| Klorokin | |
|---|---|
| Kemisk forbindelse | |
| Brutto formel | C18H26CIN3 _ _ _ _ _ |
| CAS | 54-05-7 |
| PubChem | 2719 |
| medicin bank | 00608 |
| Forbindelse | |
| Klassifikation | |
| ATX | P01BA01 |
| Administrationsmetoder | |
| mundtligt | |
| Andre navne | |
| Delagil | |
| Mediefiler på Wikimedia Commons | |
Chloroquin er et lægemiddel fra gruppen af 4-aminoquinolinderivater . Klorokin er et lægemiddel, der primært bruges til at forebygge og behandle malaria i områder, hvor malaria fortsat er modtagelig for dets virkninger [1] . Visse typer malaria, resistente stammer og vanskelige tilfælde kræver normalt anden eller yderligere medicin [1] . Det hæmmer syntesen af nukleinsyrer i celler og har en moderat immunsuppressiv , specifik og ikke-specifik anti- inflammatorisk virkning. Som et antimalariamiddel virker det mod den ukønnede form af malariaparasitten under dens livscyklusstadie i røde blodlegemer [1] . Hvordan det virker ved reumatoid arthritis og lupus erythematosus er uklart [1] . Klorokin bruges også nogle gange til ikke-tarm amøbiasis , reumatoid arthritis og lupus erythematosus [1] . Selvom det ikke er blevet formelt undersøgt under graviditet, ser det ud til at være sikkert [1] [2] . Det bliver også undersøgt til behandling af COVID-19 fra 2020 [3] . Det tages oralt [1] .
Almindelige bivirkninger omfatter muskelproblemer, appetitløshed, diarré og hududslæt [1] . Alvorlige bivirkninger omfatter synsproblemer, muskelskader, anfald og lavt antal blodlegemer [1] [4] .
Individuel forebyggelse og behandling af alle typer malaria , ekstraintestinal amøbiasis . Kroniske og subakutte former for systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, fotodermatose .
Chloroquine er blevet brugt til at behandle og forebygge malaria forårsaget af Plasmodium vivax, P. ovale og P. malariae. Det bruges generelt ikke mod Plasmodium falciparum , da resistens mod det er udbredt [5] [6] .
Klorokin har været meget udbredt i masseindgivelse af lægemidler, hvilket kan have bidraget til fremkomsten og spredningen af resistens. Før brug anbefales det at kontrollere, om chloroquin er effektivt i denne region [7] . I regioner, hvor der er resistens, kan andre antimalariamidler, såsom mefloquin eller atovaquon , anvendes i stedet . Centers for Disease Control and Prevention anbefaler ikke behandling af malaria med chloroquin alene på grund af mere effektive kombinationer [8] .
Ved behandling af amøbe leverabsces kan chloroquin anvendes i stedet for eller som supplement til andre lægemidler i tilfælde af ingen bedring med metronidazol eller en anden nitroimidazol inden for 5 dage eller intolerance over for metronidazol eller nitroimidazol [9] .
Da chloroquin mildt undertrykker immunsystemet , bruges det i nogle autoimmune sygdomme såsom leddegigt og er ikke indiceret til behandling af lupus erythematosus [1] .
Retinopati , keratopati , synsforstyrrelser, overfølsomhed over for klorokin.
Anvendelse af klorokin under graviditet er kun mulig, hvis den tilsigtede fordel for moderen opvejer den potentielle risiko for fosteret. Hvis det er nødvendigt, bør brug under amning beslutte om afbrydelse af amning.
Chloroquine anvendes med forsigtighed i tilfælde af mangel på glucose-6-phosphat dehydrogenase, nedsat lever- og/eller nyrefunktion, porfyri , psoriasis , epilepsi . Under behandlingen er systematiske oftalmologiske undersøgelser, en generel blodprøve nødvendig. I / i introduktionen af chloroquin bør udføres langsomt for at undgå udvikling af kardiotoksiske virkninger. Klorokin i form af tabletter er inkluderet i listen over vitale og essentielle lægemidler .
