Autotaxin

Autotaxin , også kendt som et medlem af ektonukleotid pyrophosphatase/phosphodiesterase familie 2 ( E-NPP 2 ), er et enzym kodet i mennesker af ENPP2 genet [1] [2] .

Funktion

Autotaxin, også kendt som ektonukleotid pyrophosphatase/phosphodiesterase 2 (NPP2 eller ENPP2), er et udskilt enzym , der er vigtigt i dannelsen af ​​lipidsignalmolekylet lysophosphatidinsyre ( ). Autotaxin har lysophospholipase D- aktivitet , som omdanner lysophosphatidylcholin til LPA .

Oprindeligt blev autotaxin identificeret som en faktor, der stimulerer tumorcellernes motilitet; det blev senere vist at være LPA (som signalerer via lysophospholipid-receptorer ), lipidproduktet af en autotaxin-katalyseret reaktion, der er ansvarlig for dets virkning på celleproliferation.

Proteinet kodet af dette gen fungerer som en phosphodiesterase . Autotaxin udskilles og bearbejdes yderligere for at opnå en biologisk aktiv form. Flere alternativt splejsede transkriptvarianter er blevet identificeret. Autotaxin er i stand til at spalte phosphodiesterbindingen mellem α- og β-positionerne af triphosphatnukleotider, der fungerer som en pyrophosphatproducerende ektonukleotid-phosphodiesterase , ligesom de fleste medlemmer af ENPP-familien. Det er vigtigt, at autotaxin også fungerer som en phospholipase , der katalyserer fjernelse af hovedgruppen af ​​forskellige lysolipider .

Den fysiologiske funktion af autotaxin er produktionen af ​​signallipidet lysophosphatidinsyre (LPK) i ekstracellulære væsker. Træningsterapi inducerer vækstfaktorlignende responser, herunder stimulering af celleproliferation og kemotaksi. Dette genprodukt stimulerer tumorcellers motilitet, har angiogene egenskaber, og dets ekspression øges i nogle typer tumorer [2] . Derudover er autotaxin og træningsterapi impliceret i adskillige inflammatoriske sygdomme som astma og gigt [3] . Fysiologisk fremmer træningsterapi sårhelingsresponsen i tilfælde af vævsskade. Under normale forhold regulerer træningsterapi autotaxin-transkriptionen negativt, men i forbindelse med sårheling inducerer cytokiner autotaxin-ekspression, hvilket øger den samlede koncentration af træningsterapi [4] .

Det er blevet vist, at autotaxinfunktionen kan reguleres på dets allosteriske sted af visse steroider , nemlig galdesyrer [5] eller af dets eget produkt, lysophosphatidinsyre [6] .

Som et lægemiddelmål

Forskellige lavmolekylære inhibitorer af autotaxin er blevet udviklet til klinisk brug. En specifik hæmmer af idiopatisk lungefibrose viste lovende resultater i et fase II-forsøg, der sluttede i maj 2018. [7] En DNA- aptamer-autotaxin -hæmmer er også blevet beskrevet [8] .

Struktur

Krystalstrukturerne af rotte [9] og mus [10] autotaxin er blevet løst. I hvert tilfælde blev apo-strukturen opløst sammen med komplekserne forbundet med produktet eller inhibitoren. Begge proteiner er sammensat af 4 domæner, 2 N-terminale somatomedin-B- lignende domæner (SMB), som kan være involveret i celleoverfladelokalisering. Det katalytiske domæne følger dette og indeholder en dyb hydrofob lomme, hvori lipidsubstratet binder. Ved C-terminalen er et inaktivt nukleasedomæne, der kan virke til at fremme proteinstabilitet.

Se også

• Lysophosphatidinsyre
• Lysophospholipid receptor
• Lipidsignalering
• Phospholipaser

