Phenytoin

Den aktuelle version af siden er endnu ikke blevet gennemgået af erfarne bidragydere og kan afvige væsentligt fra den version , der blev gennemgået den 16. marts 2021; checks kræver 5 redigeringer .
Phenytoin
Kemisk forbindelse
IUPAC 5,5-diphenylimidazolidin-2,4-dion
Brutto formel C15H12N2O2 _ _ _ _ _ _ _
Molar masse 252,268 g/mol
CAS 57-41-0
PubChem 1775
medicin bank DB00252
Forbindelse
Klassifikation
ATX N03AB02 , N03AB04 , N03AB05
Farmakokinetik
Biotilgængelig 70-100% oralt, 24,4% rektalt og intravenøst
Plasma proteinbinding 90 %
Metabolisme lever
Halvt liv 6-24 timer
Udskillelse Mest i galde, delvist i urin
Administrationsmetoder
oral, parenteral
Andre navne
Difenin, Diphenylhydantoin, Dilantin
 Mediefiler på Wikimedia Commons

Phenytoin  er et antiepileptisk lægemiddel fra gruppen af ​​hydantoinderivater , har en antikonvulsiv effekt uden en udtalt hypnotisk effekt, bruges også som et antiarytmisk middel og muskelafslappende middel.

Mekanismen for den terapeutiske virkning af phenytoin er ikke helt klar, det antages, at det skyldes stabiliseringen af ​​de neuronale membraner i nervecellens krop, axoner og i synapsen, og som følge heraf begrænsningen af spredning af neuronal excitation og konvulsiv aktivitet.

Effektiviteten af ​​lægemidlet er blevet klinisk testet, phenytoin er inkluderet på listen over essentielle lægemidler fra Verdenssundhedsorganisationen [1] såvel som på listen over vitale og essentielle lægemidler godkendt af den russiske føderations regering dateret 07.12.2011 nr. 2199-r. [2]

Egenskaber

Phenytoin er et derivat af hydantoin , som i kemisk struktur ligner barbitursyre .

I færdige doseringsformer anvendes en blanding af 5,5-diphenylhydantoin og natriumbicarbonat (i forholdet 85:15), i henhold til fysiske egenskaber: hvidt krystallinsk pulver, praktisk talt uopløseligt i vand, opløseligt i 1% opløsninger af kaustiske alkalier .

Historie

I 1908 syntetiserede den tyske kemiker Heinrich Blitz diphenylhydantoin (phenytoin), og i 1937 opdagede lægerne Putnam og Merritt muligheden for at bruge phenytoin til behandling af epilepsi [3] [4] . Lægemidlet var mere effektivt end phenobarbital og havde ikke en depressiv effekt på hjernen.

Helt fra begyndelsen af ​​brugen af ​​phenytoin har der været tegn på, at det ikke kun har antikonvulsive egenskaber. Rapporter er blevet offentliggjort om en markant forbedring i personlighedstræk, humør, følelsesmæssig stabilitet og fremkomsten af ​​en følelse af komfort hos patienter, der tager stoffet. Phenytoin har også vist evnen til at have en helbredende effekt på andre manifestationer af dysfunktion af kroppen, især hvis de kombineres med ændringer i hjernens bioelektriske aktivitet på elektroencefalogrammet ( EEG ). Imidlertid er brugen af ​​phenytoin til disse terapeutiske formål meget begrænset på grund af et betydeligt antal bivirkninger og uforenelighed med mange andre lægemidler.

Farmakologisk virkning

Phenytoin er effektivt til behandling af mange typer epilepsi og omkring 50 andre sygdomme, som bekræftet af mere end 10.000 undersøgelser udført i 38 lande. Beskrevet som en effektiv bioelektrisk stabilisator. Phenytoin normaliserer ændret bioelektrisk aktivitet på cellemembranniveau og har samtidig ringe effekt på normale cellers funktioner. Dets evne til at regulere funktionerne af biologiske membraner er blevet fundet i hjernens og rygmarvens væv, autonome ganglier, perifere nerver, tværstribede og hjertemuskler, hjertets ledningssystem såvel som i tarmens glatte muskler og blodkar. Derudover modulerer phenytoin funktionerne af andre celletyper, såsom neuroglia, endokrine celler, fibroblaster. Det blev fundet, at det har antihypoxiske og antitoksiske egenskaber, fremmer sårheling.

Phenytoin påvirker den aktive og passive transport af natrium- og calciumioner over nervecellernes cellulære og subcellulære membraner. Reducerer niveauet af natrium i neuronen, reducerer dets indtag ved at blokere Na + /K + -ATPasen i hjernen og letter den aktive transport af natrium fra cellen. Phenytoin ændrer calcium-phospholipid-interaktionen i cellemembranen og reducerer aktiv intracellulær calciumtransport, hæmmer frigivelsen af ​​neurotransmitteraminosyrer (glutamat, aspartat) fra nerveender, hvilket giver en antikonvulsiv effekt. Phenytoin har evnen til at hæmme glutamatreceptorer .

