Lactoferrin

Lactoferrin  er et polyfunktionelt protein fra transferrinfamilien . Lactoferrin er et kugleformet glycoprotein med en molekylvægt på ca. 80 kDa og er bredt til stede i forskellige sekretoriske væsker såsom mælk , spyt , tårer og næsesekret.

Lactoferrin er en af ​​komponenterne i kroppens immunsystem , deltager i systemet med uspecifik humoral immunitet , regulerer funktionerne af immunkompetente celler og er et akut faseprotein af inflammation .

Proteinet interagerer med DNA og RNA , polysaccharider , heparin og lactoferrin udviser nogle af dets biologiske funktioner i form af komplekser med disse ligander .

Struktur og fysiske og kemiske egenskaber

Strukturen af ​​lactoferrinmolekylet

Lactoferrin tilhører familien af ​​transferrinproteiner, der transporterer jern ind i celler og kontrollerer niveauet af frit jern i blodet og i eksterne sekreter. Lactoferrin er til stede i mælken hos mennesker og andre pattedyr. [en]

Det har vist sig, at lactoferrin udover mælk findes i blodplasma , neutrofiler , og er et af hovedproteinerne i næsten alle eksokrine sekreter fra pattedyr, såsom spyt , galde , tårer og bugspytkirtelsekret [2] .

Koncentrationen af ​​lactoferrin i mælk varierer fra 7 mg/ml i råmælk til 1 mg/ml i moden mælk.

Ifølge røntgendiffraktionsanalyse er proteinet dannet af én polypeptidkæde , som indeholder 692 aminosyrerester og danner to homologe globulære domæner , kaldet N- og C-lapper (N-lap, rest 1-333; C-lap , rest 345-692), ender, der er forbundet med en kort α-helix [3] [4] .

Hver lap består af to domæner N1, N2 og C1, C2 og indeholder et jernbindingssted og et glycosyleringssted . Graden af ​​proteinglykosylering kan være forskellig, hvorfor proteinets molekylvægt ifølge forskellige kilder varierer fra 76 til 80 kDa. Det har vist sig, at lactoferrins modstand mod nedbrydning af proteaser eller ved lave pH -værdier skyldes en høj grad af proteinglykosylering [5] .

Lactoferrin er klassificeret som et alkalisk protein med et isoelektrisk punkt på 8,7. Proteinet findes i to former, jern-mættet (holo-LF) og jern-umættet (apo-LF), deres tertiære strukturer er forskellige: apo-LF er karakteriseret ved en "åben" konformation af N-lappen og en " lukket” konformation af C-lappen, mens kold LF er karakteriseret ved en lukket konformation af begge lapper [6] .

Hvert proteinmolekyle kan reversibelt binde to ferri- ioner eller ioner af zink , kobber og andre metaller [7] .

Bindingscentre er lokaliseret i hver af de to proteinkugler, der udgør lactoferrinmolekylet. I hver lap er jernatomet koordineret med seks ligander, hvoraf fire er tilvejebragt af polypeptidkæden (to tyrosinrester , en histidinrest og en asparaginsyrerest ), og de resterende to jernbindinger dannes med en carbonat- eller bicarbonation . .

Lactoferrin danner et rødligt kompleks med jern, dets affinitet til jern er 300 gange højere end transferrin [8] .

Derudover er det vist, at i et let surt miljø øges affiniteten af ​​proteinet til jern, hvilket letter overgangen af ​​metallet fra transferrin til lactoferrin under betændelse , når pH-værdien i væv falder på grund af mælkesyre og andre syrer [9] .

Graden af ​​jernmætning af lactoferrin i modermælk estimeres af forskellige forfattere fra 10 til 30%. Det har vist sig, at proteinet ikke kun er involveret i transporten af ​​jern, zink og kobberioner, men også i reguleringen af ​​deres absorption [10] .

Tilstedeværelsen af ​​løst bundne zink- og kobberioner påvirker ikke lactoferrins jernbindende funktion og forbedrer den faktisk.

Polymerformer

I både plasma og sekretoriske væsker kan lactoferrin eksistere i forskellige polymere former lige fra en monomer til en tetramer . Proteinet har vist sig at udvise en udtalt tendens til at polymerisere in vitro og in vivo , og polymere former af lactoferrin dominerer i høje koncentrationer. [9]

Derudover fandt en række forfattere, at den dominerende form for lactoferrin under fysiologiske forhold er en tetramer; monomer : tetramer-forholdet ved en proteinkoncentration på 10 −5 M er 1 : 4. [11] [12] [13]

Der er en antagelse om, at den oligomere tilstand af lactoferrin bestemmes af koncentrationen af ​​dette protein i mediet, desuden afhænger polymerisationen af ​​lactoferrin strengt af tilstedeværelsen af ​​Ca2 +-ioner . I nærvær af calciumioner og ved en proteinkoncentration på mindre end 10-10-10-11 M , blev overvægten af ​​den monomere form af proteinet observeret. Ved koncentrationer af lactoferrin mere end 10 -9 -10 -10 M skete en overgang til den tetramere form [14] [11] .

