Den endogene gas nitrogenoxid (II) spiller mange forskellige roller i biologiske organismer .
Enzymet nitrogenoxidsyntase ( NOS ) syntetiserer det metastabile frie radikal nitrogenoxid (II) ( NO ). Der er tre isoformer af dette enzymprotein - endotelformen (eNOS eller NOS-3), neuronformen (nNOS eller NOS-1) og den inducerbare form (iNOS eller NOS-2). Hver af dem udfører sine fysiologiske funktioner. Den neuronale isoform (NOS-1, nNOS) og den endoteliale isoform (NOS-3, eNOS) er calciumafhængige og er i stand til at danne relativt små mængder nitrogenoxid som et signalmolekyle ( gastransmitter ).
Den inducerbare isoform af nitrogenoxidsyntase (iNOS eller NOS-2) er calciumuafhængig og er i stand til at producere store mængder nitrogenoxid, som kan udvise cytotoksisk, bakteriedræbende, svampedræbende og antiprotozoal aktivitet.
Nitrogenoxidsyntase oxiderer guanidingruppen i L-arginin i en proces, der spilder fem elektroner og producerer nitrogenoxid (II) og ækvimolære mængder af L-citrullin. Denne proces involverer oxidation af NADP-H + og reduktion af molekylært oxygen. Denne omdannelse sker ved det katalytiske sted af enzymet, der er placeret nær det specifikke L-argininbindingssted. [en]
Nitrogenoxid (II) er den vigtigste regulator og mediator i mange processer i nerve- , immun- og kardiovaskulære systemer. De processer, der reguleres af det, omfatter især afslapning af de glatte muskler i blodkarvæggene, hvilket fører til vasodilatation og en stigning i blodgennemstrømningen. [2]
Nitrogenoxid (II) er også en vigtig neurotransmitter , og dens virkning er blevet forbundet med neuronal aktivering og med forskellige fysiologiske funktioner såsom undgåelsesindlæring. Nitrogenoxid (II) medierer også delvist makrofagers cytotoksicitet mod mikroorganismer og maligne celler . Ud over at formidle normale fysiologiske funktioner af nitrogenoxid spiller forstyrrelser i nitrogenoxid (II) metabolisme en rolle i patogenesen af forskellige patologiske tilstande som sepsis og septisk shock, arteriel hypertension , koronar hjertesygdom , slagtilfælde , hjertesvigt , diabetes mellitus , neurodegenerative sygdomme. [3]
Eksogene kilder til nitrogenoxid (II), både i form af nitrogenoxid (II), der normalt findes i atmosfæren i små mængder, og i form af nitrogenoxiddonorer fra fødevarer og dets forstadier (nitrater og nitritter) spiller også en vigtig rolle i hans normale stofskifte. De er også vigtige i klinisk praksis, især ved sygdomme, hvor kroppen ikke er i stand til at syntetisere en tilstrækkelig mængde endogent nitrogenoxid til at opfylde de fysiologiske behov for tilstrækkelig vasodilatation (for eksempel ved koronar hjertesygdom, hjertesvigt, pulmonal hypertension, hypertension, diabetes diabetes, vaskulær åreforkalkning, erektil dysfunktion). Derfor forsker forskere konstant i forskellige metoder til mere effektivt at levere nitrogenoxid (II) til de organer, der lider af dets mangel og utilstrækkelig vasodilatation, såsom nye donorer og prækursorer for NO (især nye varianter af nitrater og nitritter), NO- frigivelsesanordninger, forbedret biotilgængelighed, absorberbarhed og andre farmakologiske egenskaber af doseringsformer af allerede eksisterende NO-donorer og precursorer. [4] Det er vigtigt at bemærke, at nogle endogene og eksogene forbindelser, ud over L-arginin, som er en forløber for NO i den "normale" biosyntesevej, kan tjene som donorer eller forløbere for NO, eller endda direkte forårsage NO -lignende fysiologiske reaktioner i kroppen. Vigtige eksempler på sådanne forbindelser er S-nitrosothioler, visse organiske og uorganiske nitrater og nitritter, nitrosylerede overgangsmetalkomplekser, især dinitrosyljernkomplekser, og under hypoxiske forhold også nitritioner (NO 2 − ). [5] [6] Derudover kan nogle andre endogene gasformige forbindelser, såsom endogent kulilte , endogent svovlbrinte og endogent svovloxid (IV) , fungere som ejendommelige NO-mimetika, svage NO-agonister, især ved lave koncentrationer af NO, hvilket forårsager fysiologiske ændringer svarende til NO, især vasodilatation. Samtidig kan nogle af dem (for eksempel kulilte) ved højere koncentrationer af NO have den modsatte, antagonistiske effekt på vaskulær tonus, konkurrere med NO om binding til guanylatcyclase og derved begrænse styrken af NO-responsen.
