5-HT3

Den aktuelle version af siden er endnu ikke blevet gennemgået af erfarne bidragydere og kan afvige væsentligt fra den version , der blev gennemgået den 30. december 2021; verifikation kræver 1 redigering .

5-HT3- receptor , forkortet. 5-HT 3  er en undertype af serotoninreceptorer, der tilhører superfamilien af ​​cis-loop ligand-gatede ionkanaler (ionotrope receptorer) og derfor adskiller sig strukturelt og funktionelt fra alle andre 5-HT receptorer (5-hydroxytryptamin eller serotonin), som er G-proteinkoblede receptorer ( GPCR ) [1] [2] [3] . 5 -HT3 er en selektiv kationkanal, den giver depolarisering og excitation af neuroner i det centrale og perifere nervesystem [1] .

Som med andre ligand-gatede ionkanaler består 5-HT 3 receptoren af ​​fem underenheder placeret omkring en central ionledende pore, der er permeabel for natrium (Na + ), kalium (K + ) og calcium (Ca 2+ ) ioner . Binding af neurotransmitteren 5-hydroxytryptamin (serotonin) til 5-HT3- receptoren åbner kanalen, hvilket igen fører til en excitatorisk respons i neuroner ( aktionspotentiale ). 5-HT3- receptorer har lav anionpermeabilitet [1] . Strukturelt er de mest homologe med nikotiniske acetylcholin-receptorer .

Opdagelseshistorie

Identifikationen af ​​5-HT3- receptoren blev først udført i 1986 på grund af manglen på selektive farmakologiske midler [4] . Men når det først blev fastslået, at denne receptor spiller en fremtrædende rolle i kemoterapi- og stråleterapi - induceret emesis , og den samtidige udvikling af selektive 5-HT3 - receptorantagonister til at undertrykke disse bivirkninger har tiltrukket stor interesse fra den farmaceutiske industri [2] [5] og følgelig fulgte identifikationen af ​​5-HT3- receptorer i cellelinjer og native væv hurtigt [4] .

Struktur

Funktionelt kan ionkanalen bestå af fem identiske 5-HT 3A -underenheder (homopentamere) eller en kombination af 5-HT 3A og en af ​​fire andre (heteropentamere) underenheder - 5-HT 3B [6] [7] [8] [ 9] , 5- HT3C , 5-HT3D eller 5- HT3E [10] . Det ser ud til, at kun 5- HT3A -underenhederne danner funktionelle homopentamere kanaler. Alle andre underenhedsundertyper skal heteropentameriseres med 5-HT 3A underenheder for at danne funktionelle kanaler. Derudover er der ikke fundet farmakologiske forskelle mellem heteromere 5-HT 3AC , 5-HT 3AD , 5-HT 3AE og den homomere 5-HT 3A receptor [11] . N-terminal glycosylering af receptorunderenheder er kritisk for samlingen af ​​underenheder og deres overførsel til plasmamembranen af ​​neuroner [12] . Underenhederne omgiver den centrale ionkanal på en pseudo-symmetrisk måde (figur 1). Hver underenhed indeholder et ekstracellulært N-terminalt domæne, der indeholder et orthosterisk ligandbindingssted; et transmembrandomæne bestående af fire indbyrdes forbundne alfa-helixer (M1-M4) med en ekstracellulær loop M2-M3 involveret i gatingmekanismen; et stort cytoplasmatisk domæne mellem M3- og M4-spiralerne involveret i bevægelse og regulering af receptorer; og en kort ekstracellulær C-terminal (figur 1) [1] . Mens det ekstracellulære domæne er virkningsstedet for agonister og konkurrerende antagonister, indeholder det transmembrane domæne en central ionpore, en receptorgate og et selektivt filter, der tillader ioner at krydse cellemembranen [2] .

