Bugspytkirtel ribonuklease

Bugspytkirtel-ribonukleaser ( EC-kode 3.1.27.5 , RNase, RNase I, RNase A, pancreas-RNase, ribonuklease I, endoribonuklease I, ribonukleinfosfatase, alkalisk ribonuklease, ribonuclease, ribonuclease, S-gen glycoprotein S-genglycoprotein S-associeret SG, S-gen glyco-protein-SG-associeret Sg glycoproteiner, ribonukleat 3'-pyrimidino-oligonukleotidhydrolase ) er pyrimidin - specifikke endonukleaser , der findes i stort antal i bugspytkirtlen hos nogle pattedyr og nogle krybdyr [1] .

Især er enzymerne involveret i den endonukleolytiske spaltning af 3'-phosphomononukleotider og 3'-phospholigonukleotider, der ender i CP eller UP med 2',3'-cykliske fosfatmellemprodukter. Ribonuklease kan afvikle RNA-helixen og danne et kompleks med enkeltstrenget RNA; komplekset opstår som et resultat af en udvidet multisite-kation-anion-interaktion mellem lysin- og argininresterne af enzymet og nukleotidernes fosfatgrupper.

Bemærkelsesværdige familiemedlemmer

Bovin pancreas-ribonuklease er det mest undersøgte medlem af familien og fungerer som et modelsystem i arbejde relateret til proteinfoldning , disulfidbindingsdannelse , proteinkrystallografi og spektroskopi og proteindynamik [2] . Det menneskelige genom indeholder 8 gener, der deler struktur og funktion med bovin pancreas-ribonuklease, med 5 yderligere pseudogener. Strukturen og dynamikken af ​​disse enzymer er relateret til mangfoldigheden af ​​deres biologiske funktioner [3] .

Andre proteiner, der tilhører pancreas-ribonuklease-superfamilien, indbefatter: bovine og hjernesædblær-ribonukleaser; ikke-sekretoriske ribonukleaser af nyrerne [4] ; levertype ribonuklease [5] ; angiogenin , som forårsager vaskularisering af normalt og malignt væv; eosinofilt kationisk protein [6] , cytotoksin og helminthotoxin med ribonukleaseaktivitet; og frølever-ribonuklease og sialinsyrebindende lektin. Sekvensen af ​​pancreas-ribonukleaser indeholder fire konserverede disulfidbindinger og tre aminosyrerester involveret i katalytisk aktivitet [7] .

Menneskelige gener

Humane gener, der koder for proteiner, der indeholder dette domæne, omfatter:

• ANG ,
• RNASE1, RNASE10, RNASE12, RNASE2, RNASE3, RNASE4, RNASE6, RNASE7 og RNASE8.

Cytotoksicitet

Nogle medlemmer af pancreas-ribonuklease-familien har cytotoksiske virkninger. Pattedyrsceller er beskyttet mod disse virkninger på grund af deres ekstremt høje affinitet for ribonukleasehæmmeren (RI), som beskytter cellulært RNA mod ødelæggelse af pancreas-ribonukleaser [8] . Pancreas RNaser, der ikke hæmmes af RI, er omtrent lige så toksiske som alfa-sarcin , difteritoksin eller ricin [9] .

To pancreas-ribonukleaser isoleret fra nordlige leopardfrøoocytter  , amfinase og ranpyrnase , hæmmes  ikke af RI og udviser differentiel cytotoksicitet mod tumorceller [10] . Ranpirnase er blevet undersøgt i fase 3 kliniske forsøg som en kandidat til behandling af lungehindekræft , men forsøget viste ikke statistisk signifikans for de vigtigste endepunkter [11] .

Noter

1. ↑ "Sammenligning af strukturen af ​​skildpadde-pancreas-ribonuklease med strukturen af ​​pattedyrs-ribonukleaser". FEBS Lett . 194 (2): 338-343. 1986. DOI : 10.1016/0014-5793(86)80113-2 . PMID  3940901 .
2. ↑ "Tilbage til fremtiden: ribonuklease A". biopolymerer . 90 (3): 259-77. 2008. doi : 10.1002/ bip.20845 . PMID 17868092 . 
3. ↑ "Bevarelse af dynamik forbundet med biologisk funktion i en enzymsuperfamilie". struktur . 26 (3): 426-436. Mar 2018. DOI : 10.1016/j.str.2018.01.015 . PMID29478822  . _
4. ↑ "Molekylær kloning af det humane eosinofil-afledte neurotoksin: et medlem af ribonukleasegenfamilien". Proc. Natl. Acad. sci. USA . 86 (12): 4460-4464. 1989. doi : 10.1073/pnas.86.12.4460 . PMID2734298  . _
5. ↑ "Primær struktur af en ribonuklease fra svinelever, et nyt medlem af ribonuklease-superfamilien". biokemi . 28 (25): 9806-9813. 1989. doi : 10.1021/ bi00451a040 . PMID 2611266 . 
6. ↑ "Humant eosinofilt kationisk protein. Molekylær kloning af et cytotoksin og helminthotoxin med ribonukleaseaktivitet”. J. Exp. Med . 170 (1): 163-176. 1989. doi : 10.1084/ jem.170.1.163 . PMID2473157 . _ 
7. ↑ "Ribonuklease A". Chem. Rev. _ 98 (3): 1045-1066. 1998. doi : 10.1021/ cr960427h . PMID 11848924 . 
8. ↑ Gaur, D (6. juli 2001). "Interaktion mellem human pancreas-ribonuklease med human ribonuclease-hæmmer. Generering af inhibitor-resistente cytotoksiske varianter” . Journal of Biological Chemistry . 276 (27): 24978-84. doi : 10.1074/ jbc.m102440200 . PMID 11342552 . 
9. ↑ Saxena, SK (5. november 1991). "Sammenligning af RNaser og toksiner ved injektion i Xenopus-oocytter" . Journal of Biological Chemistry . 266 (31): 21208-14. PMID  1939163 .
10. ↑ "Ribonukleaser som nye kemoterapeutika: ranpirnase-eksemplet". BioDrugs . 22 (1): 53-58. 2008. DOI : 10.2165/00063030-200822010-00006 . PMID  18215091 .
11. ↑ Alfacell årsrapport 2009 . Hentet 2. februar 2015. Arkiveret fra originalen 8. april 2019. (ubestemt)