Nitrogenoxid (II) er kritisk for reguleringen af normal vaskulær tonus, som en mediator af vasodilatation (vasodilatation). Produktionen af nitrogenoxid (II) øges under påvirkning af forskellige faktorer, såsom hypoxi , vævsskade (især beskadigelse af det vaskulære endotel) osv. Gennem en række mellemstadier fører dette til en ændring i aktiviteten af kontraktile proteiner i den glatte muskelcelle. Slutresultatet af dette er afslapning af glatte muskelceller, vasodilatation og øget blodgennemstrømning. [2] Nitrogenoxids vasodilaterende effekt på nyrernes glomeruli spiller en nøglerolle i den renale regulering af ekstracellulært væskeindhold i kroppen og i opretholdelsen af en passende glomerulær filtrationshastighed, hvilket igen er vigtigt for reguleringen af total cirkulation. blodvolumen (CBV), systemisk blodgennemstrømningshastighed og blodtryksniveau. [7] Den vasodilaterende effekt af nitrogenoxid er også vigtig for penis erektion .
Forskellige faktorer udskilt af blodplader , især nogle prostaglandiner , mekanisk beskadigelse af det vaskulære endotel, hypoxi, eksponering for endogene vasodilatorer såsom acetylcholin , adenosin , histamin , en række cytokiner , stimulering af β-adrenerge receptorer eller 5-HT- receptorer i 1A væggene af blodkar fører til en stigning i aktiviteten af endotel nitrogenoxidsyntase (eNOS) og til at øge biosyntesen af nitrogenoxid (II). Den vasodilaterende virkning af acetylcholin, histamin, adenosin og prostaglandiner realiseres således delvist gennem en stigning i NO-biosyntesen (selvom dette ikke er den eneste mekanisme for deres vasodilaterende virkning). Omvendt fører stimulering af α-adrenerge receptorer eller 5-HT 2 receptorer i blodkarvæggene til et fald i NO-biosyntesen, som er en af mekanismerne for vasokonstriktion forårsaget af katekolaminer og serotonin , selvom det igen ikke er den eneste .
Endothelial nitrogenoxidsyntase syntetiserer nitrogenoxid (II) fra det terminale guanidin -nitrogen i L-arginin, hvor L-citrullin dannes som et biprodukt af reaktionen. Dannelsen af nitrogenoxid (II) af endothelial nitrogenoxidsyntase kræver deltagelse af tetrahydrobiopterin, NADP, calcium og calmodulin og en række andre cofaktorer.
Nitrogenoxid (II), et meget reaktivt frit radikal, diffunderer gennem cellemembranerne i glatte muskelceller i blodkar og interagerer med hæmprotesegruppen af opløselig guanylatcyclase, nitrosylerer den og fører til brydning af hæmjernbindingen med proksimal valin og ændring af enzymets konfiguration, hvilket fører til dets aktivering. Aktivering af guanylatcyclase fører til en stigning i dannelsen af en sekundær messenger i cellen - cyklisk GMP ( cGMP ) - (3',5'-guanosinmonofosfat) fra GTP (guanosintrifosfat). Derudover nitrosylerer nitrogenoxid (II) også hæmgrupper af andre vigtige jernholdige enzymer, især cytochromer og cytochromoxidaser, hvilket fører til hæmning af deres aktivitet, sænker hastigheden af oxidativ metabolisme i mitokondrier og reducerer iltforbruget ved glat muskelceller (hvilket er vigtigt under hypoksiske forhold). Akkumuleret i cellen aktiverer cGMP cGMP-afhængig proteinkinase G og en række andre cGMP-afhængige proteiner og enzymer. Proteinkinase G phosphorylerer på sin side en række vigtige intracellulære proteiner, der regulerer intracellulær calciumkoncentration og kaliumkanalaktivitet. Dette fører til en stigning i calciumgenoptagelse fra cytoplasmaet til intracellulær lagring i mitokondrier og det endoplasmatiske reticulum , et fald i niveauet af cytoplasmatisk calcium og cellefølsomhed over for calciumsignaler (celledesensibilisering over for calcium) og til åbning af calciumafhængigt kaliumionkanaler og indtrængen af kaliumioner i cellen . Og den indkommende strøm af kaliumioner fører til hyperpolarisering af cellen og et fald i dens bioelektriske aktivitet. Og et fald i koncentrationen af intracellulært calcium fører til deaktivering af calciumafhængige actin og myosinkinaser, som et resultat af hvilket myosin ikke kan reduceres, og actin mikrofilamenter ikke kan reorganiseres. Slutresultatet af handlingen er afslapning af glatte muskelceller, vasodilatation og øget blodgennemstrømning, eliminering af vævshypoksi og reduktion af højt blodtryk. [otte]
