Geroprotectors (bogstavelig oversættelse af "beskyttelse mod alderdom ") er den generelle betegnelse for en gruppe af stoffer, i forhold til hvilke der er fundet evnen til at øge dyrenes levetid . Geroprotektorer har en positiv effekt på organismers livskvalitet, herunder øger den forventede levetid, øger modstandsdygtigheden over for stress, reducerer udviklingshastigheden af forskellige aldersrelaterede sygdomme mv.
Siden oldtiden har folk stræbt efter at finde måder at overvinde aldring, herunder at opfinde stoffer, der bremser aldring og lignende. Måske den første omtale i historien af de vises sten , kendt for sin evne til at forlænge livet, tilhører Hermes Trismegistus (ca. III-II århundrede f.Kr.). Herodot (5. århundrede f.Kr.) nævner ungdommens kilde , der indeholder en særlig slags vand, der genopretter ungdommen og giver lang levetid til alle, der drikker det. Denne kilde var genstand for en eftersøgning af Ponce de Leon -ekspeditionen i det 16. århundrede. Den ungarske grevinde Elisabeth Bathory (XVI århundrede) tilskrives vampyrisme: ifølge legenden dræbte hun unge piger for at bevare sin ungdom ved hjælp af deres blod. Den franske læge Charles Edouard Brown-Séquard (1700-tallet) mente, at injektioner af ekstrakter fra dyretestikler kunne helbrede mange af alderdommens fysiske lidelser.
Udtrykket "geroprotektor" blev først introduceret af professor Ana Aslan i 1954 ved det rumænske institut for geriatri og gerontologi, og den første geroprotektor, samme sted, i Rumænien , foreslog stoffet "gerovital", som Aslan og hendes kolleger forsøgte med. at forynge mennesker. Gerovital bestod af en blanding af novocain (procaine ) med vitaminer. [en]
Til dato kan rapamycin , metformin , SkQ og nogle andre skelnes blandt de vigtigste lovende geroprotektive stoffer. Der er bevis for, at deres brug forlænger levetiden for modelorganismer ( caenorhabditis elegans , frugtflue , husmus , grå rotte osv.), og i mange tilfælde reducerer sandsynligheden for sygdomme forbundet med aldring. Efterfølgende kan de anvendes til at forbedre en persons liv. Men til dato er der ingen lægemidler, der pålideligt kan bremse menneskets aldring.
For et aktuelt lille udvalg af geroprotektorer kan følgende klassifikationer skelnes.
Oprindelse:
1. Naturlig (nogle hormoner, vitaminer osv.)
2. Syntetisk (forbindelser baseret på naturlige geroprotektorer, rapamycin, SkQ osv.)
Ifølge virkningsmekanismen:
Der er mange værker, der viser nogle antioxidanters geroprotektive egenskaber. Der er dog ingen klar sammenhæng mellem antioxidantegenskaber og levetidsforlængelse.
For naturlige antioxidanter (vitamin A , E og C , carnosin , carotenoider , ravsyre , berberin , hormoner dihydroepiandrosteron ( DHEA ) osv.) er der tegn på forlængelse af dyrenes levetid med et øget indhold af dem i kroppen.
Blandt syntetiske antioxidanter kan der skelnes mellem mitokondrier-målrettede antioxidanter ( SkQ , mitoQ osv.). For SkQ1 er der en stor mængde data om dets geroprotektive egenskaber [2] . Nogle data indikerer også den geroprotektive virkning af C60 fullerener som antioxidanter.
2. Regulatorer af stofskiftet
Geroprotektive egenskaber er vist for følgende metaboliske regulatorer:
3. Regulatorer af signalveje
Der er stoffer, der kan aktivere eller hæmme visse signalveje forbundet med aldringsprocessen; nogle af dem har geroprotektive egenskaber.
