Senolytika

Senolytika ( eng.  senolytika fra senil  - affældig og lytisk  - lyserende, ødelæggende) - en klasse af anti- aldringslægemidler , hvis karakteristiske træk er evnen til selektivt at igangsætte ældre cellers død [1] .

Beskrivelse

Senolytika hjælper kroppen med at slippe af med aldrende celler, og de er derfor anti-aldringsmidler. De er vigtige ikke kun som en måde at forsinke aldring på, men også fordi nogle sygdomme, herunder kræft, gigt, hjertesygdomme og demens, potentielt kan helbredes ved at ødelægge celler, der skaber et giftigt miljø omkring dem for naboceller, undertrykker cellereparationsmekanismer og skabe betændelse [2] .

Selvom ikke-delte senescentceller kan fjernes af cellerne i kroppens immunsystem , bliver processen med at rense kroppen for gamle celler mindre og mindre effektiv med årene. Som et resultat forbliver nogle af de gamle celler og akkumuleres i kroppens væv. Nogle af disse celler gennemgår mutationsændringer, der tillader dem at genindtræde i en tilstand af proliferativ aktivitet. Hvis kroppen ikke ødelægger sådanne celler i tide, kan de blive ondartede og forårsage kræft [3] [4] [5] . Ud over det faktum, at gamle celler klarer deres funktioner dårligere, erhverver de også den senile sekretoriske fænotype SASP ( senescensassocieret  sekretorisk fænotype ) og frigiver mange opløselige faktorer i det ekstracellulære miljø, som forårsager inflammation og ændringer i den ekstracellulære matrix, negativt vævets mikromiljø og på hele organismen [6] [7] [8] [9] . Den aldringsassocierede betændte tilstand i kroppen er en meget væsentlig risikofaktor for sygelighed og dødelighed hos ældre, da de fleste, hvis ikke alle, aldersrelaterede sygdomme har en inflammatorisk patogenese [10] [11] . Den negative påvirkning af SASP-komponenter på kroppen kan svækkes ved at fjerne ældede celler.

Et af tegnene på en celle, der skifter til vejen for irreversibel aldring , er derepressionen af ​​p16INK4a-genet, som opretholder levedygtigheden af ​​senescerende celler ved at forhindre deres apoptose [12] [13] . Det er blevet bevist, at fjernelse af senescent p16Ink4a-positive celler med succes kan bremse udviklingen af ​​aldersrelaterede lidelser selv på senere stadier af livet [14] [15] [16] . En begrænsning ved denne tilgang, såvel som metoden, der anvender genteknologi til at introducere en ekstra kopi af azot -genet i genomet [17] eller inaktivere Myc -genet [18] [19] , er behovet for manipulationer med genomet. At omgå denne forhindring vil tillade små senolytiske molekyler, der kan aktivere processen med selektiv ødelæggelse af gamle celler. Ved at fjerne gamle celler starter senolytika "on demand"-regenereringsprocessen, hvis formål er at fylde det dannede rum med nye celler [20] . Således forynges vævet. Hvis senolytikummet er et anticancerlægemiddel, reduceres risikoen for carcinogenese på grund af den samtidige fjernelse af onkogene celler, som ellers ville fremkalde tumordannelse [21] . For eksempel fandt SIWA Therapeutics i prækliniske in vivo-forsøg med det monoklonale antistof SIWA 318, designet til at fjerne senescerende celler, at det signifikant hæmmer tumormetastaser uden at påvirke normale celler negativt. [22]

I betragtning af at senolytika ikke i høj grad øger den forventede levetid, er det rationelt ikke at bruge dem som monoterapi, men i kombination med andre metoder til livsforlængelse, såsom intermitterende faste [23] og genterapi , og tildele senolytika rollen som forsikring mod carcinogenese . Sådan en strategi betaler sig; for eksempel i eksperimenter på mus - selvom en stigning i ekspressionsniveauet (den katalytiske underenhed af telomerase TERT i kræftresistente mus) gjorde det muligt at forlænge deres levetid med 40 %, førte denne terapi uundgåeligt til kræft hos normale mus [ 24]