Den vasodilaterende virkning af nitrogenoxid (II) spiller en rolle i starten og den videre vedligeholdelse af penis erektion under onani eller samleje . Udvidelse af blodkarrene, der forsyner de hule kroppe i penis med samtidig blokade af den venøse udstrømning, får hullegemerne til at flyde over med blod, deres overflod og som følge heraf forekomsten af en erektion. Sildenafil (Viagra) og dets analoger øger erektionen ved at blokere phosphodiesterase-5 (PDE-5) isoenzymet, som hovedsageligt er til stede i de glatte muskelceller i peniskarrene og omdanner cGMP tilbage til GTP (denne omdannelse fører til et fald i aktiviteten af proteinkinase G, ophør af det NO-medierede signal, øget intracellulær calciumkoncentration og nedsat kaliumkoncentration, actin- og myosin-phosphorylering, sammentrækning af glatte muskelceller og som følge heraf vasokonstriktion, nedsat blodgennemstrømning og ophør af erektion ). Sildenafil øger således koncentrationen af cGMP i de glatte muskelceller i peniskar ved at blokere ødelæggelsen af cGMP og forstærker det NO-medierede signal og øger derved vasodilatation, blodgennemstrømning til penis og i sidste ende styrken og varigheden af erektion.
Betydelige mængder af PDE-5 findes også i pulmonale vaskulære glatte muskelceller , så en anden anvendelse af sildenafil og andre phosphodiesterase-5-hæmmere er i behandlingen af pulmonal hypertension og højdesyge.
Makrofager og nogle andre celler i immunsystemet producerer store mængder nitrogenoxid (II) for at dræbe invaderende patogener såsom bakterier, svampe, protozoer, samt ødelægge ondartede celler dannet i kroppen selv. Ansvarlig for dette er en anden isoform af nitrogenoxidsyntase, den såkaldte inducerbare nitrogenoxidsyntase (iNOS).
Mekanismer for beskadigelse af celler fra bakterier, svampe, protozoer og ondartede tumorer med nitrogenoxid (II) omfatter reaktion med superoxid eller hydrogenperoxid til dannelse af et meget giftigt stærkt oxidationsmiddel peroxynitrit , dannelse af frie radikaler, oxidativ nitrosylering af metalholdige proteiner ( især enzymer), især jernholdige eller hæmholdige, S-nitrosylering af svovlholdige aminosyrerester i forskellige proteiner, dannelse af nitrosothioler og nitrosaminer og som følge heraf beskadigelse af proteiner og DNA. Som svar har mange mikroorganismer udviklet mekanismer for resistens over for nitrogenoxid (II).
Mekanismen for den bakteriedræbende og antiprotozoale virkning af metronidazol og andre nitroimidazolderivater på anaerobe og mikroaerofile mikroorganismer (f.eks. Helicobacter pylori ) og på protozoer, såsom amøber , lamblia , er den under metabolismen af forbindelsen i en bakteriel eller protozo-celle. , dannes et frit oxid nitrogen (II). Aerobe mikroorganismer er naturligt resistente over for nitroimidazoler, fordi der ikke dannes NO i dem under omsætningen af nitroimidazoler, og også fordi NO dannet i bakteriecellen eller modtaget udefra som følge af immuncellernes aktivitet hurtigt oxideres til relativt uskadelige nitrater. . Den samme mekanisme til at øge dannelsen af fri NO i celler ligger til grund for den velkendte egenskab ved høje doser af metronidazol (~10 gange højere end dem, der normalt bruges til behandling af anaerobe infektioner) til at fungere som en radiosensibilisator og øge følsomheden af maligne tumorceller til strålebehandling . Til dels spiller denne mekanisme (dannelsen af fri NO) også en rolle i mekanismen for den bakteriedræbende virkning af nitrofuranderivater, såsom furatsilin , furazolidon , selvom denne mekanisme ikke er den vigtigste for dem.