Gene

Det humane 5-HT3- receptorgen er lokaliseret på kromosom 11 (locus 11q23.1-q23.2). Strukturelt ligner musegenomet, som har 9 exoner , ~ 13 kb i størrelse. Fire af dets introner er i nøjagtig samme position som intronerne i det homologe α7-acetylcholin-receptorgen, hvilket klart understøtter deres evolutionære forhold [13] [14] . Yderligere gener er også blevet identificeret, som koder for underenheder af 5-HT3- receptoren . HTR3A- og HTR3B-gener, der koder for henholdsvis 5-HT3A- og 5-HT3B - underenhederne , og derudover HTR3C-, HTR3D- og HTR3E-generne, der koder for 5-HT3C-, 5-HT3D- og 5 - HT3E - underenhederne . HTR3C- og HTR3E-generne ser ikke ud til at danne funktionelle homomere kanaler, når de udtrykkes, men når de co-udtrykkes med HTR3A, danner de et heteromert kompleks med nedsat eller øget serotonineffektivitet. Den patofysiologiske rolle af disse yderligere underenheder er endnu ikke blevet bestemt [15] .

Udtryk. 5- HT3C , 5-HT3D og 5- HT3E generne har tendens til at være perifert begrænset i ekspression med høje niveauer i tarmen. For eksempel kan mængden af ​​5- HT3C og 5- HT3E mRNA i den humane duodenum og mave være større end mængden af ​​5- HT3A og 5 - HT3B .

Polymorfi. Hos patienter, der får kemoterapimedicin, kan visse HTR3B-genpolymorfismer forudsige vellykket antiemetisk (antiemetisk) behandling. Dette kan indikere, at 5-HTR3B-receptorunderenheden kunne bruges som en biomarkør for effektiviteten af ​​antiemetiske lægemidler.

Fordeling i kroppen

5-HT3- receptoren udtrykkes i hele det centrale og perifere nervesystem og medierer forskellige fysiologiske funktioner [4] . På cellulært niveau har postsynaptiske 5-HT3 - receptorer vist sig at mediere hurtig excitatorisk synaptisk transmission i rotte - neokortikale interneuroner , amygdala og hippocampus og i ilderens visuelle cortex [16] [17] [18] [19] . 5-HT3- receptorer er også til stede på præsynaptiske nerveender. Der er også uendelige beviser for involvering af disse receptorer i moduleringen af ​​neurotransmitterfrigivelse [20] [21] [22] .

Manifesterede effekter

Når receptoren aktiveres af agonister, åbnes kationkanalen, hvilket fører til følgende effekter:

Effektorer

Effektorer af 5-HT3- receptorer omfatter biologisk aktive molekyler - ligander, der kan påvirke disse proteiners funktioner, aktivere eller hæmme dem.

Agonister

Receptoragonister inkluderer:

Antagonister

Receptorantagonister (sorteret efter deres respektive terapeutiske anvendelser) omfatter:

Antiemetika :

Gastrokinetik:

Antidepressiva :

Antipsykotika :

Antimalariamidler :

Andet:

Positive allosteriske modulatorer

Allosteriske modulatorer er ikke receptoragonister, men de øger affiniteten eller styrken af ​​receptorer for effektor (agonist) molekyler ved at aktivere en allosterisk region fjernt fra ligandbindingssteder:

Indolderivater : _

Organiske anæstetika med lav molekylvægt:

Se også

Noter

  1. ↑ 1 2 3 4 Barnes NM, Hales TG, Lummis SC, Peters JA 5-HT3-receptoren - forholdet mellem struktur og funktion  //  Neuropharmacology : journal. - 2009. - Januar ( bind 56 , nr. 1 ). - S. 273-284 . - doi : 10.1016/j.neuropharm.2008.08.003 . — PMID 18761359 .
  2. ↑ 1 2 3 Thompson AJ, Lummis SC 5-HT3-receptorer   // Current Pharmaceutical Design : journal. - 2006. - Bd. 12 , nr. 28 . - S. 3615-3630 . - doi : 10.2174/138161206778522029 . — PMID 17073663 .
  3. ↑ Reeves DC, Lummis SC Det molekylære grundlag for strukturen og funktionen af ​​5-HT3-receptoren: en modelligand-styret ionkanal (gennemgang  )  // Molecular Membran Biology : journal. - 2002. - Bd. 19 , nr. 1 . - S. 11-26 . - doi : 10.1080/09687680110110048 . — PMID 11989819 .
  4. ↑ 1 2 3 Yakel, JL 5-HT3- receptorkanalen : funktion, aktivering og regulering i farmakologi af ionkanalfunktion: Aktivatorer og hæmmere (Handbook of Experimental Pharmacology  ) / Endo, M; Kurachi, Y; Mishina, M.. - Berlin: Springer-Verlag , 2000. - Vol. 147. - S. 541-560. — ISBN 3-540-66127-1 .
  5. ↑ Thompson AJ, Lummis SC 5-HT3-receptoren som et terapeutisk mål  //  Ekspertudtalelse om mål : journal. - 2007. - Bd. 11 , nr. 4 . - S. 527-540 . - doi : 10.1517/14728222.11.4.527 . — PMID 17373882 .
  6. ↑ Davies PA ,  Pistis M., Hanna MC, Peters JA, Lambert JJ, Hales TG , Kirkness  EF . - 1999. - Bd. 397 , nr. 6717 . - s. 359-363 . - doi : 10.1038/16941 . — . — PMID 9950429 .
  7. ↑ Dubin AE, Huvar R., D'Andrea MR, Pyati J., Zhu JY, Joy KC, Wilson SJ, Galindo JE, Glass CA, Luo L., Jackson MR, Lovenberg TW, Erlander MG De farmakologiske og funktionelle egenskaber ved serotonin 5-HT 3A receptoren er specifikt modificeret af en 5-HT 3B receptor underenhed  // J Biol Chem  : journal  . - 1999. - Bd. 274 , nr. 43 . - P. 30799-30810 . doi : 10.1074 / jbc.274.43.30799 . — PMID 10521471 .
  8. ↑ Monk SA, Desai K., Brady CA, Williams JM, Lin L., Princivalle A., Hope AG, Barnes NM Generering af et selektivt 5-HT 3B -underenhedsgenkendende polyklonalt antistof; identifikation af immunreaktive celler i rotte hippocampus  (engelsk)  // Neuropharmacology: journal. - 2001. - Bd. 41 , nr. 8 . - S. 1013-1016 . - doi : 10.1016/S0028-3908(01)00153-8 . — PMID 11747906 .
  9. ↑ Boyd GW, Low P., Dunlop JI, Ward M., Vardy AW, Lambert JJ, Peters J., Conolly CN Montering og celleoverfladeekspression af homomere og heteromere 5-HT3-receptorer: Oligomeriserings- og chaperonproteinernes rolle  .)  // Mol Cell Neurosci : journal. - 2002. - Bd. 21 , nr. 1 . - S. 38-50 . - doi : 10.1006/mcne.2002.1160 . — PMID 12359150 .
  10. ↑ Niesler B., Walstab J., Combrink S., Moeller D., Kapeller J., Rietdorf J., Boenisch H., Goethert M., Rappold G., Bruess M. Characterization of the Novel Human Serotonin Receptor Subunits 5- HT 3C , 5-HT 3D og 5-HT 3E  (engelsk)  // Mol Pharmacol : journal. - 2007. - Bd. 72 , nr. 28. marts . - S. 8-17 . - doi : 10,1124/mol.106,032144 . — PMID 17392525 .
  11. ↑ Niesler, Beate. 5-HT 3 -receptorer: individuelle isoformers potentiale til personlig terapi  (engelsk)  // Current Opinion in Pharmacology : journal. - Elsevier , 2011. - Februar ( vol. 11 , nr. 1 ). - S. 81-86 . - doi : 10.1016/j.coph.2011.01.011 . — PMID 21345729 .