Kombination af Dasatinib med Quercetin

Der er udviklet et lægemiddel, som effektivt ødelægger ælde celler i mus og består af to lægemidler: det antitumor (antineoplastiske) kemoterapeutiske lægemiddel Dasatinib , som er en hæmmer af proteintyrosinkinaser, og Quercetin [25] , som ifølge forfatterne eliminerer senescent humane endotelceller [26] [27] . Især kronisk clearance af senescerende celler sænker den vaskulære skade forbundet med aldring og kronisk hyperkolesterolæmi ved at reducere forkalkningen af ​​atheromatøse intimale plaques og kan derfor betragtes som en potentiel terapi til at reducere morbiditet og dødelighed fra hjerte-kar-sygdomme [28] . Det skal bemærkes, at selvom den periodiske administration af dette lægemiddel forsinkede aldersrelaterede symptomer og udviklingen af ​​patologi hos mus [29] , forlænger quercetin monoterapi i små doser ikke desto mindre, på trods af forlængelsen af ​​et sundt liv, musenes levetid. [30] , [31] og i store kan nogle gange endda forkorte levetiden for mus [32] [33] .

Quercetins evne til at inducere mutationer i pattedyrsceller er blevet stærkt overdrevet, og der er ikke rapporteret bivirkninger efter oral eksponering [34] [35] . Derudover har quercetin vist sig at undertrykke oxidativ skade på endotelet ved at aktivere SIRT1 sirtuin og modulere AMPK / NADPH oxidase / Akt / endothelial NO syntase signalvejen [ 36] .

Brugen af ​​dasatinib monoterapi er også forbundet med en betydelig bivirkning - det forårsager endothelial dysfunktion og pulmonal hypertension [37]

Fisetin

Fisetin er et flavonoid polyphenol plantefarvestof , der kan findes i mange planter, herunder frugter og grøntsager såsom jordbær, æbler, persimmons, løg og agurker [38] .

Fisetin har vist sig at være et effektivt senolytisk middel i vildtype mus, med virkninger af forlængelse af levetiden, reducerende markører for ældning af væv og aldersrelaterede patologier, selv når behandlingen blev påbegyndt hos ældre dyr [39] .

ABT263 og ABT-737

ABT263 og ABT-737 er BH3-mimetika, det vil sige, at de er små molekyler, der er i stand til at inducere apoptose ved at efterligne BH3-domænet indeholdende proteiner [40] .

ABT263 ( Navitoclax , UBX0101) er en specifik hæmmer af de anti-apoptotiske proteiner BCL-2 og BCL-XL. Oral administration af ABT263 til subletalt bestrålede eller ældede mus fjerner effektivt senescerende celler, herunder senescent knoglemarvshæmatopoietiske stamceller og senescerende muskelstamceller. På grund af dette er det muligt stort set at forhindre aldring, både forårsaget af stråling og på grund af alder [41] [42] . Desuden tillod fjernelsen af ​​senescerende celler fra hjernen af ​​en musemodel af demens ved hjælp af Navitoclax dyret at bevare evnen til at danne minder og eliminere tegn på betændelse [43]

ABT-263 blev oprindeligt udviklet som et lægemiddel mod kræft. Det har toksiske bivirkninger [44] . Dette gør det vanskeligt at bruge det til behandling af aldringssygdomme.

Reut Yosef et al. og Valery Kryzhanovsky [45] fandt, at senescerende celler aktiverer de anti-apoptotiske proteiner BCL-W og BCL-XL . Co-inhibering af BCL-W og BCL-XL af mitokondrielt RNA eller det lille molekyle ABT-737 inducerer specifikt apoptose i senescerende celler. Det skal bemærkes, at behandling af mus med ABT-737 effektivt afskaffede senescerende celler induceret af DNA-skade i lungerne, såvel som senescerende celler dannet i epidermis ved aktivering af p53 af transgen p14ARF.

Hsp90-hæmmere

Hsp90-hæmmere er stoffer, der hæmmer aktiviteten af ​​varmechokproteinet Hsp90 . Gentagne intermitterende behandlingsforløb med HSP90-hæmmeren 17-DMAG forsinkede i betydelig grad begyndelsen af ​​flere aldersrelaterede symptomer hos progeroidmus , hvilket resulterede i forbedret overordnet helbred. En enkelt eksponering for 17-DMAG i mus resulterede i et mere end 50% fald i ekspressionen af ​​en sådan aldringsmarkør som p16INK4a i nyrerne in vivo [46] .