Under nogle omstændigheder kan øget produktion af fri NO som følge af immunresponser, betændelse eller infektion have skadelige konsekvenser. Alvorlig fulminant sepsis, alvorlig lungebetændelse eller anden lignende alvorlig infektion fører til en meget stærk stigning i dannelsen af nitrogenoxid (II), hvilket fører til overdreven vasodilatation og et kraftigt blodtryksfald, det vil sige til udvikling af hypotension , kollaps bakterielt toksisk shock og forringelse af blodforsyningen til de vitale vigtige organer ( hjerne , lever , nyrer , hjerte ) med mulig udvikling af multipel organsvigt . Derudover beskadiger overdreven NO-produktion ikke kun patogene mikroorganismer, men også værtsceller, hvilket kan føre til overdreven inflammation eller overdreven udvidelse af nekrosezonen under purulente processer.
Nitrogenoxid (II) er også en neurotransmitter , det vil sige, det er involveret i signaltransmission mellem neuroner . Dette er en del af dets funktion som gastransmitter og deltager i redoxsignalsystemet. I modsætning til de fleste andre neurotransmittere, som kun er i stand til at overføre information i kemiske synapser i én retning - fra den præsynaptiske neuron til den postsynaptiske neuron gennem specialiserede transmembrancellereceptorer , nitrogenoxid (II), meget lille, uladet, lige så opløselig i vand og i lipider har et molekyle ikke brug for specialiserede transmembrane receptorer, da det let og frit kan diffundere og trænge ind i celler gennem biologiske membraner og kan bære information i begge retninger . På grund af dets høje opløselighed og gennemtrængende evne kan nitrogenoxid (II) desuden overføre information ikke kun mellem to celler, der er direkte forbundet med en synapse, men mellem flere og endda hele grupper af tæt anbragte nerveceller på samme tid. Samtidig bidrager NO's høje kemiske reaktivitet og dets meget korte halveringstid i fri tilstand til, at dets virkning er begrænset til en ret snæver gruppe af tæt anbragte nerveceller i en vis lille radius, uden at det er nødvendigt. for specifikke enzymatiske spaltningsmekanismer i cellerne (som i tilfælde af monoaminer - ved monoaminoxidase eller, i tilfælde af acetylcholin , ved cholinesterase ) eller specifikke genoptagelsesmekanismer for at stoppe det signal, der har mistet sin relevans. Nitrogenoxid (II) reagerer let med andre frie radikaler, lipider og proteiner, og dets virkning ophører derfor af sig selv.
Signalkaskaden nitrogenoxid (II) - guanylatcyclase - cGMP - proteinkinase G - udvekslingen af calcium og kalium i cellen - er involveret i mekanismerne for indlæring og hukommelse , da det letter opretholdelsen af langsigtede potentialer. [9] [10]
Derudover er nitrogenoxid (II) også en vigtig ikke-adrenerg og ikke-cholinerg mediator i mave-tarmkanalen , luftvejene og andre glatte muskelorganer. Især forårsager det bronkodilatation, lindrer bronkospasmer og forbedrer gasudveksling under træning, hypoxi og i andre situationer, hvor øget iltforbrug er påkrævet. Det har også en krampeløsende effekt på de glatte muskler i mave-tarmkanalen (fremmer deres afslapning). Især i maven hjælper den med at slappe af fundus og øge dens kapacitet og evne til at holde på mere mad og væske.
Den stærke antispasmodiske virkning af nitrogenoxid (II) på de glatte muskler i indre organer (og ikke kun blodkar) er årsagen til den hyppige effektivitet af nitrater som nitroglycerin og nitrosorbid, ikke kun for angina pectoris, men også for nyrer , lever , tarmkolik, astmaanfald , øget tonus i livmoderen og truslen om abort eller for tidlig fødsel, og årsagen til deres off-label brug i disse akutte tilstande.
Den krampeløsende virkning af nitrogenoxid (II) på den glatte muskel i den indre sphincter i anus tjener som grundlag for den topiske påføring af nitroglycerinsalve til analfissurer .