Dosis indstilles individuelt afhængigt af indikationerne og patientens alder. Det anvendes i henhold til særlige ordninger.
Fra fordøjelsessystemet: kvalme, opkastning, diarré. Fra siden af centralnervesystemet : svimmelhed, hovedpine, søvnforstyrrelser, psykose, kramper. Ved langvarig brug er uklarhed af hornhinden, nethindeskader, synsnedsættelse mulig. Dermatologiske reaktioner: misfarvning af hud og hår, dermatitis, lysfølsomhed. Fra det hæmopoietiske system: trombocytopeni, neutropeni, anæmi, agranulocytose. Fra siden af det kardiovaskulære system: Den primære rapporterede bivirkning var ledningsforstyrrelser, som påvirkede 85 % af patienterne. Andre ikke-specifikke uønskede hjertehændelser inkluderede ventrikulær hypertrofi (22 %), hypokinesi (9,4 %), hjertesvigt (26,8 %), pulmonal arteriel hypertension (3,9 %) og valvulær dysfunktion (7,1 %). Allergiske reaktioner: hududslæt, kløe.
Bivirkninger omfatter sløret syn, kvalme, opkastning, mavekramper, hovedpine, diarré, hævede ben/ankler, åndenød, blege læber/negle/hud, muskelsvaghed, let blå mærker/blødning, hørelse og psykiske problemer [10 ] [11] .
Klorokin har ikke vist sig at forårsage fosterskader, når det anvendes i anbefalede doser til malariaprofylakse [17] . En lille mængde klorokin udskilles i modermælken hos ammende kvinder. Imidlertid kan dette lægemiddel sikkert ordineres til spædbørn, konsekvenserne er ikke skadelige. Undersøgelser på mus viser, at radioaktivt mærket klorokin passerede hurtigt gennem moderkagen og akkumulerede i fosterets øjne, som forblev til stede fem måneder efter, at lægemidlet var blevet fjernet fra resten af kroppen [16] [18] . Kvinder, der er gravide eller planlægger graviditet, rådes stadig til ikke at rejse til områder med risiko for malaria [17] .
Der er ikke nok data til at afgøre, om det er sikkert at give klorokin til personer på 65 år og derover. Da det udskilles af nyrerne, bør toksicitet overvåges nøje hos personer med nedsat nyrefunktion [16] .
Chloroquin har en række lægemiddelinteraktioner, der kan være af klinisk betydning:
Ved samtidig brug af chloroquin med digoxin stiger koncentrationen af digoxin i blodplasmaet; med cimetidin - der er et signifikant fald i metabolismen og udskillelsen af chloroquin; med ampicillin - et fald i dets absorption. Ved samtidig brug af chloroquin med phenylbutazon , guldpræparater, penicillamin , cytostatika , levamisol , øges risikoen for at udvikle knoglemarvsaplasi og hudlæsioner.
Klorokin i overdosis har en dødsrisiko på omkring 20 % [19] . Det absorberes hurtigt fra tarmen med symptomer, der normalt opstår inden for en time [20] . Overdoseringssymptomer kan omfatte døsighed, synsforandringer, krampeanfald , åndedrætsstop og hjerteproblemer såsom ventrikelflimmer og lavt blodtryk [19] [20] . Lave niveauer af kalium i blodet kan også observeres [19] .
Mens den sædvanlige dosis af chloroquin, der anvendes til behandling, er 10 mg/kg, begynder toksiciteten at vise sig ved 20 mg/kg, og døden kan forekomme ved 30 mg/kg [19] . Hos børn kan selv én tablet give problemer [20] .
Behandlingsanbefalinger omfatter tidlig mekanisk ventilation, hjerteovervågning og aktivt kul [19] . IV-væsker og vasopressorer kan være påkrævet , hvor adrenalin er den foretrukne vasopressor [19] . Anfald kan behandles med benzodiazepiner [19] . Intravenøs kaliumchlorid kan være påkrævet , dog kan dette føre til en stigning i blodets kaliumniveau senere i sygdomsforløbet [19] . Dialyse har vist sig at være ubrugelig [19] .