CRYAB-hæmmere

Med aldring aktiveres CRYAB -genet , så det er et potentielt mål for senolytika [47] Det blev fundet, at der i levende organismer produceres et kraftigt senolytikum, som kan forårsage lysis af ælde celler ved at virke på CRYAB, og dette senolytikum viste sig at være 25-hydroxycholesterol (25HC), som er en endogen metabolit af kolesterolbiosyntese [47] .

Makrolid antibiotika

To makrolidantibiotika , azithromycin og roxithromycin , tilhørende erythromycinfamilien , har vist sig at være senolytika. I modsætning til selve erythromycin fjernede disse syrefaste analoger i test med ældende fibroblaster cirka 97 % af ældende celler og reducerede dermed antallet af ældende celler med en faktor på 25 [48] [49] . De synes at være i stand til at virke på lignende måde i kroppen, da roxithromycin (og i mindre grad azithromycin) er kendt for at have kraftige anti-inflammatoriske evner, hvilket reducerer niveauet af cytokiner i kroppen [50] .

SENSOlytisk platform

SENSOlytic-platformen er Oisíns patenterede teknologi, der selektivt fjerner ældningsceller baseret på p16 -genekspression i ældende celler frem for overflademarkører eller andre egenskaber, der kan deles med normale, intakte celler. Cellen dræbes af et eksogent gen, der forårsager apoptose (formodentlig caspase 9 ), som kun aktiveres i celler, hvor p16-genet er aktivt. Levering af dette gen ind i cellen udføres af en lipid-nanopartikel (kunstigt liposom), der indeholder DNA med et gen, der forårsager apoptose.

Senolytika aktiveret af β-galactosidase

Et af de vigtigste kendetegn ved de fleste senescerende celler er en øget aktivitet af lysosomal β-galactosidase, kaldet senescens - associeret beta-galactosidase (SA-β-gal) [ 51] [52] . I lyset af denne egenskab ved ældede celler blev der udviklet et senolytisk prodrug SSK1 (baseret på Gemcitabin ) egnet til de fleste celletyper, som er specifikt aktiveret af aldringsrelateret beta-galactosidase SA-β-gal og fjerner ældningsceller, uanset årsagerne til aldring [53] såvel som selektiviteten af ​​et af de allerede kendte senolytika ( Navitoclax ) blev øget for at reducere dets toksicitet [54]

Senolytika aktiveret af antigener, der er specifikke for senescerende celler

Et af de universelle antigener , der er specifikke for aldrende celler, er urokinase-type plasminogenaktivatorreceptoren (uPAR) [55] . For at fjerne senescerende celler med dette antigen på deres overflademembran er T-celler med en kimærisk antigenreceptor blevet udviklet og vist sig at være effektive. Især til at modvirke leverfibrose i dyremodeller af ikke -alkoholisk steatohepatitis [55] . Det skal dog bemærkes, at brugen af ​​sådanne celler i klinikken vil være meget dyr [56]

Der er udviklet en vaccine til at forhindre akkumulering af senescent T-celler, der har CD153 overflademarkøren . Med dens hjælp har forskere til hensigt at bekæmpe stofskifteforstyrrelser ved fedme [57] .

Senolytics anoikis aktivatorer

Det blev fundet, at derivatet af Fostamatinib , R406, som er en hæmmer af milttyrosinkinase SYK (milttyrosinkinase) , udviser selektiv cytotoksicitet mod ældende hudfibroblaster med næsten ingen effekt på ikke-ældne celler. Mekanismen for dets senolytiske virkning ligner ikke andre senolytika og er ifølge forfatterne forbundet med aktiveringen af ​​anoikis [58] Senolytika såsom R406 (allerede godkendt af FDA ) kan bruges i vid udstrækning til at bekæmpe inflammation og fibroseprocesser [ 59] [60] .