Diætnitrater og -nitrit er også en vigtig kilde til nitrogenoxid (II) biosyntese hos pattedyr. Grønne bladgrøntsager og kulinariske grøntsager (krydderier), såsom salat , spinat , syre , grønne løgskud , hvidløg , persille , dild , koriander , selleri og nogle rodfrugter , såsom rødbeder , er særligt rige på nitrater og nitrit [11 ] . Efter indtagelse og optagelse i det systemiske kredsløb ophobes nitrater og nitritter i spyt , hvor deres koncentration er omkring 10 gange større end i blodet. Der gennemgår nitrater anaerob reduktion til nitritter og derefter til nitrogenoxid (II) af saprofytiske fakultative anaerobe bakterier, der lever i mundhulen, især på den bageste svælgoverflade af tungen, hvor de danner en tynd biofilm [12] . Indholdet af nitrogenoxid (II) i spyt er, sammen med tilstedeværelsen af antistoffer af IgA-klassen, lysozym og andre biologisk aktive stoffer i det, årsagen til spyts høje bakteriedræbende aktivitet. Saprofytiske mikroorganismer, der lever i mundhulen, og nitrit og nitrogenoxid (II) produceret af dem fra fødevarenitrater bidrager således til beskyttelsen af dyret mod bakterielle patogener, når dyret slikker såret. Nitrater, og især nitritter, som ikke er blevet omdannet til nitrogenoxid (II) af orale mikrober, sluges med spyt og, når de trænger ind i maven, reagerer de med saltsyre i maven og med reduktionsmidler såsom ascorbinsyre , hvilket resulterer i dannelse af store mængder nitrogenoxid (II). Den biologiske betydning af denne mekanisme er, at den bakteriedræbende aktivitet af NO dannet i maven kemisk steriliserer fødevarer og forhindrer madforgiftning og toksiske infektioner, mens den vasodilaterende effekt af NO øger blodgennemstrømningen i mave- og tarmslimhinden (hvilket er vigtigt for accelereret optagelse). af næringsstoffer dannet ved fødevarehydrolyse) og øger udskillelsen af både beskyttende slim og fordøjelsesenzymer og syre (i maven) eller alkali (i tarmene) - for ved utilstrækkelig blodtilførsel går udskillelsen af fordøjelsesstoffer dårligt. Og desuden afslapper den krampeløsende effekt af nitrogenoxid (II) væggene i fundus i maven og fremmer absorption og retention uden følelse af mæthed i maven, overdreven mæthed og opkastning, mere mad [13] .
En lignende mekanisme menes at hjælpe med at beskytte huden mod svampe- og bakterieinfektioner: nitrater udskilt i sved og talg (i en koncentration 10 gange større end i blod) reduceres til nitritter og nitrogenoxid (II) af saprofytiske mikrober, der lever på huden , og derefter omdannes nitritter til nitrogenoxid (II) på grund af tilstedeværelsen af reduktionsmidler i sved, såsom acetone , og på grund af den normalt let sure reaktion af hudoverfladen (pH ca. 5,5). Derudover gennemgår nitritter på overfladen af huden, der udsættes for sollys, fotolyse under påvirkning af UV-stråling med dannelse af frit nitrogenoxid (II) [14] . Nitrogenoxid (II) absorberes let fra hudens overflade og kan have en systemisk effekt, hvilket forårsager vasodilatation og en krampeløsende effekt i organer fjernt fra huden. Dette anvendes terapeutisk, både i form af solbadning og UV-bestråling, som har vist sig gavnligt for hjertepatienter, diabetikere og andre patienter, der lider af mangel på NO i kroppen, og i form af transdermale påføringer, plastre og salver med oxidafgivende stoffer nitrogen (II), især organiske nitrater, såsom nitroglycerin, nitrosorbid [15] .
Nitrogenoxid (II) påvirker også myokardiet . Lave koncentrationer af nitrogenoxid øger myokardiets kontraktile funktion, hjertevolumen (både hjertefrekvens og slagtilfælde og hjertevolumen), hvilket kompenserer for hypotensionen forårsaget af det som følge af vasodilatation, og i kombination med vasodilatation og bronkodilatation forårsaget af nitrogenoxid, det giver mulighed for at eliminere hypoxi, forbedre levering af ilt til væv. Højere koncentrationer af nitrogenoxid begrænser tværtimod hjertets arbejde, sænker dets kontraktile funktion, hyppigheden og styrken af hjertesammentrækninger og reducerer myokardiets iltforbrug samtidig med en stigning i koronar blodgennemstrømning. Disse egenskaber tjener som grundlag for brugen af organiske nitrater ved koronar hjertesygdom og hjertesvigt. Under fysiologiske forhold er nitrogenoxid (II) en af de vigtige regulatorer af myokardiets kontraktile funktion og myokardiets iltforbrug. Akkumulerende beviser tyder på, at koronararteriesygdom og hjertesvigt begge er forbundet med abnormiteter i nitrogenoxidmetabolisme (II) eller dets virkning på kroppen [16] . Reducerede niveauer af udåndet endogen nitrogenoxid observeres i luftforurening fra industri- og biludstødninger, hvilket kan have en negativ effekt på kroppen, især på det kardiovaskulære system (karkonstriktion, øget risiko for hjertekarsygdomme) og luftvejene (bronkospasmer) [17] .