Forårsager døden af erytrocytformer af nogle typer Plasmodium. Aktiv mod Plasmodium ovale , Plasmodium vivax , Plasmodium malariae og Entamoeba histolytica . Klorokinresistens er vist af Plasmodium falciparum
Som et immunsuppressivt og anti-inflammatorisk lægemiddel er det effektivt ved reumatoid arthritis , systemisk lupus erythematosus , autoimmun glomerulonefritis , sarkoidose , sklerodermi .
Efter oral administration absorberes chloroquin hurtigt og næsten fuldstændigt fra mave-tarmkanalen . Efter intramuskulær eller subkutan administration absorberes det også hurtigt fra injektionsstedet. Fordelt i kropsvæv. Det akkumuleres i høje koncentrationer i nyrerne, leveren, lungerne, milten samt i de melaninholdige celler i øjnene og huden. Metaboliseret i leveren med dannelse af aktive og inaktive metabolitter . Trænger gennem moderkagen, udskilles i modermælken. Det udskilles meget langsomt fra kroppen i urinen.
Den lysosomotrope natur af chloroquin menes at stå for meget af dets antimalariaaktivitet; lægemidlet er koncentreret i parasittens sure fødevakuole og forstyrrer vitale processer. Dens lysosomotrope egenskaber gør det også muligt at bruge det i in vitro eksperimenter vedrørende intracellulære lipidrelaterede sygdomme [21] [22] , autofagi og apoptose [23] .
Inde i de røde blodlegemer skal malariaparasitten, som er i sin aseksuelle livscyklus, nedbryde hæmoglobin for at opnå de essentielle aminosyrer, som parasitten har brug for for at lave sit eget protein og til energiomsætning. Fordøjelsen udføres i parasitcellens vakuole.
Hæmoglobin består af en proteinenhed (fordøjet af parasitten) og en hæmenhed (bruges ikke af parasitten). Under denne proces frigiver parasitten et giftigt og opløseligt hæm- molekyle . Hæmfragmentet består af en porphyrinring kaldet Fe(II)-protoporphyrin IX (FP). For at undgå at blive ødelagt af dette molekyle biokrystalliserer parasitten hæm for at danne hæmozoin, et ikke-toksisk molekyle. Hæmozoin opsamles i fordøjelsesvakuolen som uopløselige krystaller.
Klorokin trænger ind i røde blodlegemer ved simpel diffusion, hæmmer parasitceller og fordøjelsesvakuolen. Chloroquin bliver derefter protoneret (til CQ2+), da fordøjelsesvakuolen er kendt for at være sur (pH 4,7); så kan chloroquinet ikke undslippe ved diffusion. Chloroquin blokerer hæmozoinmolekyler for at forhindre yderligere hæmbiokrystallisering, hvilket fører til hæmoakkumulering. Chloroquin binder til hæm (eller FP) for at danne et FP-chloroquin kompleks; dette kompleks er meget giftigt for cellen og forringer membranfunktionen. Virkningen af toksisk FP-chloroquin og FP fører til cellelyse og i sidste ende til selvfordøjelse af parasitceller [24] . Derfor er parasitter, der ikke danner hæmozoin, resistente over for chloroquin [25] .
MalariaresistensSiden P. falciparum resistens over for chloroquin første gang blev dokumenteret i 1950'erne, er resistente stammer dukket op i hele Øst- og Vestafrika, Sydøstasien og Sydamerika. Effektiviteten af chloroquin mod P. falciparum er faldet, efterhånden som resistente stammer af parasitten er dukket op.
Resistente parasitter er i stand til hurtigt at fjerne chloroquin fra fordøjelsesvakuolen ved hjælp af en transmembranpumpe. Klorokin-resistente parasitter udskiller klorokin 40 gange hurtigere end klorokin-følsomme parasitter; Pumpen er kodet af P. falciparum chloroquine resistens vektor (PfCRT) genet [26] . Klorokinpumpens naturlige funktion er at transportere peptider: mutationer i pumpen, der gør det muligt for den at pumpe klorokin ud, forringer dens funktion som peptidpumpe og er dyre for parasitten, hvilket gør den mindre anvendelig [27] .