Titeren af ​​lactoferrin i blodet svarer til værdien af ​​denne "overgangskoncentration", og derfor bør lactoferrin i blodet præsenteres både som en monomer og en tetramer.

Det blev også vist, at en række funktionelle egenskaber af lactoferrin er bestemt af den oligomere tilstand af proteinmolekylet. Så lactoferrin i form af en monomer er i stand til stærk binding til DNA og regulering af granulopoiese processer , mens den tetramere form ikke binder DNA. Der er al mulig grund til at tro, at svage vekselvirkninger, overvejende hydrofobe og elektrostatiske kontakter af sidegrupperne af aminosyrerester i lactoferrinmolekylet og muligvis glycosidrester af proteinet, er involveret i organiseringen af ​​proteinets oligomere tilstand.

Biologiske funktioner

Lactoferrin tilhører det medfødte immunsystem , der er bevis for, at lactoferrin er indirekte involveret i processerne af cellulær immunitet. Proteinets vigtigste biologiske funktioner er binding og transport af jernioner, men derudover har lactoferrin antibakterielle, antivirale, antiparasitiske, forskellige katalytiske aktiviteter samt anticancer, antiallergiske, immunmodulerende virkninger og radiobeskyttende egenskaber. .

Antibakteriel aktivitet

Den mest undersøgte er mekanismen for antibakteriel aktivitet af lactoferrin. Proteinets antibakterielle egenskaber skyldes lactoferrins evne til at binde jern og derved fratage den bakterielle mikroflora det mikroelement, der er nødvendigt for dets vækst og vitale aktivitet [15] . Proteinets bakteriedræbende egenskaber skyldes også tilstedeværelsen af ​​specifikke lactoferrinreceptorer på celleoverfladen af ​​mikroorganismer. Det har vist sig, at lactoferrin binder lipopolysaccharider (LPS) af bakterievægge, og den oxiderede form af jern, som er en del af proteinet, initierer deres peroxidation . Dette fører til en ændring i membranpermeabilitet og efterfølgende cellelyse [ 15] .

Alle de ovennævnte mekanismer for den antibakterielle virkning af lactoferrin afhænger direkte af proteinets jernbindende egenskaber. Lactoferrins anti-infektionsaktivitet kan dog være baseret på andre mekanismer, der ikke afhænger af proteinets evne til at binde jernioner, for eksempel lactoferrins stimulerende effekt på fagocytose og virkningen på komplementaktivitet [16] .

Imidlertid er den mest undersøgte mekanisme for proteinets antibakterielle virkning, uafhængig af dets jernbindende evne, den specifikke interaktion mellem lactoferrin og den ydre bakteriemembran, som fører til bakteriecellers død [17] .

Proteinet har vist sig at forstyrre bakteriemembranen og endda trænge ind i cellen. Lactoferricin er ansvarlig for specifik binding til bakterievæggen .

Antivirus aktivitet

Det er blevet vist, at lactoferrin har antiviral aktivitet mod en lang række humane og animalske vira med DNA- og RNA- genomer [20] .

Lactoferrin binder forskellige virale antigener overvejende in vitro . I øjeblikket er proteinets virkning mod herpes simplex virus 1 og 2 , [21] [22] cytomegalovirus , [23] HIV , [22] [24] hepatitis C virus , [25] < [26] hantavirus , rotavirus , poliovirus af den første type, [19] adenovira , [27] respiratorisk syncytialvirus , murine Friend's leukæmivirus [19] , COVID-19. [28]

Den mest undersøgte mekanisme for lactoferrins antivirale aktivitet er at forhindre viruspartikler i at trænge ind i målceller. Mange vira har en tendens til at binde heparinsulfatglycosaminoglycaner og lipoproteiner fra eukaryote cellemembraner. Efter den første kontakt med cellen interagerer den virale partikel med specifikke virale receptorer og kommer ind i cellen. [26]

Lactoferrin binder heparansulfat-glycosaminoglycaner og lipoproteiner på celleoverfladen og forhindrer derved viruspartikler i at binde sig til dem og yderligere penetrering af virussen ind i cellen. Det er interessant, at lactoferricin, som giver lactoferrins vigtigste antimikrobielle egenskaber, praktisk talt ikke viser antiviral aktivitet, desuden viser apo-LF i de fleste tilfælde en meget større antiviral effekt end metalmættet lactoferrin. [tyve]

