Sphingomyelinase

Den aktuelle version af siden er endnu ikke blevet gennemgået af erfarne bidragydere og kan afvige væsentligt fra den version , der blev gennemgået den 11. november 2016; checks kræver 12 redigeringer .
Sphingomyelin phosphodiesterase

Krystalstruktur af sphingomyelinase fra Bacillus cereus [1]
Notation
Symboler SMPD1
CAS 9031-54-3
Entrez Gene 6609
HGNC 11120
OMIM 607608
RefSeq NM_000543
UniProt P17405
Andre data
Kode KF 3.1.4.12
Locus 11. ch. , 11p15.4-15.1
Oplysninger i Wikidata  ?

Sphingomyelinphosphodiesterase ( EC 3.1.4.12 , sphingomyelinase, engelsk  sphingomyelinphosphodiesterase, sphingomyelinase ) er et lysosomalt enzym , der nedbryder membranlipidet sphingomyelin til fosfatidylcholin og ceramid . Mangel på enzymet fører til en betydelig ophobning af lipider i lysosomer , hvilket forårsager sygdomme kendt som Niemann-Pick sygdom [2] . Der er 5 former for enzymet: sur sphingomyelinase ( SMPD1 ), neutral ( SMPD2 , SMPD3 ) og sur sphingomyelinase-lignende (SMPDL3A , SMPDL3B ).

Sphingomyelinase-familien

Fem typer SMase er blevet identificeret. De er klassificeret efter deres kationafhængighed og optimale pH-virkning og inkluderer:

Af disse betragtes den lysosomale sure SMase og den magnesiumafhængige neutrale SMase som primære kandidater til ceramidproduktion i det cellulære stressrespons [3] .

Neutral sphingomyelinase

Neutral sphingomyelinase (N-SMase) aktivitet blev først beskrevet i fibroblaster fra patienter med Niemann-Pick  sygdom, en lysosomal opbevaringssygdom karakteriseret ved syre SMase mangel. [4] Efterfølgende forskning viste, at dette enzym var et produkt af et enkelt gen, havde en optimal pH på 7,4, var afhængig af Mg 2+ ioner for aktivitet og var særligt rigt i hjernen. [5] En nyere undersøgelse af kvæghjernen bekræftede imidlertid eksistensen af ​​flere N-SMase isoformer med forskellige biokemiske og kromatografiske egenskaber. [6]

Et stort gennembrud kom i midten af ​​1980'erne med kloningen af ​​de første N-SMaser fra Bacillus cereus og Staphylococcus aureus . [7] [8] Brug af sekvenserne af disse bakterielle sphingomyelinaser i homologisøgninger førte til sidst til identifikation af gær N-SMases ISC1 i den spirende gær Saccharomyces cerevisiae [9] og pattedyrs N-SMase enzymer, nSMase1 og nSMase2. [10] [11] [12] Identiteten mellem pattedyr-, gær- og bakterie-SMases er meget lav, ca. 20 % mellem nSMase2 og B. cereus SMases. Sekvensjusteringen (se figur) indikerer imidlertid et antal konserverede rester i hele familien, især i enzymernes katalytiske region. [13] Dette har ført til forslaget om en fælles katalytisk mekanisme for N-SMase-familien.

Et tredje N-SMase-protein, nSMase3, blev klonet og karakteriseret i 2006. [14] nSMase3 har ringe sekvenslighed med nSMase1 eller nSMase2. Der ser dog ud til at være en høj grad af evolutionær konservatisme fra lavere til højere organismer, hvilket tyder på, at de kan omfatte en unik og særskilt N-SMase. Høj ekspression af nSMase3 i hjertet og skeletmuskulaturen tyder også på en potentiel rolle i hjertefunktionen. [fjorten]

Aktivt websted

Forstørret billede af det aktive sted af SMase med bundne Co 2+ ioner, der viser resterne, der er ansvarlige for binding af divalente metalkationer.

Opløsningen af ​​krystalstrukturen af ​​den neutrale sphingomyelinase fra Listeria ivanovii og Bacillus cereus tillod en mere fuldstændig forståelse af deres enzymatiske sted. Det aktive sted for B. cereus SMase indeholder resterne Asn -16, Glu - 53, Asp -195, Asn-197 og dets -296. Af disse er Glu-53, Asp-195 og His-296 rester kendt for at være vigtige for aktivitet. Den relative katalytiske aktivitet af SMase, når metalioner er bundet til det aktive sted, er blevet undersøgt for de divalente metalioner Co 2+, Mn 2+, Mg 2+, Ca 2+ og Sr.2+. Af disse fem metalioner resulterer Co2+, Mn2+ og Mg2+ bundet til det aktive sted i høj katalytisk aktivitet af SMase. Ca2+ og Sr2+ bundet til det aktive sted udviser meget lavere SMase-katalytisk aktivitet. Når en Mg 2+ ion eller to Co 2+ ioner binder til det aktive sted, resulterer en dobbelt hexa-koordineret geometri med to oktaedriske bi-pyramider for Co 2+ og en oktaedrisk bi-pyramide for Mg 2+. Når én Ca 2+-ion binder til det aktive sted, er resultatet en hepta-koordineret geometri. Derfor antages det, at forskellen i katalytisk aktivitet for metalioner skyldes geometriske forskelle. Hvad angår Co 2+ og Mg 2+, har SMase bedre reaktivitet, når to Co 2+ ioner er bundet til SMase; når disse Co 2+ ioner er bundet, binder Glu-53 og His-296 hver en divalent metalkation. Disse kationer er omgivet af brodannende vandmolekyler og fungerer som Lewis-syrer. [femten]