Resistente parasitter bærer også ofte en mutation i P. falciparum multilægemiddelresistensgenet, ABC-transportøren (PfMDR1), selvom disse mutationer betragtes som mindre sammenlignet med PfCRT. Et ændret chloroquin transporter protein, CG2, er blevet forbundet med chloroquin resistens, men andre resistensmekanismer ser ud til at være involveret [28] .
Verapamil , en Ca2+ kanalblokker, har vist sig at genoprette både evnen til at koncentrere klorokin og følsomheden over for lægemidlet. Andre midler, der har vist sig at reversere klorokinresistens i malaria, er chlorpheniramin , gefitinib, imatinib , tariquidar og zosuquidar [29] .
Klorokin har antiviral aktivitet mod nogle vira [30] . Det øger den sene endosomale og lysosomale pH, hvilket fører til nedsat frigivelse af virus fra endosomet eller lysosomet - en lav pH er nødvendig for virusfrigivelse. Derfor kan virussen ikke frigive sit genetiske materiale ind i cellen og replikere [31] [32] .
Chloroquin ser også ud til at fungere som en zink-ionofor, der tillader ekstracellulært zink at trænge ind i cellen og hæmme viral RNA-afhængig RNA-polymerase .
Chloroquin hæmmer thiaminabsorptionen [33] . Den virker specifikt på SLC19A3-transporteren.
Mod rheumatoid arthritis virker det ved at hæmme lymfocytproliferation , phospholipase A2 , antigenpræsentation i dendritiske celler, frigivelse af enzymer fra lysosomer , frigivelse af reaktive oxygenarter fra makrofager og produktion af IL-1 .
I Peru blev barken fra cinchonatræet (Cinchona officinalis) [34] udvundet af oprindelige folk og brugt til at bekæmpe kulderystelser og feber i det syttende århundrede. I 1633 blev dette urtemiddel introduceret til Europa, hvor det blev brugt på samme måde, og også begyndte at blive brugt mod malaria [35] . Det quinolin-antimalariamiddel kinin blev isoleret fra et ekstrakt i 1820, og chloroquin er dets analog.
Klorokin blev opdaget i 1934 af Hans Andersag og hans samarbejdspartnere ved Bayer Laboratories , som kaldte det Resochin [36] . Den blev ignoreret i ti år, fordi den blev anset for at være for giftig til menneskelig brug. I stedet brugte DAK chlorokinanalogen 3-methylchloroquin, kendt som sontoquin. Efter de allierede styrkers ankomst til Tunesien faldt Sontochin i hænderne på amerikanerne, som sendte materialet tilbage til USA til analyse, hvilket førte til fornyet interesse for klorokin [37] [38] . Amerikanske regeringssponsorerede kliniske forsøg med at udvikle et lægemiddel mod malaria har utvetydigt vist, at chloroquin har en betydelig terapeutisk værdi som et lægemiddel mod malaria. Det blev indført i klinisk praksis i 1947 til forebyggelse af malaria [39] .
Klorokin i forskellige kemiske former bruges til at behandle og kontrollere overfladevækst af anemoner og alger, samt mange infektioner med protozoer i akvarier [40] , såsom fiskeparasitten Amyloodinium ocellatum [41] .
Hos mus har daglig behandling med chloroquin vist sig at øge den gennemsnitlige levetid med 11,4 % og den maksimale levetid hos hanmus med 11,8 % [42] .
Der er begrænsede data om brugen af klorokin hos personer med COVID-19 [43] [44] .
Chloroquine er blevet godkendt af sundhedsmyndighederne i Kina, Sydkorea og Italien til eksperimentel behandling af COVID-19 [45] [46] . Disse agenturer har noteret kontraindikationer for mennesker med hjertesygdomme eller diabetes [47] . Anvendelse af chloroquin anbefales dog kun inden for en godkendt undersøgelse eller i overensstemmelse med detaljerne angivet i Monitorering for nødbrug af uregistrerede indgreb [3] . Den 1. april 2020 udsendte Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) en vejledning om, at chloroquin og hydroxychloroquin kun bør anvendes i kliniske forsøg eller nødprogrammer [48] . Den 29. maj 2020 udtalte EMA, at patienter, der allerede tager chloroquin for ikke-relaterede tilstande, bør fortsætte med at gøre det, altid under opsyn af deres læge [49] .