Ud over at interagere med cellulære receptorer, binder lactoferrin direkte virale partikler og forhindrer deres indtrængning i celler. Dette bekræftes af den antivirale virkning af proteinet mod rotavirus, [19] for hvilke cellulære receptorer er kulhydratrester, der adskiller sig i sammensætning fra glycosaminoglycaner, interaktionen mellem lactoferrin og hepatitisviruskappeproteiner blev vist . [26] Det sidste øjeblik i udviklingen af ​​proteinets antivirale aktivitet er hæmningen af ​​viral replikation, efter at virussen trænger ind i cellen. [19] [24] Denne indirekte antivirale effekt skyldes reguleringen af ​​syntesen af ​​naturlige dræbere , granulocytter og makrofager - celler, der spiller en afgørende rolle i de tidlige stadier af udviklingen af ​​en virusinfektion . Realtids PCR- og DNA-mikroarrays har vist en stigning i lactoferringen -ekspression ved alvorligt akut respiratorisk syndrom (SARS). [29]

Antifungal aktivitet

Lactoferrin og lactoferricin har vist sig at hæmme in vitro - væksten af ​​Trichophyton mentagrophytes , som forårsager en række hudsygdomme såsom ringorm . [30] Lactoferrin har aktivitet mod Candida albicans , symbionter, der danner kolonier i mundslimhinden hos raske mennesker. [31] [32] Imidlertid er denne art et stort svampepatogen hos mennesker med opportunistiske infektioner i mundhulen og kroppen som helhed, såvel som hos immunkompromitterede patienter. I lang tid blev fluconazol brugt som det vigtigste svampedræbende lægemiddel mod Candida albicans , hvilket førte til fremkomsten af ​​stammer, der er resistente over for virkningerne af dette lægemiddel. Lactoferrin i kompleks med fluconazol har vist sig at have svampedræbende aktivitet mod fluconazol-resistente stammer af Candida albicans , såvel som andre Candida - arter : C. glabrata , C. krusei , C. parapsilose og C. tropicalis . [31] Antifungal aktivitet observeres kun i tilfælde af sekventiel inkubation af Candida- celler med lactoferrin og derefter med fluconazol, men ikke omvendt. Lactoferricin har en antifungal aktivitet, der overstiger aktiviteten af ​​lactoferrin selv; to peptider indeholdende 1-11 og 17-26 aminosyrerester af lactoferrin blev undersøgt i lactoferricin. Syntetisk syntetiseret peptid 1-11 har en meget større aktivitet mod Candida albicans end nativt LF. [31] Derudover blev det vist, at peptidet indeholdende 4-11 aminosyrerester ikke forårsager døden af ​​Candida -celler , hvilket indikerer vigtigheden af ​​1-4 aminosyrer af proteinet i manifestationen af ​​svampedræbende aktivitet. [33] Undersøgelser af det syntetiske peptid 17-26 viste, at det stimulerer musenutrofilers dannelse af hydroxylradikaler og i kombination med det svampedræbende lægemiddel amphotericin B beskytter dyr mod dødelige Candida albicans og Aspergillus fumigatus- infektioner i langt højere grad end amphotericin B alene, og in vitro var peptidets antifungale aktivitet 10 gange lavere end amphotericin B 's. [34]

Oral administration af lactoferrin gennem drikkevand til immunkompromitterede mus med symptomer på stomatitis resulterede i en signifikant reduktion i antallet af Candida albicans i mundhulen og størrelsen af ​​skaden på tungen. [35] Oral administration af lactoferrin har vist sig at reducere antallet af patogene organismer i væv tæt på mave-tarmkanalen i flere inficerede dyremodeller. Desuden fjernede HIV-inficerede patienter med antisvamperesistent Candida albicans fuldstændigt deres svampeinfektion efter administration af en blanding indeholdende lactoferrin, lysozym og introaconazol . [36]

I modsætning til de antivirale og antibakterielle virkninger af lactoferrin, er meget lidt kendt om proteinets antifungale virkningsmekanisme. Det er blevet vist, at den antifungale aktivitet af lactoferrin tilvejebringes ved ødelæggelsen af ​​cellevæggen og bindingen af ​​proteinet til plasmamembranen af ​​C. albicans . Virkningen af ​​lactoferrin på C. albicans in vitro fører til en ændring i membranpotentialet og forsuring af cytoplasmaet i Candida- celler , hvilket indikerer en direkte eller indirekte interaktion mellem lactoferrin og plasmamembranen. [32]