Ved oral applikation vises virkningen inden for en time, med intravenøs - inden for få minutter. I terapeutiske doser virker det beroligende, men "belaster" ikke patienten. Det har en styrkende effekt, men er ikke et psykostimulerende middel. Forårsager ikke fysisk og psykisk afhængighed.

Farmakokinetik

Når det tages oralt, absorberes det med forskellige hastigheder. Den maksimale koncentration i blodplasma observeres efter 3-12 h. Efter absorption fordeles det hurtigt i forskellige organer og væv, herunder hjernevæv. Binder kraftigt til plasmaproteiner. Mindre end 5% udskilles uændret i urinen, resten metaboliseres af leverenzymer. Hovedmetabolitten (et derivat af paraoxyphenyl) er inaktiv, udskilles i galden såvel som i urinen i form af et glucuronid. Stabil, da dens koncentration i blodet er indstillet til 5-14 dage. Den terapeutiske effekt vises ved en koncentration af phenytoin i blodplasmaet på 5-20 mg / l.

Indikationer

Phenytoin ser ud til at være gavnligt for så mange symptomer og lidelser, at det næsten er svært at lave en komplet gennemgang. Nedenfor er blot nogle få af dem:

Siden 1938 har millioner af mennesker taget phenytoin dagligt. Dets anvendelse i verden er anslået fra 150 til 200 millioner patientår, hvilket er cirka 1,5-2 billioner doser. Så phenytoin har bestået tidens tand. , brugsmængde , antallet af personer, der har taget det og har taget det i lang tid.

Dosering

Dosen af ​​phenytoin til behandling af ikke-epileptiske sygdomme bør være flere gange lavere end ved behandling af epilepsi. Valget af dosis afhænger af de specifikke forhold og kan om nødvendigt øges midlertidigt.

For at undgå irritation af maveslimhinden (på grund af alkalisk reaktion), tages under eller efter måltider.

Voksne ordineres normalt 1/2-1 tablet 2-3 gange dagligt. Om nødvendigt øges den daglige dosis til 3-4 tabletter.

Højere doser til voksne: enkelt 3 tabletter, dagligt 8 tabletter. Børn under 5 år får 1/4 tablet difenin 2 gange dagligt, 5-8 år - 1/4 tablet 3-4 gange dagligt, ældre end 8 - 1/2-1 tablet 2 gange dagligt.

Med utilstrækkelig effektivitet af difenin ordineres phenobarbital eller et andet antiepileptisk lægemiddel samtidigt.

Den daglige dosis er opdelt i 1-2 doser. Hoveddosis bør være om natten. Med introduktionen af ​​phenytoin er der ingen grund til brat at stoppe med at tage andre lægemidler.

Bivirkninger

Med udnævnelsen af ​​phenytoin i 2-4% af tilfældene kan lokaliserede eller generaliserede hududslæt observeres. Disse reaktioner opstår som regel i de første uger efter starten på at tage lægemidlet, sjældent senere. Oftest er dette udtrykt ved udseendet af et mæslingelignende udslæt. I dette tilfælde skal lægemidlet seponeres. Efter forsvinden af ​​udslæt, som forsvinder inden for et par dage, kan du genoptage at tage phenytoin, begyndende med små doser, men omhyggelig overvågning af patienten er nødvendig.

Alvorlige allergiske reaktioner er ekstremt sjældne og er sædvanligvis karakteriseret ved kraftigt hududslæt og/eller feber. I dette tilfælde skal lægemidlet stoppes med det samme og ikke længere genoptages, ellers kan der udvikles alvorlige overfølsomhedsreaktioner ( Stevens-Johnsons syndrom , multipelt erytem , ​​hepatitis eller bloddyskrasi ).

Bivirkningen af ​​phenytoin på centralnervesystemet afhænger hovedsageligt af dosis af lægemidlet og elimineres som regel, når den reduceres. De første manifestationer af neurologiske lidelser kan være forskellige fibrilleringer (tic-lignende trækninger) i læber og øjenlåg. Dette efterfølges af nystagmus , tremor og ataksi .

Ved langvarig brug af store doser phenytoin er forstyrrelser fra det perifere nervesystem (sensorisk neuropati) også mulige, men yderst sjældne.

Nogle gange kan tandkødshyperplasi udvikle sig, når du tager phenytoin , men dette kan elimineres ved korrekt pleje og sanitet af mundhulen. Det er nødvendigt at nøje overvåge mundhygiejne (børstning af tænder efter hvert måltid og phenytoin) og forhindre dannelse af tandsten (skylning med klorhexidin og / eller folinsyre), og om nødvendigt konsultere en tandlæge.