Sundhedseksperter advarede mod misbrug af ikke-farmaceutiske versioner af kloroquinphosphat, efter at en mand og kone tog et akvarieantiparasitisk middel indeholdende kloroquinphosphat den 24. marts med den hensigt at gøre det til en forebyggende foranstaltning mod COVID-19. En af dem døde, den anden blev indlagt [50] . Klorokin har et relativt snævert terapeutisk indeks og kan være toksisk i niveauer ikke langt over dem, der anvendes til behandling, hvilket øger risikoen for utilsigtet overdosis [51] [52] . Den 27. marts 2020 udsendte US Food and Drug Administration (FDA) vejledning "ikke at bruge fiskebaseret chloroquinphosphat som behandling af COVID-19 hos mennesker" [53] .
FDA advarede mod brug af lægemidlet uden for hospitals- eller kliniske forsøg efter at have overvejet bivirkninger, herunder ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillering og død [54] . Den 28. marts 2020 godkendte FDA brugen af hydroxychloroquin og chloroquin under en Emergency Use Authorization (EUA) [55] . Behandlingen er ikke godkendt af FDA [56] . Eksperimentel behandling er kun godkendt til akut brug for personer, der er indlagt, men som ikke kan behandles i kliniske forsøg [57] . I forventning om produktmangel udsendte FDA vejledning om chloroquinphosphat og hydroxychloroquinsulfat til producenter af generiske lægemidler [58] . Den 15. juni 2020 trak FDA nødbrugstilladelsen for chloroquin og hydroxychloroquin tilbage [59] [60] [61] [62] .
En undersøgelse af klorokin hos 81 personer indlagt før bekræftelse af COVID-19 sammenlignede høje doser klorokin med lave doser klorokin. Folk blev også behandlet med ceftriaxon og azithromycin . På den sjette behandlingsdag var syv personer i højdosisgruppen og fire personer i lavdosisgruppen døde, hvilket førte til øjeblikkelig afslutning af forsøget [63] [64] .
Den 29. maj 2020 udgav EMA en folkesundhedserklæring, der råder sundhedspersonale til nøje at overvåge mennesker med COVID-19, der modtager chloroquin [65] . Han offentliggjorde også en liste over kilder til observationsundersøgelser af chloroquin og hydroxychloroquin hos mennesker med COVID-19 [66] .
Den 4. juni 2020 blev en større international analyse trukket tilbage, hvori det klart fremgår, at der ikke var nogen klinisk fordel ved administration af chloroquin, hydroxychloroquin, alene eller i kombination med et makrolid , og tværtimod en øget procentdel af højrisikobivirkninger , primært hjerterytmeforstyrrelser [67] [68] .
Den 15. juni 2020 opdaterede FDA Remdesivir Emergency Use Authorization Fact Sheets for at advare om, at brugen af chloroquin eller hydroxychloroquin sammen med remdesivir kan reducere den antivirale aktivitet af remdesivir.
Chloroquine har været under intens undersøgelse for sin foreslåede rolle i et potentielt COVID-19-behandlingsregime. I øjeblikket er et af de største forsøg solidaritetsforsøget, organiseret og gennemført af WHO [69] . Den 23. maj 2020 besluttede forsøgene midlertidigt at suspendere hydroxychloroquin af sikkerhedsmæssige årsager [70] .
| Grundlæggende lægemidler til reumatoid arthritis | |
|---|---|
| Antiprotozolægemidler ( ATC - koder P01 ) | |||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Lægemidler til behandling af amøbiasis |
| ||||||||||
| Medicin til behandling af malaria |
| ||||||||||
| Lægemidler til behandling af leishmaniasis og trypanosomiasis |
| ||||||||||