Se også

Noter

  1. ↑ Senolytics: En ny klasse af lægemidler med potentiale til at bremse aldringsprocessen Arkiveret 17. marts 2015 på Wayback Machine /  Gizmag
  2. ↑ Delyukin, Evgeny. Anti-aging medicin. — I: Satellit "mega-konstellationer", anti-aldringsmedicin, kvantenetværk og andre teknologiske fremskridt i 2020: MIT Technology Review publikationsliste // vc.ru. - 2020. - 1. marts.
  3. ↑ Lasry A. , Ben-Neriah Y. Ældre-associerede inflammatoriske reaktioner: aldring og kræftperspektiver.  (engelsk)  // Trends in immunology. - 2015. - Bd. 36, nr. 4 . - S. 217-228. - doi : 10.1016/j.it.2015.02.009 . — PMID 25801910 .
  4. ↑ Katlinskaya YV , Carbone CJ , Yu Q. , Fuchs SY Type 1 interferoner bidrager til clearance af senescerende celler.  (engelsk)  // Kræftbiologi & terapi. - 2015. - Bd. 16, nr. 8 . - S. 1214-1219. doi : 10.1080 / 15384047.2015.1056419 . — PMID 26046815 .
  5. ↑ Rodier F. , Campisi J. Fire ansigter af cellulær alderdom.  (engelsk)  // The Journal of cell biology. - 2011. - Bd. 192, nr. 4 . - S. 547-556. - doi : 10.1083/jcb.201009094 . — PMID 21321098 .
  6. ↑ Tchkonia T. , Zhu Y. , van Deursen J. , Campisi J. , Kirkland JL Cellular senescence and the senescent secretory phenotype: therapeutic opportunities.  (engelsk)  // The Journal of clinical study. - 2013. - Bd. 123, nr. 3 . - S. 966-972. - doi : 10.1172/JCI64098 . — PMID 23454759 .
  7. ↑ Coppé JP , Desprez PY , Krtolica A. , Campisi J. Den senescens-associerede sekretoriske fænotype: den mørke side af tumorundertrykkelse.  (engelsk)  // Årlig gennemgang af patologi. - 2010. - Bd. 5. - S. 99-118. - doi : 10.1146/annurev-pathol-121808-102144 . — PMID 20078217 .
  8. ↑ Acosta JC , Banito A. , Wuestefeld T. , Georgilis A. , Janich P. , Morton JP , Athineos D. , Kang TW , Lasitschka F. , Andrulis M. , Pascual G. , Morris KJ , Khan S. , Jin H. , Dharmalingam G. , Snijders AP , Carroll T. , Capper D. , Pritchard C. , Inman GJ , Longerich T. , Sansom OJ , Benitah SA , Zender L. , Gil J. Et komplekst sekretorisk program orkestreret af inflammasomet kontrollerer parakrin senescens.  (engelsk)  // Naturcellebiologi. - 2013. - Bd. 15, nr. 8 . - S. 978-990. - doi : 10.1038/ncb2784 . — PMID 23770676 .
  9. ↑ van Deursen JM Senescente cellers rolle i aldring.  (engelsk)  // Nature. - 2014. - Bd. 509, nr. 7501 . - S. 439-446. - doi : 10.1038/nature13193 . — PMID 24848057 .
  10. ↑ Muñoz-Espín D. , Serrano M. Cellulær alderdom: fra fysiologi til patologi.  (engelsk)  // Naturanmeldelser. Molekylær cellebiologi. - 2014. - Bd. 15, nr. 7 . - S. 482-496. - doi : 10.1038/nrm3823 . — PMID 24954210 .
  11. ↑ Franceschi C. , Campisi J. Kronisk inflammation (inflammatorisk) og dens potentielle bidrag til aldersrelaterede sygdomme.  (engelsk)  // The journals of gerontology. Serie A, Biologiske videnskaber og lægevidenskab. - 2014. - Bd. 69 Suppl 1. - S. 4-9. - doi : 10.1093/gerona/glu057 . — PMID 24833586 .
  12. ↑ LaPak KM , Burd CE Den molekylære balanceakt af p16(INK4a) i cancer og aldring.  (engelsk)  // Molekylær cancerforskning: MCR. - 2014. - Bd. 12, nr. 2 . - S. 167-183. - doi : 10.1158/1541-7786.MCR-13-0350 . — PMID 24136988 .