Da lactoferrin gør det muligt at minimere lægemiddelkoncentrationer, ved hvilke svampeinfektioner effektivt behandles, kan det bruges sammen med antifungale lægemidler til behandling af sygdomme forårsaget af lægemiddelresistente stammer. Den synergistiske virkning af lactoferrin med antibiotika , antifungale og antibakterielle lægemidler mod patogener kan være meget effektiv. Derudover kan brugen af ​​lactoferrin, som er en af ​​de uspecifikke forsvarsfaktorer i spyt, reducere spredningen af ​​fluconazol-resistente Candida -arter blandt mennesker med et svækket immunsystem, især blandt AIDS-patienter. [37]

Interaktion med nukleinsyrer

Interaktionen mellem proteiner og DNA er genstand for adskillige undersøgelser, der sigter mod at overveje de mekanismer, der styrer genekspression . [11] [38] En af de vigtige egenskaber ved lactoferrin er dets evne til at binde nukleinsyrer. Det blev fundet, at proteinfraktionen isoleret fra mælk indeholder 3,3% RNA, [11] derudover, når proteinet interagerer med enkeltstrenget og dobbeltstrenget DNA, binder proteinet fortrinsvis dobbeltstrenget DNA. Interaktionen mellem lactoferrin og DNA blev delvist hæmmet ved tilsætning af antistoffer til DNA opnået fra blodplasmaet hos patienter med systemisk lupus erythematosus .

Lactoferrins evne til at binde DNA bruges aktivt til proteinisolering og oprensning ved hjælp af affinitetskromatografi på søjler med immobiliserede DNA-holdige sorbenter . En metode blev foreslået til isolering af lactoferrin fra mælkeplasma på agarose med immobiliseret enkeltstrenget DNA. [39] Når protein blev isoleret fra nyfødtes urin på denne sorbent, fandt man ud af, at der ved passage gennem mave-tarmkanalen, udover intakt lactoferrin (78 kDa), dannes to fragmenter på 51 og 39 kDa, som også binder DNA. [fjorten]

Enzymatiske aktiviteter af lactoferrin

Lactoferrin hydrolyserer RNA og udviser egenskaberne af pyrimidin - specifikke sekretoriske ribonukleaser .

Sammenlignende analyse af røntgendiffraktionsdata for lactoferrin og RNase A -kompleks med en 2'-5' CpG substratanalog, sammen med analyse af homologien af ​​den primære sekvens af disse to proteiner, viste tilstedeværelsen i lacoferrinmolekylet af strukturelle motiver svarende til det aktive center af RNase A-superfamilieproteinerne. Ved hjælp af metoden til molekylær modellering blev analyse af topografien af ​​det potentielle aktive sted af lactoferrin udført analogt med det for RNase A. [ 40] orienteringskatalyse til andre nærliggende rester på et muligt aktivt websted. Substratbindingsstedet er dannet af Asp-244, Lys-241 og Thr-90. Det potentielle RNase-center af lactoferrin er således placeret i proteinets interdomæneregion.

Lactoferrins evne til at hydrolysere RNA afslører et andet aspekt af proteinets funktion i kroppen, da det har vist sig, at mælke-RNaser ved at ødelægge RNA-genomet hæmmer den omvendte transkription af retrovira , der forårsager brystkræft hos mus. [41] Kvinder i Parsi-gruppen i Vestindien har vist sig at have markant lavere niveauer af mælke-RNaser end andre grupper og at have brystkræftrater tre gange gennemsnittet. [42] Det kan således antages, at mælke -RNaser og især lactoferrin spiller en vigtig rolle i patogenesen af ​​sygdomme forårsaget af forskellige retrovira .

Lactoferrinisoformer har også vist sig at have nuklease- og fosfataseaktiviteter . [43] Hydrolysen af ​​oligodeoxyribo- nukleotider med lactoferrin forløb meget langsommere end den af ​​DNA- substrater med høj molekylvægt . Den undersøgte proteinfraktion indeholdt ikke jernioner. Den optimale pH-værdi af reaktionsblandingen under DNA-hydrolyse vurderes til at være tæt på 7,0-7,5. Denne værdi overstiger væsentligt pH-optimumet for andre kendte DNaser (5,0-5,5 for DNase II i humant blod). Derudover adskiller lactoferrin sig væsentligt fra andre enzymer med DNase-aktivitet med hensyn til egenskaber såsom aktivering af den katalytiske funktion af effektorer med lav molekylvægt og metalioner. [44]