Mekanisme

Løsning af krystalstrukturen af ​​den neutrale sphingomyelinase fra Listeria ivanovii og Bacillus cereus kastede også lys over deres katalytiske mekanismer. Det aktive sted af SMase indeholder Glu- og His-rester, som hver er forbundet med en eller to divalente metalkationer, sædvanligvis Co 2+, Mg 2+ eller Ca 2+ for optimal ydeevne. Disse to kationer deltager i katalyse ved at rekruttere SM til det aktive SMase-sted. En divalent kation bundet til Glu-resten reagerer med amidooxygen og esteroxygen mellem C1 og phosphat.CM-gruppen; Asn-resten og den divalente metalkation forbundet med His-resten binder til oxygenatomerne i SM-phosphatgruppen. Dette stabiliserer den negative ladning af fosfatgruppen. Metalkationen bundet til His-resten og Asp- og Asn-sidekæderne sænker pKa-værdien af ​​et af de brodannende vandmolekyler og aktiverer således vandmolekylet. Dette vandmolekyle fungerer derefter som en nukleofil og angriber fosfatgruppen SM og skaber et pentavalent fosforatom, hvis negative ladning stabiliseres af divalente metalkationer. Fosfatet transformerer derefter sin tetraedriske konformation til dannelse af ceramid og phosphocholin [15] .

Sur sphingomyelinase

Sur sphingomyelinase er et af de sphingomyelinase (SMase) enzymer, der er ansvarlige for at katalysere nedbrydningen af ​​sphingomyelin til ceramid og phosphatidylcholin. De er klassificeret i alkaliske, neutrale og sure SMaser baseret på den pH-værdi, ved hvilken deres enzymaktivitet er optimal. Den enzymatiske aktivitet af sure sphingomyelinaser (aCMaser) kan påvirkes af lipider, kationer, pH, redoxpotentiale og andre miljømæssige proteiner. Især har aSMaser vist sig at have øget enzymatisk aktivitet i medier beriget med (LBPA) eller phosphatidylinositol (PI) og hæmmer aktivitet i nærvær af phosphorylerede PI-derivater.

Sphingomyelin-phosphodiesterase 1 [SMPD1] er det gen, der koder for to aSMase-enzymer, der er forskellige i de sphingomyelin-puljer, de hydrolyserer. Lysosomal sphingomyelinase (L-SMase) findes i det lysosomale kompartment, og sekretorisk sphingomyelinase (S-SMase) findes ekstracellulært.