  13. ↑ Martin N. , Beach D. , Gil J. Aging as developmental decay: insights from p16(INK4a.).  (engelsk)  // Tendenser i molekylær medicin. - 2014. - Bd. 20, nr. 12 . - s. 667-674. - doi : 10.1016/j.molmed.2014.09.008 . — PMID 25277993 .
  14. ↑ Zhu Y. , Armstrong JL , Tchkonia T. , Kirkland JL Cellulær senescens og den senescerende sekretoriske fænotype i aldersrelaterede kroniske sygdomme.  (engelsk)  // Aktuel mening inden for klinisk ernæring og metabolisk pleje. - 2014. - Bd. 17, nr. 4 . - S. 324-328. - doi : 10.1097/MCO.00000000000000065 . — PMID 24848532 .
  15. ↑ Baker DJ , Wijshake T. , Tchkonia T. , LeBrasseur NK , Childs BG , van de Sluis B. , Kirkland JL , van Deursen JM Clearance of p16Ink4a-positive senescent celler forsinker aldring-associerede lidelser.  (engelsk)  // Nature. - 2011. - Bd. 479, nr. 7372 . - S. 232-236. - doi : 10.1038/nature10600 . — PMID 22048312 .
  16. ↑ Baker DJ , Childs BG , Durik M. , Wijers ME , Sieben CJ , Zhong J. , Saltness RA , Jeganathan KB , Verzosa GC , Pezeshki A. , Khazaie K. , Miller JD , van Deursen JM Naturally occurring p4a)(Ink -positive celler forkorter sund levetid.  (engelsk)  // Nature. - 2016. - Bd. 530, nr. 7589 . - S. 184-189. - doi : 10.1038/nature16932 . — PMID 26840489 .
  17. ↑ Merino MM , Rhiner C. , Lopez-Gay JM , Buechel D. , Hauert B. , Moreno E. Elimination af uegnede celler opretholder vævssundhed og forlænger levetiden.  (engelsk)  // Cell. - 2015. - Bd. 160, nr. 3 . - S. 461-476. - doi : 10.1016/j.cell.2014.12.017 . — PMID 25601460 .
  18. ↑ Hofmann JW , Zhao X. , De Cecco M. , Peterson AL , Pagliaroli L. , Manivannan J. , Hubbard GB , Ikeno Y. , Zhang Y. , Feng B. , Li X. , Serre T. , Qi W. , Van Remmen H. , Miller RA , Bath KG , de Cabo R. , Xu H. , Neretti N. , Sedivy JM Reduceret udtryk for MYC øger levetiden og forbedrer sundheden.  (engelsk)  // Cell. - 2015. - Bd. 160, nr. 3 . - S. 477-488. - doi : 10.1016/j.cell.2014.12.016 . — PMID 25619689 .
  19. ↑ Alic N. , Agerhøne L. Myc-mus og anti-aldringsterapi.  (engelsk)  // Tendenser i endokrinologi og metabolisme: TEM. - 2015. - Bd. 26, nr. 4 . - S. 163-164. - doi : 10.1016/j.tem.2015.02.005 . — PMID 25727046 .
  20. ↑ Kaestner L. , Bogdanova A. Regulering af røde blodlegemers levetid, erytropoiese, senescens og clearance.  (engelsk)  // Frontiers in physiology. - 2014. - Bd. 5. - S. 269. - doi : 10.3389/fphys.2014.00269 . — PMID 25101005 .
  21. ↑ Hvordan celledød former kræft . Dato for adgang: 26. marts 2015. Arkiveret fra originalen 4. april 2015.
  22. ↑ SIWA Therapeutics demonstrerer ældende celle-clearing antistof hæmmer tumormetastase (link utilgængeligt) . Hentet 15. oktober 2016. Arkiveret fra originalen 19. oktober 2016. 
  23. ↑ Paige Brown Jarreau. Vær ikke en zombie: Senolytics, motion og faste Bekæmp ældningsceller . Medium (25. juli 2018). Hentet 1. juni 2019. Arkiveret fra originalen 1. juni 2019.
  24. ↑ Tomás-Loba A. , Flores I. , Fernández-Marcos PJ , Cayuela ML , Maraver A. , Tejera A. , Borrás C. , Matheu A. , Klatt P. , Flores JM , Viña J. , Serrano M. , Blasco MA Telomerase revers transkriptase forsinker aldring hos kræftresistente mus.  (engelsk)  // Cell. - 2008. - Bd. 135, nr. 4 . - s. 609-622. - doi : 10.1016/j.cell.2008.09.034 . — PMID 19013273 .