Generelt har phenytoin en stimulerende effekt på helingen af ​​sår og sår på mundslimhinden, herunder kroniske, samt i behandlingen af ​​paradentose.

I nogle tilfælde fører brugen af ​​phenytoin til et fald i indholdet af D-vitamin og calcium og sjældnere til osteomalaci . Der er dog tegn på en positiv effekt af phenytoin på processerne for knogleregenerering og et fald i deres resorption .

Når du tager phenytoin, kan makrocytose , normalt uden klinisk betydning, og i sjældne tilfælde megaloplastisk anæmi, som ikke kræver seponering af lægemidlet, observeres (en kort kur folinsyre 1-3 mg / dag kan tages) . Et fald i leukocytter under 4000 kræver øjeblikkelig korrektion af behandlingen. Udviklingen af ​​en overfølsomhedsreaktion over for phenytoin fører i nogle tilfælde til pancytopeni, hæmolytisk anæmi , trombocytopeni og granulocytopeni, sjældnere lymfadenopati .

Med det første indtag af phenytoin kan der nogle gange opstå en kortvarig følelse af kvalme og mave-tarmsygdomme. I dette tilfælde skal lægemidlet tages sammen med måltider. Som regel forbedrer phenytoin funktionen af ​​mave-tarmkanalen. Lejlighedsvis kan der forekomme klinisk uvæsentlige leverdysfunktioner, såsom unormale transaminaseniveauer . Generelt er den hepatotoksiske virkning af lægemidlet et yderst sjældent fænomen.

Hos nogle diabetespatienter forårsager phenytoin en let stigning i blodsukkeret, men i de fleste tilfælde kræver dette ikke særlig behandling. Terapeutiske doser af lægemidlet har ikke en sådan effekt.

På grund af det faktum, at phenytoin øger metabolismen af ​​steroider, androgener og østrogener, anbefales det at justere dosis af steroider til hormonbehandling, samt doser af orale præventionsmidler. Ved langvarig brug af høje doser phenytoin kan der udvikles overdreven hårvækst (hypertrichose), især på underarme, skinneben og ryg, samt forekomsten af ​​alderspletter på kroppen og øget akne (forekommer sædvanligvis hos personer, der er disponerede for f.eks. lidelser). Hårvækst er mere karakteristisk for brunetter og observeres sjældent i de første 2 år efter at have taget lægemidlet.

Effekten af ​​phenytoin på graviditeten er endnu ikke undersøgt nok, men der kendes tilfælde af misdannelser af nyfødte forårsaget af lægemidlet [5] . Forekomsten af ​​forstyrrelser i plasmakoagulationssystemet hos nyfødte kan som regel forhindres ved brug af en speciel diæt og yderligere administration af vitamin K.

Kontraindikationer

Lever- og nyresygdomme, leukopeni , hjertesvigt , kakeksi . Samtidig administration med isoniazid , teturam , aspirin .

Særlige instruktioner

Indvirkning på laboratorieresultater:

Overdosis

Høje doser af phenytoin fører til ataksi, nystagmus, diplopi, ekstrapyramidale lidelser, hyperkinesis, sensorisk neuropati. Sjældent - øgede anfald, sopor og koma (ved en koncentration på mere end 50 mg / l). Brugen af ​​høje doser af phenytoin kan føre til kortvarig hyperglykæmi hos ikke-diabetikere.

Lægemiddelinteraktioner

Phenytoin er uforeneligt med mange lægemidler og deres kombinationer. Naturen af ​​dets interaktion med andre stoffer er ikke den samme hos forskellige mennesker, og det er ret svært at generalisere disse observationer. Uønsketheden og endda faren ved kombinationsbehandling er mest relevant i behandlingen af ​​patienter med phenytoin, hvis kombination med visse lægemidler kan have alvorlige konsekvenser. Phenytoin øger således effekten af ​​coumarinantikoagulanter på grund af deres forskydning fra bindingssteder. Coumarin-antikoagulanter forstærker til gengæld virkningen af ​​phenytoin, hæmmer dets enzymatiske biotransformation (parahydroxylering), det vil sige øger dets koncentration i blodet. Dermed øges risikoen for både toksiske og hæmoragiske komplikationer. Tricykliske antidepressiva i høje doser reducerer anfaldstærsklen (lave doser af tricykliske antidepressiva kan øge krampetærsklen), det vil sige, at de modvirker virkningen af ​​AED'er , men AED'er fortrænger tricykliske antidepressiva fra sekundære bindingssteder, hvilket forstærker deres bivirkninger. Nogle af disse kan forsinke metabolismen af ​​phenytoin, såsom imipramin . Den toksiske virkning af phenytoin forstærkes af isonicotinsyrehydrazider (hæmning af metaboliserende enzymer, et fald i urinudskillelse af phenytoin, en stigning i koncentrationen af ​​lægemidlet i blodet). Dette er især farligt i de såkaldte langsomme isoniazid -acetylatorer . Nogle sulfonamider fortrænger phenytoin fra dets association med proteiner eller hæmmer enzymer, der giver biotransformationen af ​​phenytoin. Det skaber også betingelser for dipheninforgiftning. Intensiv hæmning af phenytoin-metaboliserende enzymer observeres ved brug af visse antibiotika (for eksempel chloramphenicol ) og mindre med nogle andre lægemidler ( chlorpromazin ). Dette øger koncentrationen af ​​lægemidlet i blodet og øger dets toksicitet. Noget lignende observeres ved samtidig brug af skjoldbruskkirtelmedicin. Årsagen til stigningen i niveauet af phenytoin i blodet i dette tilfælde er imidlertid dets forskydning fra dets tilknytning til blodplasmaproteiner og følgelig stigningen i den ubundne (aktive) fraktion. Med status epilepticus bør halogen (halothan ) til anæstesi hos patienter, der får phenytoin, undgås, da sådanne kombinationer øger den hepatotoksiske virkning, forstyrrer metabolismen af ​​phenytoin og forstærker dets toksiske virkning.