Bakterien Deinococcus radiodurans er i stand til at modstå ekstreme niveauer af stråling, snesevis af gange højere end de niveauer, hvor de fleste andre mikroorganismer dør (37% af disse bakterier kan overleve bestråling ved en dosis på 15.000 Gy , mens en dosis på 4000 Gy dræber næsten 100 % af E. coli ) og derudover er den ekstremt modstandsdygtig over for en række andre negative påvirkninger, såsom ekstreme pH-niveauer i miljøet, vakuum, tørring, frysning, opvarmning. Denne bakterie er således en polyekstremofil. I 2009 blev nitrogenoxid (II) vist at spille en vigtig rolle for disse bakteriers overlevelse efter ultrahøje doser af ioniserende stråling. Dannelsen af denne gas viste sig nødvendig for at opretholde bakteriers evne til at dele sig og formere sig efter at DNA-skader forårsaget af ioniserende stråling var repareret. I disse bakterier er der beskrevet et gen, der øger produktionen af nitrogenoxid (II) efter ultraviolet eller ioniserende stråling. En bakterie uden dette gen var i stand til at overleve og genoprette DNA efter ekstremt høje doser af stråling, men var ude af stand til at formere sig efter det [18] .
Patienter med diabetes har normalt lavere niveauer af endogent nitrogenoxid (II) end raske personer eller ikke-diabetespatienter. [19] Nedsat produktion af nitrogenoxid (II) er en af årsagerne til beskadigelse og betændelse i det vaskulære endotel, især karrene i nyrerne , nethinden , koronarkar og kar i underekstremiteterne ved diabetes mellitus, og en af de årsager til udviklingen af sådanne velkendte komplikationer af diabetes som diabetisk nefropati, diabetisk retinopati, diabetisk fod, polyneuropati, diabetisk kardiomyopati, ikke-helende trofiske sår. Dette skaber igen en øget risiko for amputation af lemmer hos sådanne patienter .
Nitroglycerin , natriumnitroprussid , nitrosorbid (isosorbiddinitrat), amylnitrit ("poppers") og dets analoger, såsom isopropylnitrit, isobutylnitrit osv., såvel som andre nitrater og nitritter, anvendes i vid udstrækning til behandling af koronar hjerte sygdom og kronisk hjertesvigt, og også til hurtig lindring af hypertensive kriser (intravenøs infusion af en opløsning af nitroglycerin eller natriumnitroprussid), lungeødem, akut hjertesvigt, nyre-, lever-, tarmkolik, alvorlige anfald af bronkial astma, forebyggelse af truet med abort. Disse forbindelser omdannes til nitrogenoxid (II) i kroppen (de nøjagtige metaboliske veje er endnu ikke fuldt ud klarlagt). Det resulterende nitrogenoxid (II) udvider hjertets koronarkar, samtidig med at det reducerer myokardiets kontraktilitet, hyppigheden og styrken af hjertesammentrækninger og myokardiets iltforbrug, hvilket hjælper med at eliminere ubalancen mellem blodforsyningen og behovet for det, eliminere iskæmi og lindre smerter, forbedre træningstolerance. Samtidig udvides perifere kar, især vener, hvilket hjælper med at reducere total perifer vaskulær modstand, sænke blodtrykket, reducere venøs retur af blod til hjertet og reducere preload og afterload på myokardiet, reducere ventrikulær udspilning med blod (hvilket hjælper til gengæld også med at reducere iltforbruget myokardium). Denne effekt af perifer vasodilatation og reduktion af venøst tilbageløb, pre- og afterload forbedrer tilstanden hos patienter med akut og kronisk hjertesvigt og bidrager til lindring af lungeødem. Den stærke krampeløsende effekt af NO hjælper med at lindre anfald af bronkial astma, nyre-, lever- og tarmkolik, slappe af livmoderen og forhindre abort eller for tidlig fødsel. [tyve]
Gasformigt nitrogenoxid (II) i meget lave koncentrationer, i færdiglavede cylindere blandet med oxygen, bruges i nogle situationer, hvor afhængigheden af behandlingens effektivitet af aktiviteten af metabolismen af et "prodrug", såsom nitroglycerin, til farmakologisk aktiv NO er uacceptabelt, og effekten er nødvendig hurtigt - især hos nyfødte og spædbørn (hvis metabolisme af nitrater og nitritter stadig er ufuldkommen) med medfødte "blå" hjertefejl, medfødt pulmonal hypertension, med lungeødem. Nogle gange bruges off-label, gasformig nitrogenoxid (II) blandet med oxygen i nødsituationer og hos voksne - i alle de situationer, hvor nitroglycerin eller andre nitrater og nitritter kan bruges.