  25. ↑ D'Andrea G. Quercetin: En flavonol med mangefacetterede terapeutiske anvendelser?  (engelsk)  // Fitoterapia. - 2015. - Bd. 106. - S. 256-271. - doi : 10.1016/j.fitote.2015.09.018 . — PMID 26393898 .
  26. ↑ Dræb ældre celler, før de dræber dig . Dato for adgang: 23. marts 2015. Arkiveret fra originalen 15. marts 2015.
  27. ↑ Zhu Y. , Tchkonia T. , Pirtskhalava T. , Gower AC , Ding H. , Giorgadze N. , Palmer AK , Ikeno Y. , Hubbard GB , Lenburg M. , O'Hara SP , LaRusso NF , Miller JD , Roos CM , Verzosa GC , LeBrasseur NK , Wren JD , Farr JN , Khosla S. , Stout MB , McGowan SJ , Fuhrmann-Stroissnigg H. , Gurkar AU , Zhao J. , Colangelo D. , Dorronsorothy A. , Bar Ling YY AS , Navarro DC , Sano T. , Robbins PD , Niedernhofer LJ , Kirkland JL Akilleshælen af ​​senescerende celler: fra transkriptom til senolytiske lægemidler.  (engelsk)  // Aging cell. - 2015. - Bd. 14, nr. 4 . - S. 644-658. - doi : 10.1111/acel.12344 . — PMID 25754370 .
  28. ↑ Roos CM , Zhang B. , Palmer AK , Ogrodnik MB , Pirtskhalava T. , Thalji NM , Hagler M. , Jurk D. , Smith LA , Casaclang-Verzosa G. , Zhu Y. , Schafer MJ , Tchkonia T. , Kirkland JL , Miller JD Kronisk senolytisk behandling lindrer etableret vasomotorisk dysfunktion hos gamle eller aterosklerotiske mus.  (engelsk)  // Aging cell. - 2016. - doi : 10.1111/acel.12458 . — PMID 26864908 .
  29. ↑ Polina Loseva. Senolytics forlængede musenes levetid og forbedrede deres kvalitet . Elements of Big Science (1. august 2018). Hentet 1. august 2018. Arkiveret fra originalen 1. august 2018.
  30. ↑ Geng, L., Liu, Z., Wang, S., Sun, S., Ma, S., Liu, X., ... & Liu, GH (2019). Lavdosis quercetin regulerer positivt musesundhed. Protein & cell, 10(10), 770-775. doi : 10.1007/s13238-019-0646-8 PMC 6776572
  31. ↑ Quercetin Arkiveret 15. marts 2015 på Wayback Machine American Cancer Society, Inc.
  32. ↑ Jones E. , Hughes RE Quercetin, flavonoider og musenes levetid.  (engelsk)  // Eksperimentel gerontologi. - 1982. - Bd. 17, nr. 3 . - S. 213-217. — PMID 7140862 .
  33. ↑ Spindler SR , Mote PL , Flegal JM , Teter B. Indflydelse på levetiden af ​​blåbær, kanel, grøn og sort te, granatæble, sesam, curcumin, morin, pycnogenol, quercetin og taxifolin fodret isokalorisk til langlivet, F1 hybridmus.  (engelsk)  // Rejuvenation research. - 2013. - Bd. 16, nr. 2 . - S. 143-151. - doi : 10.1089/rej.2012.1386 . — PMID 23432089 .
  34. ↑ Uesch D. , Feige K. , Dasenbrock J. , Broschard TH , Harwood M. , Danielewska-Nikiel B. , Lines TC Evaluering af den potentielle in vivo genotoksicitet af quercetin.  (engelsk)  // Mutationsforskning. - 2008. - Bd. 654, nr. 1 . - S. 38-44. - doi : 10.1016/j.mrgentox.2008.04.008 . — PMID 18556240 .
  35. ↑ Barcelos GR , Grotto D. , Angeli JP , Serpeloni JM , Rocha BA , Bastos JK , Barbosa F. Jr. Evaluering af antigenotoksiske virkninger af planteflavonoider quercetin og rutin på HepG2-celler.  (engelsk)  // Phytotherapy research : PTR. - 2011. - Bd. 25, nr. 9 . - S. 1381-1388. - doi : 10.1002/ptr.3436 . — PMID 25363758 .
  36. ↑ Hung CH , Chan SH , Chu PM , Tsai KL Quercetin er en potent anti-aterosklerotisk forbindelse ved aktivering af SIRT1-signalering under oxLDL-stimulering.  (engelsk)  // Molekylær ernæring & fødevareforskning. - 2015. - Bd. 59, nr. 10 . - S. 1905-1917. - doi : 10.1002/mnfr.201500144 . — PMID 26202455 .
