organisation, der finansierer forskning i ubetydelige aldringsstrategier ved hjælp af regenerativ medicin på universiteter rundt om i verden, såvel som på sit eget forskningscenter beliggende i Californien , USA [41] [42] . En af grundlæggerne er forfatteren til SENS-konceptet , Aubrey de Gray . Organisationens aktiviteter omfatter forskningsprogrammer baseret på SENS-strategier og offentlig udbredelse for at øge interessen for gerontologisk forskning.
Fra 2013 var fondens budget cirka 4 millioner dollars om året. I 2017 var omsætningen over $7 millioner, hvoraf 25,5% var tilskud og resten var donationer. Omkring halvdelen af organisationens udgifter går til forskning [43] .
| Lang levetid | |
|---|---|
| Aldring |
|
| Livsforlængelse |
|
| Udødelighed | |
| Optegnelser |
|
| levetidsgener | |
| se også | |