Nogle lægemidlers terapeutiske aktivitet skyldes helt eller delvist deres virkning på den samme intracellulære signalkaskade, som påvirkes af endogent nitrogenoxid (II). Især sildenafil og dets analoger er således hæmmere af phosphodiesterase-5, og øger dermed niveauet af cGMP (på samme måde som NO gør) og øger den vasodilatatoriske respons på NO-signalet, hvorved erektionen og trykket reduceres i lungearterier, hvor denne isoform af phosphodiesterase overvejende forekommer. Koffein , aminophyllin , pentoxifyllin , theophyllin og andre methylxanthiner er ikke-selektive hæmmere af forskellige typer fosfodiesteraser, og det er netop det, der forårsager deres vasodilaterende, bronkodilaterende, vanddrivende virkning. Drotaverin er en phosphodiesterase-4-hæmmer, som til dels bestemmer dens vasodilaterende og krampeløsende egenskaber. En anden velkendt vasodilator, vinpocetine , er en phosphodiesterase-1-hæmmer. Dipyridamol er ligesom sildenafil og dets analoger blandt andre egenskaber en phosphodiesterase-5-hæmmer, som også bidrager til dets vasodilaterende og blodpladehæmmende virkning. Nogle phosphodiesterase-4-hæmmere, såsom ibudilast, apremilast, bruges som anti-inflammatoriske midler, antiblodplademidler, neurobeskyttende midler og immunmodulatorer (se relaterede egenskaber ved NO).
Den bronkodilaterende og livmoderafslappende aktivitet af salbutamol og andre β-agonister er delvist (dette er ikke den eneste mekanisme) forbundet med en stigning under deres indflydelse i aktiviteten af nitrogenoxidsyntase, NO-produktion og guanylatcyclaseaktivitet.
Calciumkanalblokkernes stærke hypotensive, antispasmodiske, bronkodilatoriske, livmoderafslappende og antianginale aktivitet er forbundet med deres evne til at sænke niveauet af intracellulært calcium og derved sænke phosphoryleringen af actin og myosin, hvilket medfører umuligheden af deres sammentrækning og til afslapning af glatte muskelceller, vasodilatation og et fald i arterielt blodtryk, tryk, eliminering af bronkospasme, fald i livmodertonus, forbedring af myokardieblodforsyning og reduktion af dets iltbehov. Således virker calciumkanalblokkere på et af de terminale led i den NO-medierede signaleringskaskade.
Det antihypertensive lægemiddel minoxidil indeholder NO-radikalet og er i stand til, udover at direkte påvirke kaliumkanalernes aktivitet, at fungere som NO-agonist.
Den hypotensive virkning af en saltfri diæt og diuretika skyldes blandt andre mekanismer (et fald i volumen af cirkulerende blod, et fald i følsomheden af væggene i blodkar med et fald i natriumindholdet i dem til pressoreffekter , såsom angiotensin , noradrenalin ), også ved at med et fald i natriumindholdet i væggenes kar, øges dannelsen af NO i dem. En delvis lignende mekanisme (en stigning i dannelsen af NO i det vaskulære endotel med et fald i α-adrenerg eller sympatisk stimulering) skyldes den hypotensive og vasodilaterende aktivitet af α-blokkere, sympatolytika, ganglioblokkere osv., selvom dette er ikke den eneste mekanisme for deres hypotensive og vasodilaterende virkning.
Da de intracellulære signaleringskaskader af svovlbrinte og nitrogenoxid (II) stort set overlapper (krydskommunikation), og da svovlbrinte også har en vasodilaterende, kardiobeskyttende, angiobeskyttende, blodpladehæmmende og anti-inflammatorisk effekt, er "hydrogensulfidterapi" af kardiovaskulær effekt. sygdomme med hvidløg eller stoffer, der øger dannelsen af endogent svovlbrinte i kroppen, såsom diallyltrisulfid, kan med en vis grad af konventionalitet også anses for medieret af NO-terapi.
Som allerede nævnt er den baktericide og antiprotozoale aktivitet af nitroimidazoler, såsom metronidazol, forbundet med dannelsen af frit nitrogenoxid (II) i en bakterie- eller protozocelle under anaerobe forhold. Til en vis grad spiller denne mekanisme også en rolle i tilfælde af nitrofuraner såsom furazolidon.