Effekten af ​​phenytoin forstærkes af butadien (hæmning af phenytoin-hydroxylering af butadienderivat oxyphenbutazon) og salicylater (fortrængning af phenytoin fra proteinbinding). Da phenytoin reducerer niveauet af folinsyre i blodet , er erstatningsterapi kun mulig med omhyggelig overvågning af dets niveau i blodet, da korrektion af niveauet af folinsyre i blodet normalt ledsages af et fald i effektiviteten af ​​phenytoin.

Phenytoin øger aktiviteten af ​​indirekte antikoagulanter - coumarinderivater , øger den hypotensive virkning af diuretika og andre antihypertensive lægemidler, forstærker den bradykardiske virkning af anaprilin og virkningen af ​​antiarytmiske lægemidler såvel som den muskelafslappende virkning af tubocurarinchlorid . Det øger også blodniveauerne af thyreoideahormonelle lægemidler på grund af forskydningen af ​​thyroxin fra dets tilknytning til blodplasmaproteiner og forstærker derved virkningen og toksiske virkninger af lægemidler af denne type. Phenytoin har en hyperglykæmisk effekt og reducerer derfor effekten af ​​antidiabetiske lægemidler. Hæmning af insulinsekretion er fyldt med hyperglykæmisk koma. Phenytoin stimulerer metabolismen af ​​kortikosteroider (enzymatisk induktion), hvilket fører til et fald i deres aktivitet. Det samme gælder nogle tetracykliner ( vibramycin ).

Ved langvarig brug af phenytoin er absorptionen af ​​nogle diuretika, såsom furosemid , svækket, og deres virkning svækkes. Kombinationen af ​​phenytoin med digitalis-præparater øger først virkningen af ​​sidstnævnte (herunder en nedsættelse af hjertefrekvensen), men senere, på grund af enzyminduktion, opstår et fald i koncentrationen af ​​digitalis-glykosider i blodet og en svækkelse af deres virkning. , mens de toksiske virkninger af digitalis er særligt reducerede.

Noter

  1. ↑ WHO Model List of Essential Medicines, 16. liste  (eng.) (pdf). WHO (marts 2009). Dato for adgang: 15. januar 2012. Arkiveret fra originalen 3. februar 2012.
  2. ↑ Dekret fra Den Russiske Føderations regering af 7. december 2011 nr. 2199-r, Moskva  // Rossiyskaya Gazeta. - Forbundsnummer, 2011. - Nr. 5660 . Arkiveret fra originalen den 18. oktober 2017.
  3. ↑ Aicardi, Jean. Epilepsi: en omfattende lærebog  (neopr.) . — 2. - Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins, 2008. - S. 1431. - ISBN 9780781757775 . Arkiveret 18. august 2020 på Wayback Machine
  4. ↑ Wolfson, Allan B. Harwood-Nuss' kliniske praksis for  akutmedicin . — 5. — Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins, 2010. - S. 1415. - ISBN 9780781789431 . Arkiveret 13. november 2018 på Wayback Machine
  5. ↑ Beckmann, Charles R, et al. Obstetrik og gynækologi. 4. udg. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins, 2002.
 Antiepileptika  -  ATC -kode N03A
Barbiturater og deres derivater
Hydantoin- derivater
Oxazolidinderivater _
Succinimidderivater _
benzodiazepinderivater _
Carboxamidderivater _
Derivater af fedtsyrer
Andet
* — stoffet er ikke registreret i Rusland
  Gå til Wikidata-elementet  Ordbøger og encyklopædier