  37. ↑ El-Dabh, A., & Acharya, D. (2019). Pulmonal hypertension med dasatinib og andre tyrosinkinasehæmmere. Lungekredsløb, 9(3), 2045894019865704. doi : 10.1177/2045894019865704 PMC 6664660
  38. ↑ Khan N., Syed D.N., Ahmad N., Mukhtar H. (2013). Fisetin: en diætetisk antioxidant til sundhedsfremme. Antioxid Redox Signal., 19(2), 151-162. doi : 10.1089/ars.2012.4901 PMC 3689181
  39. ↑ Yousefzadeh, MJ, Zhu, Y., McGowan, SJ, Angelini, L., Fuhrmann-Stroissnigg, H., Xu, M., ... & McGuckian, C. (2018). Fisetin er et senoterapeutisk middel, der forlænger sundhed og levetid. EBioMedicine, 36, 18-28. doi : 10.1016/j.ebiom.2018.09.015 PMC 6197652
  40. ↑ Billard C. BH3 mimetik: feltets status og nye udviklinger.  (engelsk)  // Molekylær cancer terapeutik. - 2013. - Bd. 12, nr. 9 . - S. 1691-1700. - doi : 10.1158/1535-7163.MCT-13-0058 . — PMID 23974697 .
  41. ↑ Chang J. , Wang Y. , Shao L. , Laberge RM , Demaria M. , Campisi J. , Janakiraman K. , Sharpless NE , Ding S. , Feng W. , Luo Y. , Wang X. , Aykin-Burns N. , Krager K. , Ponnappan U. , Hauer-Jensen M. , Meng A. , Zhou D. Clearance of senescent cells by ABT263 rejuvenates aged hæmatopoietiske stamceller i mus.  (engelsk)  // Naturmedicin. - 2016. - Bd. 22, nr. 1 . - S. 78-83. - doi : 10.1038/nm.4010 . — PMID 26657143 .
  42. ↑ Zhu Y. , Tchkonia T. , Fuhrmann-Stroissnigg H. , Dai HM , Ling YY , Stout MB , Pirtskhalava T. , Giorgadze N. , Johnson KO , Giles CB , Wren JD , Niedernhofer LJ , Robbins JLPD Identification af et nyt senolytisk middel, navitoclax, rettet mod Bcl-2-familien af ​​anti-apoptotiske faktorer.  (engelsk)  // Aging cell. - 2016. - Bd. 15, nr. 3 . - S. 428-435. - doi : 10.1111/acel.12445 . — PMID 26711051 .
  43. ↑ Rydning af hjernens "zombieceller" tilbyder ny tilgang mod demens Arkiveret 20. september 2018 på Wayback Machine . Nyt Atlas, 19/09/2018
  44. ↑ Erlotinib/navitoclax  //  Ugentlige reaktioner. - 2015. - December ( bd. 1581 , nr. 1 ). - S. 144-144 . — ISSN 0114-9954 . - doi : 10.1007/s40278-015-11834-8 .
  45. ↑ Yosef R. , Pilpel N. , Tokarsky-Amiel R. , Biran A. , Ovadya Y. , Cohen S. , Vadai E. , Dassa L. , Shahar E. , Condiotti R. , Ben-Porath I. , Krizhanovsky V. Direkte eliminering af senescerende celler ved inhibering af BCL-W og BCL-XL.  (engelsk)  // Naturkommunikation. - 2016. - Bd. 7. - S. 11190. - doi : 10.1038/ncomms11190 . — PMID 27048913 .
  46. ↑ Fuhrmann-Stroissnigg H. , Ling YY , Zhao J. , McGowan SJ , Zhu Y. , Brooks RW , Grassi D. , Gregg SQ , Stripay JL , Dorronsoro A. , Corbo L. , Tang P. , Bukata C .. Ring N. , Giacca M. , Li X. , Tchkonia T. , Kirkland JL , Niedernhofer LJ , Robbins PD Identifikation af HSP90-hæmmere som en ny klasse af senolytika.  (engelsk)  // Naturkommunikation. - 2017. - Bd. 8, nr. 1 . - S. 422. - doi : 10.1038/s41467-017-00314-z . — PMID 28871086 .
  47. ↑ 1 2 Limbad C, Doi R, McGirr J, Ciotlos S, Perez K, Clayton ZS, et al. (februar 2022). "Senolyse induceret af 25-hydroxycholesterol målretter CRYAB i flere celletyper" . Videnskab . 25 (2): 103848. doi : 10.1016 /j.isci.2022.103848 . PMC  8851282 Tjek parameter |pmc=( engelsk hjælp ) . PMID  35198901 .