I begyndelsen af 1990'erne blev der gjort adskillige vigtige opdagelser vedrørende rollen af nitrogenoxid (II) i planter, hvilket gjorde det klart, at nitrogenoxid (II) er et vigtigt signalmolekyle også i planter. [21] Nitrogenoxid (II) er involveret i reguleringen af en lang række forskellige fysiologiske processer i planten, såsom reguleringen af planteforsvarsreaktioner på angreb af patogene mikroorganismer - bakterier, vira, svampe, insektangreb, mekaniske skader, induktion af planteoverfølsomhed, regulering af symbiotisk interaktion (f.eks. med kvælstoffikserende bakterier i rodknuder på bælgplanter eller med en symbiotisk svamp hos nogle træarter), udvikling af rødder og rodhår, stængler, blomster, blade . Nitrogenoxid (II) i planter produceres af forskellige intracellulære organeller , herunder mitokondrier , peroxisomer og kloroplaster . Det spiller en rolle både i antioxidantbeskyttelse (på grund af dets egenskaber til at fungere som et reduktionsmiddel, dvs. at oxidere yderligere til nitrater), og omvendt i dannelsen af frie radikaler og reaktive oxygenarter (på grund af dets egenskaber mht. fungerer som et oxidationsmiddel, især nitrosylathæmgrupper og andre overgangsmetalioner). [22] Nitrogenoxid interagerer med signalvejene for mange vigtige fytohormoner , såsom auxiner , [23] cytokininer . [24] Disse opdagelser stimulerede yderligere undersøgelse af rollen af nitrogenoxid (II) i plantefysiologi.
Atmosfærisk nitrogenoxid (II) trænger ind i rødder, stængler, blade og andre dele af planter og er i små koncentrationer med til at øge planternes vitalitet (afskårne blomster står f.eks. længere og falmer ikke). Men i høje koncentrationer kan det have en negativ effekt, varierende afhængigt af dosis og varighed af eksponeringen, fra simpel visning, vridning eller fald af blade og kronblade til hæmning af plantevækst eller forekomsten af syreforbrændinger og foci af nekrose , og endda fuldstændig død af planten. [25]
Det oprindelige navn "endothelial vasodilatatorisk faktor" blev foreslået for det generelle navn på adskillige kemiske forbindelser, der formodes at være endogene vasodilatoriske faktorer produceret af det vaskulære endotel, såsom prostaglandiner (hvis den kemiske natur endnu ikke var fuldt etableret). Senere blev det konstateret, at den vigtigste endogene vasodilatatoriske faktor produceret af det vaskulære endotel er nitrogenoxid (II), og at den vasodilatoriske effekt af en række andre endogene vasodilatorer, begge produceret af det vaskulære endotel selv (f.eks. prostaglandiner) , og kommer fra nerveceller eller med blodstrømmen (f.eks. acetylcholin, histamin) medieres i vid udstrækning enten gennem induktion af NO-biosyntese eller gennem virkningen på den samme intracellulære guanylatcyclase-proteinkinase-calcium-signaleringskaskade. Siden da er udtrykket "endothelial vasodilatorisk faktor" ophørt med at blive brugt.
Opdagelsen af den vigtige biologiske rolle af endogent nitrogenoxid (II) og selve det faktum, at det produceres i kroppen af højere dyr (i stedet for bakterier) var uventet. Som følge heraf udnævnte det indflydelsesrige tidsskrift Science i 1992 nitrogenoxid (II) til "Årets molekyle", forskningen "Society of Nitric Oxide Researchers" ( Nitric Oxide Society ) blev dannet og et specialiseret videnskabeligt tidsskrift, der udelukkende var helliget publikationer om nitrogenoxids biologiske rolle (II), dets farmakologi osv. I 1998 tildelte Nobelkomiteen Nobelprisen i fysiologi eller medicin til Ferid Murad, Robert Farchgot og Luis Ignarro for deres opdagelse af nitrogenoxids signalegenskaber (II) ). Forsker Salvador Moncada, der også identificerede den "endoteliale vasodilatoriske faktor" som et NO-molekyle, blev ikke tildelt hovedsageligt af bureaukratiske årsager - på grund af Nobelkomiteens politik bør der ikke tildeles mere end tre opdagere for hver opdagelse, selvom flere personer eller flere uafhængige forskningsgrupper arbejdede på det. Ifølge eksperter udgives omkring 3.000 artikler årligt om nitrogenoxids (II) biologiske rolle.