| Hyaluronidase | |
|---|---|
| Identifikatorer | |
| Kode KF | 3.2.1.35 |
| CAS nummer | 37326-33-3 |
| Enzymdatabaser | |
| IntEnz | IntEnz visning |
| BRENDA | BRENDA indgang |
| ExPASy | NiceZyme udsigt |
| MetaCyc | metabolisk vej |
| KEGG | KEGG indgang |
| PRIAM | profil |
| FBF strukturer | RCSB PDB PDBe PDBj PDBsum |
| Gen-ontologi | AmiGO • EGO |
| Søg | |
| PMC | artikler |
| PubMed | artikler |
| NCBI | NCBI proteiner |
| CAS | 37326-33-3 |
| Mediefiler på Wikimedia Commons | |
Hyaluronidaser er en familie af enzymer, der nedbryder hyaluronsyre til monosaccharider [1] [2] og hører til endoglycosidaser [1] . Ud over hyaluronsyre nedbryder de andre mucopolysaccharider af syrer [1] .
Hyaluronidaser er opdelt i tre funktionelle typer: endo-β-N-acetylhexosaminidase (pattedyrs hyaluronidaser), endo-β-D-glucuronidaser (findes i igler og nematoder), hyaluronatlyaser (mikrobielle hyaluronidaser) [3] .
I den menneskelige krop er hyaluronidaser til stede i mange organer og kropsvæsker. For 2020 kendes 6 humane hyaluronidaser [3] .
Hyaluronidaser er blevet brugt i medicin siden begyndelsen af 1960'erne [4] .
Hyaluronidaser findes i testikler, milt, hud, øjne, lever, nyrer, livmoder og moderkage [3] ..
Hyaluronidaser inddeles i tre grupper afhængigt af produkterne af den enzymatiske reaktion med deres deltagelse [3] . Den første type, pattedyrshyaluronidaser, der spalter β-1,4-glykosidbindinger for at producere tetrasaccharider, kaldes hyaluronoglucosidaser eller endo-β-N-acetylhexosaminidase. Den anden type er hyaluronidaser fra igler og nematoder, de skærer β-1,3 glykosidbindinger, hvilket resulterer i pentasaccharider og hexasaccharider, disse er endo-β-D-glucuronidaser. Den tredje type - mikrobielle hyaluronidaser - er hyaluronatlyaser, de katalyserer ikke hydrolysereaktioner, men danner umættede disaccharider ved hjælp af β-elimineringsreaktionen ved β-1,4 glykosidbindinger [3] .
For 2020 er seks funktionelle humane hyaluronidaser kendt: Hyaluronidase-1 (kodet af HYAL1 -genet ), Hyaluronidase-2 (kodet af HYAL2 -genet ), Hyaluronidase-3 (kodet af HYAL3 -genet ), Hyaluronidase -4 ( HYAL4 ) og PH-20 (kodet af SPAM1 -genet [5] ) og Hyaluronidase-6 (kodet af HYALP1-genet) [3] . Også pseudogen HYAL6[ præciser ] [5] [6] . HYAL1 og HYAL2 er de vigtigste hyaluronidaser og er til stede i de fleste væv. HYAL2 er ansvarlig for nedbrydningen af hyaluronsyre med høj molekylvægt, som hovedsageligt er forbundet med CD44 -receptoren . De resulterende fragmenter af forskellige størrelser hydrolyseres derefter yderligere af HYAL1 efter internalisering til endolysosomer, hvilket resulterer i hyaluronsyre-oligosaccharider [7]
HYAL1-3-generne er samlet på det tredje kromosom , og HYAL4-6-generne er samlet på det syvende humane kromosom [5] .
For første gang rapporterede F. Duran-Reynals om evnen af et ekstrakt fra testiklerne på en tyr til at øge vævspermeabiliteten i 1928 . Det aktive middel er blevet kaldt spredningsfaktoren på grund af dets evne til at øge spredningshastigheden af virale vacciner fra stedet for subkutan injektion. I 1931 blev en lignende faktor isoleret fra spermatozoer . I 1936-37 Karl Meyer et al. bevist fordelingsfaktorens evne fra testiklerne på en tyr til at nedbryde polysaccharidsyrer isoleret fra øjets glaslegeme , navlestrenge og bakterier af slægten Streptococcus og viste, at dens virkning svarer til virkningen af det autolytiske enzym isoleret af dem fra bakterier af slægten Pneumococcus . Forskellige forfattere på den tid havde forskellige navne for dette enzym: diffusionsfaktor , mucolytisk enzym, mucinase . I 1949, K. Meyer et al. udtrykket hyaluronidase blev introduceret for at henvise til en gruppe enzymer af forskellig oprindelse, der er i stand til at nedbryde sure mucopolysaccharider. Siden dengang er udtrykket "hyaluronidase" blevet brugt af forskellige forfattere som et synonym for "spredningsfaktor", hvilket ikke er helt korrekt, da mens alle hyaluronidaser fungerer som en diffusionsfaktor, er ikke alle diffusionsfaktorer hyaluronidaser.
I 1971 grupperede Karl Meyer hyaluronidaser efter produkterne fra den enzymatiske reaktion [8] .
Ifølge klassificeringen givet af Karl Meyer [9] kan hyaluronidaser opdeles i typer ved hjælp af funktioner som kilden til enzymet, de anvendte substrater , betingelserne og typen af reaktion, der katalyseres , og de dannede produkter.