  48. ↑ Ozsvari B. , Nuttall JR , Sotgia F. , Lisanti MP Azithromycin og Roxithromycin definerer en ny familie af "senolytiske" lægemidler, der er rettet mod senescerende humane fibroblaster.  (engelsk)  // Aldring. - 2018. - 14. november ( bind 10 , nr. 11 ). - P. 3294-3307 . — PMID 30428454 .
  49. ↑ Senolytiske lægemidler: kan dette antibiotikum behandle ældningssymptomer? . Hentet 11. juni 2020. Arkiveret fra originalen 11. juni 2020.
  50. ↑ Scaglione F. , Rossoni G. Sammenlignende antiinflammatoriske virkninger af roxithromycin, azithromycin og clarithromycin.  (engelsk)  // The Journal Of Antimicrobial Chemotherapy. - 1998. - Marts ( bind 41 Suppl B ). - S. 47-50 . - doi : 10.1093/jac/41.suppl_2.47 . — PMID 9579712 .
  51. ↑ Dimri, G.P., Lee, X., Basile, G., Acosta, M., Scott, G., Roskelley, C., ... & Pereira-Smith, O. (1995). En biomarkør, der identificerer ældende menneskelige celler i kultur og i aldrende hud in vivo. Proceedings of the National Academy of Sciences, 92(20), 9363-9367. doi : 10.1073/pnas.92.20.9363 PMC 40985 PMID 7568133
  52. ↑ Lee, BY, Han, JA, Im, JS, Morrone, A., Johung, K., Goodwin, EC, ... & Hwang, ES (2006). Ældringsassocieret β-galactosidase er lysosomal β-galactosidase. Aging cell, 5(2), 187-195. https://doi.org/10.1111/j.1474-9726.2006.00199.x
  53. ↑ Cai, Y., Zhou, H., Zhu, Y. et al. (2020). Eliminering af senescerende celler med β-galactosidase-målrettet prodrug dæmper inflammation og genopretter fysisk funktion hos gamle mus. Cell Res https://doi.org/10.1038/s41422-020-0314-9
  54. ↑ González-Gualda, E., Pàez-Ribes, M., Lozano-Torres, B., Macias, D., Wilson, JR, González-López, C., ... & Blandez, JF (2020). Galacto-konjugation af Navitoclax som en effektiv strategi til at øge senolytisk specificitet og reducere blodpladetoksicitet. aldrende celle. doi : 10.1111/acel.13142 PMID 32233024
  55. ↑ 1 2 Amor, C., Feucht, J., Leibold, J. et al. (2020). Senolytiske CAR T-celler reverserer alderdomsassocierede patologier. Nature doi : 10.1038/s41586-020-2403-9
  56. ↑ Verena Wagner & Jesús Gil (2020). T-celler konstrueret til at målrette alderdom Arkiveret 17. juni 2020 på Wayback Machine doi : 10.1038/d41586-020-01759- x
  57. ↑ Yoshida, S., Nakagami, H., Hayashi, H. et al. (2020). CD153-vaccinen er en senoterapeutisk mulighed for at forhindre akkumulering af senescent T-celler i mus. Nat Commun 11, 2482 https://doi.org/10.1038/s41467-020-16347-w
  58. ↑ Cho, HJ, Yang, EJ, Park, JT, Kim, JR, Kim, EC, Jung, KJ, ... & Lee, YS (2020). Identifikation af SYK-hæmmer, R406 som et nyt senolytisk middel. Aging (Albany NY), 12(9), 8221–8240 doi : 10.18632/aging.103135 PMC 7244031 PMID 32379705
  59. ↑ Su, X., Sun, ZH, Ren, Q., ... & Sun, RX (2020). Effekten af ​​milttyrosinkinasehæmmer R406 på diabetisk retinopati hos eksperimentelle diabetiske rotter. International Oftalmologi, 1-13. doi : 10.1007/s10792-020-01422-4 PMID 32462561
  60. ↑ Kurniawan, DW, Jajoriya, A.K., Dhawan, G., Mishra, D., Argemi, J., Bataller, R., ... & Bansal, R. (2018). Terapeutisk hæmning af milttyrosinkinase i inflammatoriske makrofager ved hjælp af PLGA nanopartikler til behandling af ikke-alkoholisk steatohepatitis. Journal of kontrolleret frigivelse, 288, 227-238. PMID 30219279 doi : 10.1016/j.jconrel.2018.09.004

Litteratur