Noter

1. ^ "Molekylær kloning og kromosomal tildeling af det humane hjernetype phosphodiesterase I/nukleotid pyrophosphatase gen (PDNP2)". Genomik . 30 (2): 380-4. November 1995. DOI : 10.1006/geno.1995.0036 . PMID  8586446 .
2. ↑ 1 2 Entrez-gen: ENPP2 ektonukleotid pyrophosphatase/phosphodiesterase 2 (autotaxin) . (ubestemt)
3. ↑ "Autotaxin i trådkorset: tager sigte på kræft og andre betændelsestilstande". FEBS Breve . 588 (16): 2712-27. august 2014. doi : 10.1016/j.febslet.2014.02.009 . PMID24560789  . _
4. ↑ "Regulering af autotaxinekspression og sekretion af lysophosphatidate og sphingosin 1-phosphate". Journal of Lipid Research . 56 (6): 1134-44. juni 2015. doi : 10.1194/ jlr.M057661 . PMID 25896349 . 
5. ↑ "Steroidbinding til Autotaxin forbinder galdesalte og lysophosphatidinsyresignalering". Naturkommunikation . 7 :11248. April 2016. DOI : 10.1038/ncomms11248 . PMID27075612  . _
6. ↑ "Lysophosphatidinsyre produceret af Autotaxin fungerer som en allosterisk modulator af dens katalytiske effektivitet". Journal of Biological Chemistry . 293 (37): 14312-14327. juli 2018. DOI : 10.1074/jbc.RA118.004450 . PMID  30026231 .
7. ↑ Klinisk forsøgsnummer NCT02738801 for "Studie for at vurdere sikkerhed, tolerabilitet, farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskaber af GLPG1690" på ClinicalTrials.gov
8. ↑ "Strukturelt grundlag for specifik hæmning af Autotaxin af en DNA-aptamer". Naturens strukturelle og molekylære biologi . 23 (5): 395-401. maj 2016. DOI : 10.1038/nsmb.3200 . PMID27043297  . _
9. ↑ "Strukturelt grundlag for substratdiskrimination og integrinbinding ved autotaxin". Naturens strukturelle og molekylære biologi . 18 (2): 198-204. februar 2011. DOI : 10.1038/nsmb.1980 . PMID21240271  . _
10. ↑ "Krystalstruktur af autotaxin og indsigt i GPCR-aktivering af lipidmediatorer". Naturens strukturelle og molekylære biologi . 18 (2): 205-12. februar 2011. DOI : 10.1038/nsmb.1998 . PMID21240269  . _