Hyaluronidase- substrater kan være følgende mucopolysaccharider : hyaluronsyre , chondroitin , chondroitinsulfater , dermatansulfat , såvel som deres oligosaccharidderivater (fra hexasaccharider og derover) [10] .
Dermatansulfat undergår hydrolyse af hyaluronidaser i mindre grad, da det både virker som et substrat og en hæmmer af dette enzym. Virkningen af hyaluronidaser hæmmes også af nogle polyanioner , der i struktur ligner substrater (f.eks . heparin , keratansulfat ) og salte af tungmetaller (for det meste kobber og jern ).
Hydrolysér substratets β-N-acetylhexosaminbindinger. Slutprodukterne af hydrolyse er tetrasaccharider , som har et aminosukker i den reducerende ende af molekylet.
Derudover er testikel (Ia) og lysosomale (Ib) hyaluronidaser i stand til transglycosylaseaktivitet, som manifesterer sig ved overførsel af disaccharidfragmenter mellem substratmolekyler.
Testikulær hyaluronidase udviser enzymatisk aktivitet i pH-området 4,0-7,0. For lysosomale og submandibulære (Ic) hyaluronidaser er dette interval snævrere (3,5-4,5).
Faktisk har testikelhyaluronidase, i modsætning til alle andre hyaluronidaser, høj termisk stabilitet og bevarer enzymatisk aktivitet op til 50 °C.
Type IIHydrolyserer β-glucuronidbindinger udelukkende i hyaluronsyre. Slutprodukterne af hydrolyse er tetrasaccharider med glucuronsyre i den reducerende ende af molekylet.
Den optimale pH-værdi for hyaluronidaser af denne type er 6,0.
Type IIISubstratets β-N-acetylhexosaminbindinger hydrolyseres, samtidig med at uronsyreresten dehydreres i den ikke-reducerende ende af molekylet langs den 4. binding .
Slutprodukterne af den enzymatiske reaktion i tilfælde af type IIIa hyaluronidase er disaccharider med et aminosukker i den reducerende ende af molekylet.
Ved type IIIb hyaluronidase er substratet udelukkende hyaluronsyre, og slutprodukterne er tetra- og hexasaccharider med N- acetylglucosamin i den reducerende ende af molekylet.
De optimale pH-værdier for manifestation af den enzymatiske aktivitet af mikrobielle hyaluronidaser varierer afhængigt af substratets beskaffenhed: for svovlsyreestere ( chondroitinsulfater , dermatansulfat) er pH-værdier på 8,0-9,0 optimale, mens for svovlsyreestere (chondroitinsulfater, dermatansulfat) hyaluronsyre og chondroitin, værdierne omkring 6,8.
De fleste af de funktioner, som hyaluronidaser udfører i dyrelivet, er forbundet med deres evne til at øge vævspermeabiliteten ved at reducere viskositeten af de mucopolysaccharider , der udgør dem.
Testikulær hyaluronidase, indeholdt i akrosomerne af pattedyrspermatozoer , fremmer processen med ægbefrugtning . Hyaluronidaser af slange- og insektgifte samt iglespyt øger kapillærpermeabiliteten på bidstedet.
Hyaluronidaser fungerer også som et fordøjelsesenzym (bakteriel hyaluronidase, pattedyrspyt ) .
Øget aktivitet af hyaluronidase er karakteristisk for mange cellelinjer af metastatiske maligne tumorer; der gøres forsøg på at bruge lægemidler, der undertrykker denne aktivitet, som antitumormidler [11] .
Hyaluronidaser i USA og europæiske lande er godkendt til brug til resorption af subkutan væske i hypodermolyse, for at accelerere absorption og dispersion af lægemidler i det subkutane væv (som en adjuvans), for at bekæmpe ekstravasation, for at stimulere absorptionen af kontrastmidler i urinvejene tract angiografi. Bruges også til at fremskynde resorptionen af hæmatomer [4] .
Derudover bruges de nogle gange uden for standard engelske protokoller. off-label til opløsning af hyaluronsyrefyldstoffer (som anvendes i kosmetologi), til behandling af granulomatøse reaktioner på et fremmedlegeme og til behandling af hudnekrose forårsaget af fillerinjektioner [4] .
Som lægemiddel i medicin bruges hovedsageligt præparater af testikelhyaluronidase, som i øjeblikket syntetiseres kunstigt, tidligere udvundet fra testiklerne hos kvæg , hjælper også med at øge bevægelsesområdet i leddene og forhindre dannelsen af kontrakturer. Den primære anvendelse er i sygdomme ledsaget af vækst af bindevæv , i kosmetologi , samt at øge biotilgængeligheden af lægemidler og vacciner . Udtrykket "lydase", tidligere accepteret i farmakologisk praksis, anbefales i øjeblikket ikke til brug som et synonym for hyaluronidase . .
I in vitro-befrugtningsprocedurer bruges en testikelhyaluronidaseopløsning til at fjerne det lag af follikulære celler, der omgiver ægget . Fjernelse af laget af follikulære celler er nødvendig for mikrokirurgisk insemination - ICSI .
Streptokokhyaluronidase bruges til diagnosticering af streptokokinfektioner .
For nylig er der blevet udviklet præparater, hvor forlængelsen af den enzymatiske aktivitet af hyaluronidase opnås ved at immobilisere enzymet på højmolekylære bærere.
Forhøjede niveauer af hyaluronidase i urinen bruges som en af de biokemiske markører for blærekræft.
Der er information om brugen af hyaluronidaser i læderindustrien. .
| Hydrolaser ( EC 3): glycosylhydrolaser ( EC 3.2.1) | |
|---|---|
| |