Den nukleotid-hydrolyserende aktivitet af lactoferrinpræparater blev vist. [43] Lactoferrin har udover ATPase-aktivitet en aktivitet, der spalter en fosfatgruppe fra alle ribo- og deoxyribonukleosid-mono-, di- og triphosphater. Lactoferrin har egenskaberne af en uspecifik nukleosid-5'-mono-, di- og triphosphatphosphatase, som blev kaldt nukleotidphosphatase. [43] Samtidig er nukleotiddephosphoryleringshastighederne lavere end for klassiske ATPaser og nukleosidaser, men sammenlignelige med eller endda højere end for andre udbredte enzymer, såsom restriktionsendonukleaser . [45] [46] Det er blevet vist, at ATP-hydrolyserende aktivitet er en jernuafhængig egenskab ved proteinet, og konformationelle omlejringer forårsaget af koordinationen af ​​jernioner påvirker ikke molekylets ATPase-center. [43]

Det blev vist, at lactoferrinpræparater fra forskellige donorer, der ikke var opdelt i isoformer, kun hydrolyserede 4,6-ethyliden(G7)-p-nitrophenyl-(G1)-a,D-maltoheptaosid, men ikke andre oligosaccharider med andre bindinger mellem monosacchariderester ( cellobiose ). lactose , saccharose ) . [43] Lactoferrinpræparater katalyserede hydrolysen af ​​maltoheptaosid med Km = (2,0±0,9) mM. I det hele taget er denne værdi af Km for maltoheptaosid sammenlignelig eller endda højere end værdien for α-amylase (0,2-5 mM) og katalytisk aktive antistoffer i mælk og blod hos patienter med autoimmune sygdomme (~ 10-4 M). [47] [48]

Lactoferringener

60 sekvenser af lactoferringener fra 11 pattedyrarter blev undersøgt. [49]

Hos de fleste arter er stopkodonen ,TAA og TGAi Mus musculus . Den kodende del er på grund af deletioner , insertioner såvel som stopkodonmutationer signifikant forskellig og varierer i længde fra 2.055 til 2.190 basepar . Polymorfien af ​​gener mellem arter overstiger signifikant den intraspecifikke polymorfi af lactoferrin. Aminosyresekvensforskelle blev fundet: 8 for Homo sapiens , 6 for Mus musculus , 6 for Capra hircus , 10 for Bos taurus og 20 for Sus scrofa . En sådan spredning kan indikere funktionelle forskelle mellem lactoferriner af forskellige arter. [49]

Hos mennesker er LTF - lactoferringenet placeret på det tredje kromosom på 3q21 -q23- locuset .

I en tyr består den kodende sekvens af 17 exoner og er omkring 34,5 kb lang . Exonerne af det bovine lactoferringenet svarer i størrelse til exonerne af andre gener i transferrinfamilien , mens størrelserne af intronerne inden for familien er forskellige. Den evolutionære lighed mellem exonstørrelser og deres fordeling i proteinmolekylets domæner indikerer, at lactoferringenet opstod ved duplikation . Sekvensen af ​​promotorregionen af ​​det bovine lactoferringenet mangler nogle af de transkriptionelle enhancer -bindingssteder sammenlignet med de tilsvarende sekvenser af humant og muse -lactoferringenet , hvilket forklarer den relativt lave ekspression af lactoferringenet i kvæget. [halvtreds]

Studiet af polymorfien af ​​generne, der koder for lactoferrin, kan bidrage til avlen af ​​racer af husdyr, der er resistente over for mastitis [51] , såvel som til skabelsen af ​​proteinbaserede lægemidler. I 2007 oprettede Institut for Genbiologi ved Det Russiske Videnskabsakademi det rekombinante lactoferrin neolactoferrin .

Lactoferrinreceptor

Lactoferrinreceptoren spiller en vigtig rolle i internaliseringen af ​​lactoferrin og letter absorptionen af ​​lactoferrinbundne jernioner . Kvantitativ PCR viste en stigning i lactoferrin -receptorekspression med alderen i duodenum og et fald i ekspression i jejunum . [52]