  12. ↑ Quirk, Phillip L.; Rao, Suma; Roth, Bryan L.; Siegel, Ruth E. Tre formodede N-glycosyleringssteder i den murine 5-HT3A-receptorsekvens påvirker plasmamembranmålretning, ligandbinding og calciumtilstrømning i heterologe pattedyrsceller  //  Journal of Neuroscience Research : journal. - 2004. - 15. august ( bind 77 , nr. 4 ). - S. 498-506 . — ISSN 0360-4012 . - doi : 10.1002/jnr.20185 . — PMID 15264219 .
  13. ↑ 1 2 3 Uetz, P; Abdelatty, F; Villarroel, A; Rappold, G; Weiss, B; Koenen, M. Organisation af det murine 5-HT3-receptorgen og tildeling til humant kromosom 11  //  FEBS Letters : journal. - 1994. - Bd. 339 , nr. 3 . - S. 302-306 . - doi : 10.1016/0014-5793(94)80435-4 . — PMID 8112471 .
  14. ↑ Uetz, P. (1992) Das 5HT3-Rezeptorgen der Maus. Diplomafhandling, Universitetet i Heidelberg, 143 s.
  15. ↑ Sanger GJ 5-hydroxytryptamin og mave-tarmkanalen: hvor næste gang? (engelsk)  // Tendenser i farmakologiske videnskaber : journal. - Cell Press , 2008. - September ( vol. 29 , nr. 9 ). - S. 465-471 . - doi : 10.1016/j.tips.2008.06.008 . — PMID 19086255 .
  16. ↑ Férézou I., Cauli B., Hill EL, Rossier J., Hamel E., Lambolez B. 5-HT 3 -receptorer medierer serotonerg hurtig synaptisk excitation af neokortikalt vasoaktivt intestinalt peptid/cholecystokinin-interneuroner   // J Neurosci : journal. - 2002. - Bd. 22 , nr. 17 . - P. 7389-7397 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.22-17-07389.2002 . — PMID 12196560 .
  17. ↑ Kazuyoshi Kawa. Distribution og funktionelle egenskaber af 5HT 3 -receptorer i rotten Hippocampus Dentate Gyrus  //  Journal of Neurophysiology : journal. - 1994. - Bd. 71 , nr. 5 . - P. 1935-1947 . - doi : 10.1152/jn.1994.71.5.1935 . — PMID 7520482 .
  18. ↑ Sugita S., Shen KZ, North RA 5-hydroxytryptamin er en hurtig excitatorisk transmitter ved 5-HT 3 receptorer i rotte amygdala  //  Neuron : journal. - Cell Press , 1992. - Vol. 8 , nr. 1 . - S. 199-203 . - doi : 10.1016/0896-6273(92)90121-S . — PMID 1346089 .
  19. ↑ Roerig B., Nelson DA, Katz LC Hurtig synaptisk signalering af nikotinisk acetylcholin og serotonin 5-HT 3 receptorer i udvikling af visuel cortex  // J  Neurosci : journal. - 1992. - Bd. 17 , nr. 21 . - S. 199-203 . — PMID 9334409 .
  20. ↑ van Hooft JA, Vijverberg HP 5-HT 3 receptorer og neurotransmitterfrigivelse i CNS: en nerveendehistorie? (eng.)  // Trends Neurosci : journal. - 2000. - Vol. 23 , nr. 12 . - S. 605-610 . - doi : 10.1016/S0166-2236(00)01662-3 . — PMID 11137150 .
  21. ↑ Rondé P., Nichols RA Høj calciumpermeabilitet af serotonin 5-HT 3 receptorer på præsynaptiske nerveterminaler fra rottestriatum  // J  Neurochem : journal. - 1998. - Bd. 70 , nr. 3 . - S. 1094-1103 . - doi : 10.1046/j.1471-4159.1998.70031094.x . — PMID 9489730 .
  22. ↑ Rondé P., Nichols RA 5-HT 3 -receptorer inducerer stigninger i cytosolisk og nukleært calcium i NG108-15- celler via calcium-induceret calciumfrigivelse  //  Cellecalcium : journal. - 1997. - Bd. 22 , nr. 5 . - S. 357-365 . - doi : 10.1016/S0143-4160(97)90020-8 . — PMID 9448942 .
  23. ↑ 1 2 3 4 5 Rang , HP Pharmacology  . — Edinburgh: Churchill Livingstone, 2003. - ISBN 0-443-07145-4 . , side 187.
  24. ↑ Gholipour T., Ghasemi M., Riazi K., Ghaffarpour M., Dehpour AR Ændring af anfaldsfølsomhed gennem 5-HT(3)-receptor: modulering med nitrogenoxid  (engelsk)  // Anfald: journal. - 2010. - Januar ( bind 19 , nr. 1 ). - S. 17-22 . - doi : 10.1016/j.seizure.2009.10.006 . — PMID 19942458 .