Noter

  1. ↑ FDB 2ddt ; Ago H, Oda M, Takahashi M, Tsuge H, Ochi S, Katunuma N, Miyano M, Sakurai J (juni 2006). "Det strukturelle grundlag for sphingomyelin-phosphodiesterase-aktiviteten i neutral sphingomyelinase fra Bacillus cereus". J Biol. Chem . 281 (23): 16157-67. DOI : 10.1074/jbc.M601089200 . PMID 16595670 . 
  2. ↑ PB Schneider, E.P. Kennedy. Sphingomyelinase i normale humane milte og i milte fra forsøgspersoner med Niemann-Pick sygdom  // Journal of Lipid Research. — 1967-05. - T. 8 , nej. 3 . — S. 202–209 . — ISSN 0022-2275 . Arkiveret fra originalen den 14. august 2021.
  3. ↑ Sphingomyelin-phosphodiesterase . www.hmong.press . Hentet 17. februar 2022. Arkiveret fra originalen 17. februar 2022.
  4. ↑ PB Schneider, E.P. Kennedy. Sphingomyelinase i normale humane milte og i milte fra forsøgspersoner med Niemann-Pick sygdom  // Journal of Lipid Research. — 1967-05. - T. 8 , nej. 3 . — S. 202–209 . — ISSN 0022-2275 . Arkiveret fra originalen den 17. februar 2022.
  5. ↑ BG Rao, M.W. Spence. Sphingomyelinase-aktivitet ved pH 7,4 i menneskelig hjerne og en sammenligning med aktivitet ved pH 5,0  // Journal of Lipid Research. — 1976-09. - T. 17 , no. 5 . — S. 506–515 . — ISSN 0022-2275 . Arkiveret fra originalen den 17. februar 2022.
  6. ↑ SY Jung, JH Suh, HJ Park, KM Jung, MY Kim. Identifikation af flere former for membran-associeret neutral sphingomyelinase i bovin hjerne  // Journal of Neurochemistry. - 2000-09. - T. 75 , nr. 3 . — S. 1004–1014 . — ISSN 0022-3042 . - doi : 10.1046/j.1471-4159.2000.0751004.x . Arkiveret fra originalen den 17. februar 2022.
  7. ↑ D.C. Coleman, J.P. Arbuthnott, H.M. Pomeroy, T.H. Birkbeck. Kloning og ekspression i Escherichia coli og Staphylococcus aureus af beta-lysin-determinanten fra Staphylococcus aureus: bevis for, at bakteriofagomdannelse af beta-lysin-aktivitet er forårsaget af insertionsinaktivering af beta-lysin-determinanten  // Mikrobiel patogenese. - 1986-12. - T. 1 , nej. 6 . — S. 549–564 . — ISSN 0882-4010 . - doi : 10.1016/0882-4010(86)90040-9 . Arkiveret fra originalen den 17. februar 2022.
  8. ↑ A. Yamada, N. Tsukagoshi, S. Udaka, T. Sasaki, S. Makino. Nukleotidsekvens og ekspression i Escherichia coli af genet, der koder for sphingomyelinase af Bacillus cereus  // European Journal of Biochemistry. - 1988-08-01. - T. 175 , no. 2 . — S. 213–220 . — ISSN 0014-2956 . - doi : 10.1111/j.1432-1033.1988.tb14186.x . Arkiveret fra originalen den 17. februar 2022.
  9. ↑ H. Sawai, Y. Okamoto, C. Luberto, C. Mao, A. Bielawska. Identifikation af ISC1 (YER019w) som inositol phosphosphingolipid phospholipase C i Saccharomyces cerevisiae  // The Journal of Biological Chemistry. — 2000-12-15. - T. 275 , nr. 50 . — S. 39793–39798 . — ISSN 0021-9258 . - doi : 10.1074/jbc.M007721200 . Arkiveret fra originalen den 17. februar 2022.
  10. ↑ Kaushlendra Tripathi. Rolle af Inositol Phosphosphingolipid Phospholipase C1, gærhomologen af ​​neutrale sphingomyelinaser i DNA-skaderespons og sygdomme  // Journal of Lipids. - 2015. - T. 2015 . - S. 161392 . — ISSN 2090-3030 . - doi : 10.1155/2015/161392 . Arkiveret fra originalen den 17. februar 2022.
  11. ↑ S. Tomiuk, K. Hofmann, M. Nix, M. Zumbansen, W. Stoffel. Klonet pattedyrneutral sphingomyelinase: funktioner i sphingolipid-signalering?  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 31-03-1998. - T. 95 , nr. 7 . — S. 3638–3643 . — ISSN 0027-8424 . - doi : 10.1073/pnas.95.7.3638 . Arkiveret fra originalen den 17. februar 2022.
  12. ↑ S. Tomiuk, M. Zumbansen, W. Stoffel. Karakterisering og subcellulær lokalisering af murin og human magnesiumafhængig neutral sphingomyelinase  // The Journal of Biological Chemistry. - 2000-02-25. - T. 275 , nr. 8 . — S. 5710–5717 . — ISSN 0021-9258 . doi : 10.1074 / jbc.275.8.5710 . Arkiveret fra originalen den 17. februar 2022.
  13. ↑ Christopher J. Clarke, Christopher F. Snook, Motohiro Tani, Nabil Matmati, Norma Marchesini. Den udvidede familie af neutrale sphingomyelinaser  // Biokemi. — 2006-09-26. - T. 45 , nej. 38 . — S. 11247–11256 . — ISSN 0006-2960 . doi : 10.1021 / bi061307z . Arkiveret fra originalen den 17. februar 2022.
  14. ↑ 1 2 Oleg Krut, Katja Wiegmann, Hamid Kashkar, Benjamin Yazdanpanah, Martin Krönke. Ny tumornekrosefaktor-responsiv pattedyrneutral sphingomyelinase-3 er et C-haleforankret protein  // The Journal of Biological Chemistry. — 2006-05-12. - T. 281 , nr. 19 . — S. 13784–13793 . — ISSN 0021-9258 . - doi : 10.1074/jbc.M511306200 . Arkiveret fra originalen den 17. februar 2022.
  15. ↑ 1 2 Hideo Ago, Masataka Oda, Masaya Takahashi, Hideaki Tsuge, Sadayuki Ochi. Strukturelt grundlag for sphingomyelin-phosphodiesterase-aktiviteten i neutral sphingomyelinase fra Bacillus cereus  // The Journal of Biological Chemistry. - 2006-06-09. - T. 281 , nr. 23 . — S. 16157–16167 . — ISSN 0021-9258 . - doi : 10.1074/jbc.M601089200 . Arkiveret fra originalen den 17. februar 2022.
 Enzymer
Aktivitet
Regulering
Klassifikation
Typer