Se også

• Transferriner
• Jern
• Mælk

Noter

1. ↑ Johansson, B. Isolering af et jernholdigt rødt protein fra human mælk. (1960) Acta Chem. Scand., 14, 510-512.
2. ↑ Birgens, H. Lactoferrin i plasma målt ved en ELISA-teknik: bevis for, at plasma-lactoferrin er en indikator for neutrofil omsætning og knoglemarvsaktivitet ved akut leukæmi (1985) Scand. J. Haematol., 34(4), 326-331.
3. ↑ Baker, HM, Anderson, BF, Kidd, RD, Shewry, SC og Baker, EN Lactoferrin tredimensionel struktur: en ramme til fortolkning af funktion. I Lactoferrin: Structure, Function and Application (Shimazaki, K., red.) (2000) pp. 3–15, Elsevier Science, Amsterdam.
4. ↑ Baker, EN, Baker, HM Molekylær struktur, bindingsegenskaber og dynamik af lactoferrin (2005) Cell. Mol. Life Sci., 62, 2531-2539.
5. ↑ Hakansson, A., Zhivotovsky, B., Orrenius, S., Sabharwal, H., Svanborg, C. Apoptose induceret af et humant mælkeprotein (1995) Proc. Natl. Acad. sci. USA, 92(17), 8064-8068.
6. ↑ Jameson, GB, Anderson, BF, Norris, GE, Thomas, DH, Baker, EN Structure of human apolactoferrin at 2.0 A resolution. Forfining og analyse af ligand-induceret konformationsændring (1998) Acta Crystallogr. D Biol. Crystallogr., 54, 1319-1335.
7. ↑ Levay, PF, Viljoen, M. Lactoferrin: en generel gennemgang. (1995) Haematologica., 80(3), 252-267.
8. ↑ Mazurier J., SpikG. Sammenlignende undersøgelse af de jernbindende egenskaber ved menneskelig overførsel. Fuldstændig og sekventiel jernmætning og desaturation af lactotransferrin. (1980) Biochim. Biofys. Acta, 629, 399-408.
9. ↑ 1 2 Sousa, M., Brock, JH, Jern i immunitet. Cancer and Inflammation (1989) John Wiley & Sons.
10. ↑ Shongwe, MS, Smith, CA, Ainscough, EC, Baker, HA, Brodie, AM, Baker, EN Anionbinding af humant lactoferrin: resultater fra krystallografiske og fysisk-kemiske undersøgelser. (1992) Biochem. J., 31, 4451-4458.
11. ↑ 1 2 3 4 Bennett, RM, Davis, J. Lactoferrin interagerer med deoxyribonukleinsyre: en foretrukken reaktivitet med dobbeltstrenget DNA og dissociation af DNA-anti-DNA-komplekser. (1982) J. Lab. Clin. Med., 99, 127-138.
12. ↑ Bagby, GCJr., Bennett, RM Feedbackregulering af granulopoiesis: polymerisation af lactoferrin ophæver dets evne til at inhibere CSA-produktion (1982) Blood, 60(1), 108-112.
13. ↑ Mantel, C., Miyazawa, K., Broxmeyer, H.E. Fysiske karakteristika og polymerisation under jernmætning af lactoferrin, et myelopoietisk regulatorisk molekyle med suppressoraktivitet (1994) Adv. Exp. Med. Biol., 357, 121-132.
14. ↑ 1 2 Furmanski, P., Li, ZP, Fortuna, MB, Swamy, CV, Das, MR Multiple molekylære former af humant lactoferrin. Identifikation af en klasse af lactoferriner, der besidder ribonukleaseaktivitet og mangler jernbindende kapacitet (1989) J. Exp. Med., 170, 415-429.
15. ↑ 1 2 Farnaud, S., Evans, RW Lactoferrin - et multifunktionelt protein med antimikrobielle egenskaber. (2003) Mol. Immunol. 40(7), 395-405.
16. ↑ Xanthou, M. Immunbeskyttelse af human mælk (1998) Biol. Nyfødt, 74, 121-133.
17. ↑ Odell, EW, Sarra, R., Foxworthy, M., Chapple, DS, Evans, RW Antibakteriel aktivitet af peptider, der er homologe med en loop-region i humant lactoferrin. (1996) FEBS Lett., 382, ​​175-178.
18. ↑ Kuwata, H., Yip, TT, Yip, CL, Tomita, M., Hutchens, TW Baktericidt domæne af lactoferrin: påvisning, kvantificering og karakterisering af lactoferricin i serum ved SELDI-affinitetsmassespektrometri. (1998) Biochem. Biofys. Res. Commun., 245, 764-773.
19. ↑ 1 2 3 4 5 Sojar, HT, Hamada, N., Genco, RJ Strukturer involveret i interaktionen mellem Porphyromonas gingivalis fimbriae og humant lactoferrin. (1998) FEBS Lett., 422, 205-208.