  25. ↑ Patel, Ryan; Dickenson, Anthony H. Modalitetsselektive roller af pro-nociceptive spinale 5-HT2A- og 5-HT3-receptorer i normale og neuropatiske tilstande  //  Neuropharmacology : journal. - 2018. - September ( bind 143 ). - S. 29-37 . — ISSN 0028-3908 . - doi : 10.1016/j.neuropharm.2018.09.028 . — PMID 30240783 .
  26. ↑ Suzuki, Rie; Rahman, Wahida; Rygh, Lars J; Webber, Mark; Hunt, Stephen P; Dickenson, Anthony H. Spinal-supraspinale serotonerge kredsløb, der regulerer neuropatisk smerte og dens behandling med gabapentin  //  Pain : journal. - 2005. - Oktober ( bind 117 , nr. 3 ). - S. 292-303 . — ISSN 0304-3959 . - doi : 10.1016/j.pain.2005.06.015 . — PMID 16150546 .
  27. ↑ Mineur YS, Picciotto MR Nikotinreceptorer og depression: gensyn og revision af den kolinerge hypotese  // Trends Pharmacol  . sci. : journal. - 2010. - December ( bind 31 , nr. 12 ). - S. 580-586 . - doi : 10.1016/j.tips.2010.09.004 . — PMID 20965579 .
  28. ↑ Imanishi, N.; Iwaoka, K.; Koshio, H.; Nagashima, S.Y.; Kazuta, K.I.; Ohta, M.; Sakamoto, S.; Ito, H.; Akuzawa, S.; Kiso, T.; Tsukamoto, S.I.; Mase, T. Nye thiazolderivater som potente og selektive 5-hydroxytriptamin 3 (5-HT3) receptoragonister til behandling af forstoppelse  // Bioorganisk og medicinsk  kemi : journal. - 2003. - Bd. 11 , nr. 7 . - S. 1493-1502 . - doi : 10.1016/S0968-0896(02)00557-6 .
  29. ↑ Ashoor, A.; Norman, J.; Veltri, D.; Susan Yang, K.-H.; Shuba, Y.; Al Kury, L.; Sadek, B.; Howarth, F.C.; Shehu, A.; Kabbani, N.; Oz, M. Menthol hæmmer 5-Ht3-receptor-medierede strømme  //  Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics : journal. - 2013. - Bd. 347 , nr. 2 . - S. 398-409 . doi : 10.1124 / jpet.113.203976 . — PMID 23965380 .
  30. ↑ Newman, AS; Batis, N; Grafton, G; Caputo, F; Brady, Cal. Lambert, JJ; Peters, JA; Gordon, J; Hjerne, KL; Powell, AD; Barnes, NM 5-Chloroindol: En potent allosterisk modulator af 5-HT3-receptoren  // British Journal of  Pharmacology : journal. - 2013. - Bd. 169 , nr. 6 . - S. 1228-1238 . - doi : 10.1111/bph.12213 . — PMID 23594147 .
  31. ↑ Davies PA Allosterisk modulering af 5-HT(3)-receptoren.  (engelsk)  // Current Opinion In Pharmacology. - 2011. - Februar ( bind 11 , nr. 1 ). - S. 75-80 . - doi : 10.1016/j.coph.2011.01.010 . — PMID 21342788 .
  32. ↑ 1 2 3 Solt K. , Stevens RJ , Davies PA , Raines DE Generel anæstetika-induceret kanal-gating-forstærkning af 5-hydroxytryptamin type 3-receptorer afhænger af receptorunderenhedssammensætning.  (engelsk)  // The Journal Of Pharmacology And Experimental Therapeutics. - 2005. - November ( bind 315 , nr. 2 ). - s. 771-776 . doi : 10.1124 / jpet.105.090621 . — PMID 16081679 .

Eksterne links

  Monoamin neurotransmitter receptorer
Serotonin receptorer
Adrenoreceptorer
  • Underfamilie af α1-adrenerge receptorer ( α1A
  • α₁ B
  • α₁ D )
  • Underfamilie af α₂-adrenerge receptorer ( α₂ A
  • α₂ B
  • α₂C ) _
  • Underfamilie af β-adrenerge receptorer ( β₁
  • β₂
  • β₃ )
dopamin receptorer
Histaminreceptorer
Melatonin receptorer
  • MT1
  • MT₂
Spor aminreceptorer
  • TAAR₁
  • TAAR₂
  • TAAR₃
  • TAAR₅
  • TAAR₆
  • TAAR₈
  • TAAR₉