For eksempel er rapamycin en hæmmer af mTOR-signalvejen . Til dato har mange undersøgelser vist dets geroprotektive egenskaber [3] . Sirtuin- familiens proteiner er regulatorer af signalveje forbundet med aldring. I nogle tilfælde findes geroprotektive egenskaber for deres aktivatorer (for eksempel resveratrol ).
4. Senolytika
Senolytika initierer selektivt ældende cellers død , hvilket i nogle tilfælde kan føre til en forlængelse af levetiden.
5. CR mimetik
CR-mimetika (CR - fra det engelske calorie restriction - caloric restriction) skaber ændringer i cellens stofskifte , der efterligner kaloriebegrænsning, som ifølge talrige eksperimenter kan være en god måde at bremse aldring på. Kandidatstoffer i denne gruppe med nogle geroprotektive egenskaber er resveratrol , oxaloacetat , 2-deoxy-D-glucose ( 2DG ), osv. 2DG blokerer nogle enzymer involveret i glucosemetabolisme ; dette stof forlænger livet hos C. elegans orme [ 4] , dog forlænger det ikke rotternes liv i ikke-toksiske koncentrationer [5] .
6. Peptidpræparater
Brugen af visse peptidpræparater , som er sæt af korte peptider, har i mange tilfælde en positiv effekt på at reducere udviklingen af senile sygdomme. Neuropeptider kan have en neuroprojektiv effekt (for eksempel er cortexin i stand til at stimulere reparative processer i hjernen efter stresspåvirkninger med størst effektivitet hos ældre); prostataekstrakt kan være effektivt ved aldersrelaterede forstyrrelser af prostatafunktion mv.
Hidtil kan et officielt godkendt lægemiddel ikke sigte mod at bekæmpe aldring, fordi aldring betragtes som en sygdom. Men strategier til brug af geroprotektorer til at forlænge menneskets liv diskuteres [6] . Der er lægemidler med geroprotektive egenskaber, der allerede anvendes i medicin ( rapamycin , metformin ). Der er også nogle midler, der retter sig mod enkeltcellet aldring, såsom MitoVitan®/MitoVitan® anti-aging serum baseret på Skulachev ioner ( SkQ ), som bruges til at vende hudens aldring. På trods af det faktum, at der i øjeblikket ikke er nogen lægemidler, der pålideligt kan bremse menneskers aldring, er der lægemidler på markedet, der promoveres som geroprotektorer (f.eks. Gerovital H3 ), selvom der ikke er beviser for deres effekt på aldringsprocessen .
I modsætning til geriatriske lægemidler beregnet til at behandle sygdomme hos ældre eller forbedre livskvaliteten, kan geroprotektorer bruges i en ung og voksen alder.
Rapamycin er et immunsuppressivt lægemiddel, og dets anvendelse fører til en forlængelse af mange organismers levetid. Rapamycin er en hæmmer af mTOR-signalvejen og har anticanceraktivitet. I 2006 blev rapamycin først vist at forlænge eukaryotes levetid [7] . Senere i forskellige undersøgelser blev der observeret en stigning i levetiden for mus. Det har vist sig at øge levetiden hos mus med 28-38 % fra starten af lægemidlet (lægemidlet begyndte at give mus i en alder af 20 måneder) og 9-14 % af den samlede stigning i maksimal levetid [8] . Hos mus forlænger rapamycin levetiden på grund af dets anti-cancer egenskaber ved at bremse og hæmme dannelsen af nye tumorer og væksten af gamle [9] [10] . Rapamycin kunne således betragtes som et muligt anti-aldringsmiddel til ældre mennesker, men ved høje doser kan det undertrykke en persons immunsystem, hvilket gør dem mere tilbøjelige til at få infektioner.
Metformin er et lægemiddel, der bruges til at behandle type 2-diabetes . Derudover undersøges dets anvendelse i andre sygdomme såvel som som geroprotektor. Når mus fik stoffet i lave doser, steg den forventede levetid for mus således med 5 % i forhold til normalt, mens indtræden af aldersrelaterede sygdomme blev forsinket. Samtidig viste højere doser sig at være giftige, og den forventede levetid for mus behandlet med dem var lav [11] .