20. ↑ 1 2 van der Strate, BW, Beljaars, L., Molema, G., Harmsen, MC, Meijer, DK Antivirale aktiviteter af lactoferrin. (2001) Antiviral. Res., 52(3), 225-239.
21. ↑ Fujihara, T., Hayashi, K. Lactoferrin hæmmer herpes simplex virus type-1 (HSV-1) infektion i musehornhinden. (1995) Arch. Virol., 140, 1469-1472.
22. ↑ 1 2 Giansanti, F., Rossi, P., Massucci, MT, Botti, D., Antonini, G., Valenti, P., Seganti, L. Antiviral aktivitet af ovotransferrin beskriver en evolutionær strategi for de defensive aktiviteter af lactoferrin . (2002) Biochem. Cell Biol., 80(1), 125-130.
23. ↑ Harmsen, MC, Swart, PJ, De Bethune, MP, Pawels, R., De Clercq, E. Antivirale virkninger af plasma og mælkeproteiner: lactoferrin viser potent aktivitet mod både human immundefektvirus og human cytomegalovirus replikation in vitro . (1995) J. Infect. Dis., 172, 280-288.
24. ↑ 1 2 Puddu, P., Borghi, P., Gessani, S., Valenti, P., Belardelli, F., Seganti, L. Antiviral effekt af bovint lactoferrin mættet med metalioner på tidlige trin af human immundefektvirus type 1 infektion. (1998) Int. J Biochem. Cell Biol., 30(9), 1055-1062.
25. ↑ HS Azzam1, C. Goertz2, M. Fritts2 og WB Jonas Natural products and chronic hepatitis C virus (2007) Liver Int. Feb;27(1):17-25. anmeldelse. (2007) Erratum i: Liver Int. Apr;27(3):421.
26. ↑ 1 2 3 Nozaki, A., Ikeda, M., Naganuma, A., Nakamura, T., Inudoh, M., Tanaka, K., Kato, N. Identifikation af et lactoferrin-afledt peptid, der har bindingsaktivitet til hepatitis C-virus E2-kappeprotein. (2003) J. Biol. Chem., 278(12), 10162-10173.
27. ↑ Arnold, D., Di Biase, AM, Marchetti, M., Pietrantoni, A., Valenti, P., Seganti, L., Superti, F. Antiadenovirusaktivitet af mælkeproteiner: lactoferrin forhindrer virusinfektion. (2002) Antiviral Res., 53(2), 153-158.
28. ↑ Mirabelli, C., Wotring, JW, Zhang, CJ, McCarty, SM, Fursmidt, R., Frum, T., ... & Sexton, JZ (2021). Morfologisk celleprofilering af SARS-CoV-2-infektion identificerer lægemiddel-genbrugskandidater for COVID-19. PNAS, 118(36) e2105815118 PMID 32577649 PMC 7302203 doi : 10.1073/pnas.2105815118
29. ↑ Renji Reghunathan, Manikandan Jayapal, Li-Yang Hsu, Hiok-Hee Chng, Dessmon Tai, Bernard P Leung og Alirio J Melendez. Ekspressionsprofil af immunresponsgener hos patienter med alvorligt akut respiratorisk syndrom  // BMC Immunol. - 2005. - Nr. 6 . - S. 2 .
30. ↑ Wakabayashi, H., Uchida, K., Yamauchi, K., Teraguchi, S., Hayasawa, H., Yamaguchi, H. Lactoferrin givet i mad letter dermatofytose-kur i marsvinemodeller. (2000) J. Antimicrob. Chemother., 46(4), 595-602.
31. ↑ 1 2 3 Lupetti, A., Paulusma-Annema, A., Welling, MM, Dogterom-Ballering, H., Brouwer, CP, Senesi, S., Van Dissel, JT, Nibbering, PH Synergistic activity of the N- terminalt peptid af humant lactoferrin og fluconazol mod Candida-arter. (2003) Antimikrob. Agents Chemother., 47(1), 262-267.
32. ↑ 1 2 Viejo-Diaz, M., Andres, MT, Fierro, JF Modulering af in vitro fungicid aktivitet af humant lactoferrin mod Candida albicans ved ekstracellulær kationkoncentration og målcelle metabolisk aktivitet. (2004) Antimikrob. Agents Chemother., 48(4), 1242-1248.
33. ↑ Van Berkel, PH, Geerts, ME, van Veen, HA, Mericskay, M., de Boier, H., Nuijens, JH N-terminal strækning Arg2, Arg3, Arg4 og Arg5 af humant lactoferrin er afgørende for binding til heparin, bakterielt lipopolysaccharid, humant lysozym og DNA. (1997) Biochem. J., 328, 145-151.
34. ↑ Okamoto, T., Tanida, T., Wei, B., Ueta, E., Yamamoto, T., Osaki, T. Regulering af svampeinfektion ved en kombination af amphotericin B og peptid 2, et lactoferrinpeptid, der aktiverer neutrofiler . (2004) Clin. Diagn. Lab. Immunol., 11(6), 1111-1119.