Yderligere læsning

• Perrakis A, Moolenaar WH (juni 2014). "Autotaxin: struktur-funktion og signalering" . Journal of Lipid Research . 55 (6): 1010-8. doi : 10.1194/ jlr.r046391 . PMC 4031933 . PMID24548887 . _  
• Tokumura A, Majima E, Kariya Y, Tominaga K, Kogure K, Yasuda K, Fukuzawa K (oktober 2002). "Identifikation af human plasma lysophospholipase D, et lysophosphatidinsyre-producerende enzym, som autotaxin, en multifunktionel phosphodiesterase". Journal of Biological Chemistry . 277 (42): 39436-42. DOI : 10.1074/jbc.M205623200 . PMID  12176993 .
• Umezu-Goto M, Kishi Y, Taira A, Hama K, Dohmae N, Takio K, Yamori T, Mills GB, Inoue K, Aoki J, Arai H (juli 2002). "Autotaxin har lysophospholipase D-aktivitet, der fører til tumorcellevækst og -motilitet ved lysophosphatidinsyreproduktion" . Journal of Cell Biology . 158 (2): 227-33. DOI : 10.1083/jcb.200204026 . PMC2173129  . _ PMID  12119361 .
• Stracke ML, Krutzsch HC, Unsworth EJ, Arestad A, Cioce V, Schiffmann E, Liotta LA (februar 1992). "Identifikation, oprensning og delvis sekvensanalyse af autotaxin, et nyt motilitetsstimulerende protein." Journal of Biological Chemistry . 267 (4): 2524-9. DOI : 10.1016/S0021-9258(18)45911-X . PMID  1733949 .
• Stracke ML, Arestad A, Levine M, Krutzsch HC, Liotta LA (august 1995). "Autotaxin er et N-bundet glycoprotein, men sukkerdelene er ikke nødvendige for dets stimulering af cellulær motilitet . " Melanom forskning . 5 (4): 203-9. DOI : 10.1097/00008390-199508000-00001 . PMID  7496154 .
• Murata J, Lee HY, Clair T, Krutzsch HC, Arestad AA, Sobel ME, Liotta LA, Stracke ML (december 1994). "cDNA-kloning af det humane tumormotilitetsstimulerende protein, autotaxin, afslører en homologi med phosphodiesteraser". Journal of Biological Chemistry . 269 ​​(48): 30479-84. DOI : 10.1016/S0021-9258(18)43838-0 . PMID  7982964 .
• Lee HY, Murata J, Clair T, Polymeropoulos MH, Torres R, Munrow RE, Liotta LA, Stracke ML (januar 1996). "Kloning, kromosomal lokalisering og vævsekspression af autotaxin fra humane teratocarcinomceller" . Biokemisk og biofysisk forskningskommunikation . 218 (3): 714-9. DOI : 10.1006/bbrc.1996.0127 . PMID  8579579 .
• Lee HY, Clair T, Mulvaney PT, Woodhouse EC, Aznavoorian S, Liotta LA, Stracke ML (oktober 1996). "Stimulation af tumorcellemotilitet forbundet med phosphodiesterase katalytisk sted for autotaxin." Journal of Biological Chemistry . 271 (40): 24408-12. DOI : 10.1074/jbc.271.40.24408 . PMID  8798697 .
• Clair T, Lee HY, Liotta LA, Stracke ML (januar 1997). "Autotaxin er et exoenzym, der besidder 5'-nukleotid phosphodiesterase/ATP pyrophosphatase og ATPase aktiviteter". Journal of Biological Chemistry . 272 (2): 996-1001. DOI : 10.1074/jbc.272.2.996 . PMID  8995394 .
• Dias Neto E, Correa RG, Verjovski-Almeida S, Briones MR, Nagai MA, da Silva W, Zago MA, Bordin S, Costa FF, Goldman GH, Carvalho AF, Matsukuma A, Baia GS, Simpson DH, Brunstein A, de Oliveira PS, Bucher P, Jongeneel CV, O'Hare MJ, Soares F, Brentani RR, Reis LF, de Souza SJ, Simpson AJ (marts 2000). "Shatgun-sekventering af det humane transkriptom med ORF-udtrykte sekvensmærker" . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 97 (7): 3491-6. DOI : 10.1073/pnas.97.7.3491 . PMC  16267 . PMID  10737800 .
• Nam SW, Clair T, Kim YS, McMarlin A, Schiffmann E, Liotta LA, Stracke ML (september 2001). "Autotaxin (NPP-2), et metastase-forstærkende motogen, er en angiogen faktor." kræftforskning . 61 (18): 6938-44. PMID  11559573 .
• Umezu-Goto M, Kishi Y, Taira A, Hama K, Dohmae N, Takio K, Yamori T, Mills GB, Inoue K, Aoki J, Arai H (juli 2002). "Autotaxin har lysophospholipase D-aktivitet, der fører til tumorcellevækst og -motilitet ved lysophosphatidinsyreproduktion" . Journal of Cell Biology . 158 (2): 227-33. DOI : 10.1083/jcb.200204026 . PMC2173129  . _ PMID  12119361 .
• Tokumura A, Majima E, Kariya Y, Tominaga K, Kogure K, Yasuda K, Fukuzawa K (oktober 2002). "Identifikation af human plasma lysophospholipase D, et lysophosphatidinsyre-producerende enzym, som autotaxin, en multifunktionel phosphodiesterase". Journal of Biological Chemistry . 277 (42): 39436-42. DOI : 10.1074/jbc.M205623200 . PMID  12176993 .
• Jung ID, Lee J, Yun SY, Park CG, Choi WS, Lee HW, Choi OH, Han JW, Lee HY (december 2002). "Cdc42 og Rac1 er nødvendige for autotaxin-induceret tumorcellemotilitet i A2058 melanomceller." FEBS Breve . 532 (3): 351-6. DOI : 10.1016/S0014-5793(02)03698-0 . PMID  12482591 .
• Yang SY, Lee J, Park CG, Kim S, Hong S, Chung HC, Min SK, Han JW, Lee HW, Lee HY (2003). "Ekspression af autotaxin (NPP-2) er tæt forbundet med invasivitet af brystkræftceller." Klinisk og eksperimentel metastase . 19 (7): 603-8. DOI : 10.1023/A:1020950420196 . PMID  12498389 .
• Gijsbers R, Aoki J, Arai H, Bollen M (marts 2003). "Hydrolysen af ​​lysophospholipider og nukleotider med autotaxin (NPP2) involverer et enkelt katalytisk sted." FEBS Breve . 538 (1-3): 60-4. DOI : 10.1016/S0014-5793(03)00133-9 . PMID  12633853 .
• Koh E, Clair T, Woodhouse EC, Schiffmann E, Liotta L, Stracke M (maj 2003). "Stedsrettede mutationer i det tumorassocierede cytokin, autotaxin, eliminerer nukleotidphosphodiesterase, lysophospholipase D og motogene aktiviteter." kræftforskning . 63 (9): 2042-5. PMID  12727817 .
• Kehlen A, Englert N, Seifert A, Klonisch T, Dralle H, Langner J, Hoang-Vu C (maj 2004). "Udtryk, regulering og funktion af autotaxin i skjoldbruskkirtelcarcinomer". International Journal of Cancer . 109 (6): 833-8. DOI : 10.1002/ijc.20022 . PMID  15027116 .
• Boucher J, Quilliot D, Pradères JP, Simon MF, Grès S, Guigné C, Prévot D, Ferry G, Boutin JA, Carpéné C, Valet P, Saulnier-Blache JS (marts 2005). "Potentiel involvering af adipocyt insulinresistens i fedme-associeret opregulering af adipocyt lysophospholipase D / autotaxin ekspression" . Diabetologi . 48 (3): 569-77. DOI : 10.1007/s00125-004-1660-8 . PMC  1885462 . PMID  15700135 .
• van Meeteren LA, Ruurs P, Christodoulou E, Goding JW, Takakusa H, Kikuchi K, Perrakis A, Nagano T, Moolenaar WH (juni 2005). "Inhibering af autotaxin af lysophosphatidinsyre og sphingosin 1-phosphat." Journal of Biological Chemistry . 280 (22): 21155-61. DOI : 10.1074/jbc.M413183200 . PMID  15769751 .