Et andet eksperiment udført på rundorme viste den vigtige rolle af AMPK -aktivering ( AMP-aktiveret proteinkinase ), som spiller en rolle i insulinsignalering , systemisk energibalance og glukose- og fedtstofskifte. Metformin forårsager en stigning i antallet af giftige iltmolekyler i cellen, men det har den modsatte effekt og øger cellernes levetid på længere sigt. Orme behandlet med metformin ældes meget langsommere og forblev sunde længere [12] . Yderligere undersøgelser er nødvendige for at vise muligheden for at ekstrapolere de opnåede data til mennesker.
17-alfa-østradiol har vist sig at forbedre metabolisk funktion, øge insulinfølsomheden og reducere fedt og inflammation hos ældre hanmus. I museundersøgelser øgede det den gennemsnitlige levetid for hanmus med 19% og den maksimale levetid med 7%, når behandlingen startede ved 16 måneders alderen, men havde ingen positiv eller negativ effekt på hunner. Dette resultat blev med succes gentaget i en efterfølgende undersøgelse af Intervention Testing Program (ITP)-gruppen [13]
SkQ er en klasse af mitokondrier-målrettede antioxidanter. SkQ kan forsinke udviklingen af nogle tegn på aldring og øge levetiden for en lang række dyr [14] . Afhængigt af arten kan stoffet reducere den tidlige dødelighed, øge den forventede levetid og forlænge forsøgsdyrenes maksimale alder). Derudover er det muligt at bruge SkQ til behandling af senile sygdomme. SkQ1 bruges som den aktive ingrediens i Visomitin øjendråber mod tørre øjne syndrom , som oftest viser sig i høj alder. SkQ- baserede lægemidler er også planlagt til at blive brugt til andre senile sygdomme, herunder neurodegenerative sygdomme mv.
I lægemiddelundersøgelser med lang levetid [15] blev det påvist, at hunde [16] , mus [17] og rotter [18] behandlet med lave doser deprenyl (selegilin) eller BPAP levede signifikant længere end deres jævnaldrende behandlet med saltvandsopløsning.
Når man tester stoffer for tilstedeværelsen af geroprotektive egenskaber og studerer mekanismerne for deres virkning, bruges modelorganismer: Caenorhabditis elegans , Drosophila melanogaster , gnavere (mus, rotter osv.) osv. Forskellige signalveje er involveret i aldringsprocesser . Geroprotektorer kan være rettet mod at ændre arbejdet (nedlukning eller aktivering) af deltagere på sådanne veje. Metoder til søgning og screening af geroprotektorer udvikles aktivt. En af måderne er at analysere gennetværk baseret på ekspressionsdata i unge og voksne organismer og celler [19] [20] og at søge efter potentielle lægemiddelmål blandt deltagere i signalveje involveret i aldringsprocesser [21] . Vi taler også om søgen efter lægemidler, der modulerer ændringer på det epigenetiske niveau, der opstår under aldring [22] .
Der er en database over geroprotektorer Geroprotectors, der strukturerer data om undersøgelser af potentielle geroprotektorer, der indeholder omkring 260 registreringer af forskellige stoffer og deres undersøgelser i 13 modelorganismer (pr. november 2015) [23] .
Geroprotectors kan bruges i en ung og moden alder. Men sikkerheden ved deres langvarige brug skal undersøges. Så ud fra litteraturdataene kan det vurderes, at mange geroprotektorer udover en positiv effekt på kroppen også har udtalte bivirkninger. Som for eksempel en stigning i carcinogenese i tyktarmen ( α-tocopherol ( vitamin E )), en stigning i forekomsten af bugspytkirtel-ø - adenomer ( betacaroten og retinol ), en stigning i koncentrationen af kolesterol og en stigning i dets aflejring i aorta ( selen ), en acceleration af stofskiftet i knogler (væksthormon), levertumorinduktion ( dehydroepiandrosteron ( DHEA )) og andre.