35. ↑ Takakura, N., Wakabayashi, H., Ishibashi, H., Teraguchi, S., Tamura, Y., Yamaguchi, H., Abe, S. Oral lactoferrinbehandling af eksperimentel oral candidiasis hos mus. (2003) Antimikrob. Agents Chemother., 47(8), 2619-2623.
36. ↑ Masci, JR Fuldstændig respons af svær, refraktær oral candidiasis på mundskyl indeholdende lactoferrin og lysozym. (2000) AIDS, 14(15), 2403-2404.
37. ↑ Kuipers, ME, de Vries, HG, Eikelboom, MC, Meijer, DK, Swart, PJ Synergistiske fungistatiske virkninger af lactoferrin i kombination med antifungale lægemidler mod kliniske Candida-isolater. (1999) Antimikrob. Agents Chemother., 43(11), 2635-2641.
38. ↑ Kanyshkova, TG, Semenov, DV, Buneva, VN, Nevinsky, GA Human mælk lactoferrin binder to DNA-molekyler med forskellige affiniteter. (1999) FEBS Lett., 451, 235-237.
39. ↑ Rosenmund, A., Kuyas, C., Haeberli, A. Oxidativ radioiodationsskade på humant lactoferrin. (1986) Biochem. J., 240, 239-245.
40. ↑ Devi, AS, Das, MR, Pandit, MW Lactoferrin indeholder strukturelle motiver af ribonuklease. (1994) Biochim. Biofys. Acta, 1205(2), 275-281.
41. ↑ McCormick, JJ, Larson, LJ, Rich, MA RNase-hæmning af revers transkriptaseaktivitet i human mælk. (1974) Nature, 251, 737-740.
42. ↑ Das, MR, Padhy, LC, Koshy, R., Sirsat, SM, Rich, MA Humane mælkeprøver fra forskellige etniske grupper indeholder RNase, der hæmmer, og plasmamembran, der stimulerer, omvendt transkription. (1976) Nature, 262, 802-805.
43. ↑ 1 2 3 4 5 Babina, S. E. Lactoferrin som en polyfunktionel hydrolase af human mælk (2006) Afhandling til den akademiske konkurrence. Kunst. cand. chem. Videnskaber, Novosibirsk.
44. ↑ Kanyshkova, T. G. Nukleaseaktiviteter af antistoffer og lactoferrin i human mælk (1999) Afhandling til undersøgelsen. Kunst. cand. chem. Videnskaber, Novosibirsk.
45. ↑ Lohman, T.M. Kinetik af protein-nukleinsyre-interaktioner: brug af salteffekter til at undersøge interaktionsmekanismer. (1986) CRC Crit. Rev. Biochem., 19(3), 191-245.
46. ↑ Yuan, R. Struktur og mekanisme af multifunktionelle restriktionsendonukleaser. (1981) Anna. Rev. Biochem., 50, 285-319.
47. ↑ Svensson, B. Proteinteknik i alfa-amylasefamilien: katalytisk mekanisme, substratspecificitet og stabilitet. (1994) Plant. Mol. Biol., 25, 141-157
48. ↑ Savel'ev, AN, Kanyshkova, TG, Kulminskaya, AA, Buneva, VN, Eneyskaya, EV, Filatov, MV, Nevinsky, GA, Neustroev, KN Amylolytisk aktivitet af IgG og sIgA immunoglobuliner fra modermælk. (2001) Clin. Chim. Acta., 314(1-2), 141-152.
49. ↑ 1 2 Jing-Fen Kang, Xiang-Long Li Kontaktoplysninger, Rong-Yan Zhou, Lan-Hui Li, Fu-Jun Feng og Xiu-Li Guo. Bioinformatikanalyse af Lactoferrin-gen for flere arter  // Biokemisk genetik. - 2008. - T. 46 , nr. 5-6 . - S. 312-322 .
50. ↑ Seyfert HM, Tuckoricz A, Interthal H, Koczan D, Hobom G. Struktur af det bovine lactoferrin-kodende gen og dets promotor  // Gen. - 1994. - T. 143 , nr. 2 . - S. 265-9 .
51. ↑ O'Halloran F, Bahar B, Buckley F, O'Sullivan O, Sweeney T, Giblin L. Karakterisering af enkeltnukleotidpolymorfismer identificeret i bovine lactoferrin-gensekvenser på tværs af en række malkeko-racer // Biochimie. - 2009. - T. 91 , nr. 1 . - S. 68-75 .
52. ↑ Liao Y, Lopez V, Shafizadeh TB, Halsted CH, Lönnerdal B. Cloning of a pig homologue of the human lactoferrin receptor: expression and localization during intestinal maturation in piglets  // Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. - 2007. - T. 148 , nr. 3 . - S. 584-90 .