Gefitinib

Gefitinib
Gefitinib
Kemisk forbindelse
IUPAC N-(3-chlor-4-fluorphenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinazolino-4-amin
Brutto formel C22H24N4O3F Cl _ _ _ _ _ _ _ _
Molar masse 446,91 g/mol
CAS 184475-35-2
PubChem 123631
medicin bank DB00317
Forbindelse
Klassifikation
Pharmacol. Gruppe Lægemidler mod kræft
ATX L01EB01
ICD-10 C33 , C34 _ _
Andre navne
Iressa
 Mediefiler på Wikimedia Commons

Gefitinib ( lat.  Gefitinib ) (ZD1839) er et onkologisk lægemiddel, der bruges til behandling af lungekræft. Lægemidlet er udviklet af AstraZeneca og markedsføres under handelsnavnet Iressa . Ifølge virkningsmekanismen er det en EGFR-hæmmer, der forhindrer signalet fra EGFR i at passere ned gennem kaskaden.

Virkningsmekanisme

Gefitinib er en førstegenerationshæmmer af kinasedomænet af EGFR-proteinet. Dette protein spiller en vigtig rolle og er det første led i MAPK- og JNK-signalkaskaderne, der er ansvarlige for inhiberingen af ​​apoptose og spredning. [1] Normalt aktiveres EGFR gennem interaktion med epidermal vækstfaktor og efterfølgende dimerisering. [2] Mutationer i kinasedomænet af EGFR (L858R, ex19del) transformerer kinasedomænet til et permanent aktivt, der ikke kræver en vækstfaktor for aktivering. Dette fører igen til ukontrolleret celleproliferation. [3]

Gefitinib konkurrerer med den naturlige ATP -ligand om det ATP-bindingssted i kinasedomænet, hvilket forhindrer nedstrøms phosphorylering af RAS -proteinet . [3]

Ansøgning

Lægemidlet blev første gang registreret i Japan i 2002.

I USA blev gefitinib oprindeligt brugt til patienter med metastatisk eller lokalt fremskreden ikke-småcellet lungecancer, når platin- og docetaxelbehandling mislykkedes. Lægemidlet blev trukket tilbage i 2005 på grund af manglende dokumentation for, at det øgede patientens overlevelse. [4] I 2015 godkendte FDA brugen af ​​gefitinib som en førstelinjebehandling til patienter med metastatisk ikke-småcellet lungekræft, hvor tumorerne indeholder EGFR: L858R eller ex19del mutationer. Tilstedeværelsen af ​​mutationer skal bekræftes af en FDA-godkendt test. [5]

I Europa blev lægemidlet i 2009 registreret til patienter med metastatisk eller lokalt fremskreden ikke-småcellet lungekræft, hvor tumorerne indeholder EGFR-mutationer. [6]

I Rusland blev det originale lægemiddel registreret i 2009 til patienter med metastatisk eller lokalt fremskreden ikke-småcellet lungekræft, hvor tumorer indeholder EGFR-mutationer. Registreringsnummer - P N016075/01. [7] Lægemidlet er inkluderet på listen over vitale og essentielle lægemidler .

Kliniske undersøgelser

Effekten og sikkerheden af ​​gefitinib som førstelinjebehandling til patienter med metastatisk EGFR-muteret ikke-småcellet lungecancer (L858R eller ex19del) blev påvist i et multicenter klinisk forsøg. 106 tidligere ubehandlede patienter med metastatisk ikke-småcellet cancer fik 250 mg gefitinib dagligt. De vigtigste undersøgelsesresultatmålinger var ORR og DOR. Som et resultat reagerede 74 ud af 106 patienter på behandlingen (ORR = 69,8 %, 95 % konfidensinterval 60,5-77,7 %). Varighed af respons (DOR) - 8,3 måneder, median progressionsfri overlevelse - 9,7 måneder (95 % CI 8,5-11,0), median samlet overlevelse - 19,2 måneder. [otte]

Farmakokinetik

Farmakokinetiske data [9]
sunde frivillige Patienter
Cmax , ng /ml 85 159
t max , timer 5,0 3
t 1/2 , timer 39,7. 50,5
Biotilgængelighed , % 57 59

Gefitinib er 90 % bundet til plasmaproteiner, serumalbumin og α1-glycoprotein i in vitro-tests. Lægemidlet er genstand for betydelig levermetabolisme, hovedsageligt gennem CYP3A4 . [5]

Bivirkninger

Data om bivirkninger er baseret på ISEL (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer) kliniske undersøgelse: [10]

Side effekt Antal patienter
Gefitinib (n=1126) Placebo (n=562)
I alt observeret 3 og 4 sværhedsgrad I alt observeret 3 og 4 sværhedsgrad
Udslæt 413 atten 56 en
Diarré 309 31 52 5
Kvalme 190 9 90 2
Anoreksi 193 26 77 elleve
Opkastning 152 13 56 2
Tør hud 128 0 tyve 0
Forstoppelse 108 13 71 ti
Kløe 93 fire 27 en
Feber 79 7 27 2
Træthed 141 36 71 femten
Hoste 75 2 45 fire
Dyspnø 75 35 44 21
Stomatitis 68 3 22 en
Hæmoptyse 59 5 24 2
Lungebetændelse 44 tredive tredive femten
Smerter i området af tumoren 39 7 36 3
Ødem i ekstremiteterne 39 en 33 5
Paronychia 35 en 0 0

Fremkomsten af ​​modstand

Forekomsten af ​​mutationer i EGFR-proteinet hos patienter, der tager gefitinib, fører til resistens. Den mest almindelige mutation er aminosyreændringen i position 790 af EGFR fra threonin til methionin T790M. Den hypotetiske mekanisme for resistens er en stigning i ATP-affinitet og et skift i ligevægt mod binding til ATP snarere end til gefitinib. [elleve]

Frigivelsesformular

Filmovertrukne tabletter, 250 mg.

Noter

  1. ↑ Plotnikov Alexander , Zehorai Eldar , Procaccia Shiri , Seger Rony. MAPK-kaskaderne: Signaleringskomponenter, nukleare roller og mekanismer for nuklear translokation   // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molekylær celleforskning . - 2011. - September ( bd. 1813 , nr. 9 ). - P. 1619-1633 . — ISSN 0167-4889 . - doi : 10.1016/j.bbamcr.2010.12.012 .
  2. ↑ Sako Yasushi , Minoghchi Shigeru , Yanagida Toshio. Enkeltmolekyle billeddannelse af EGFR-signalering på overfladen af ​​levende celler  //  Nature Cell Biology. - 2000. - 10. februar ( bind 2 , nr. 3 ). - S. 168-172 . — ISSN 1465-7392 . - doi : 10.1038/35004044 .
  3. ↑ 1 2 Yun Cai-Hong , Boggon Titus J. , Li Yiqun , Woo Michele S. , Greulich Heidi , Meyerson Matthew , Eck Michael J. Structures of Lung Cancer-derived EGFR Mutants and Inhibitor Complexes: Mechanism of Activation and Insights into Differential Inhibitor Sensitivity  (engelsk)  // Cancer Cell. - 2007. - Marts ( bind 11 , nr. 3 ). - S. 217-227 . — ISSN 1535-6108 . - doi : 10.1016/j.ccr.2006.12.017 .
  4. ↑ Oplysninger om lægemiddelsikkerhed efter markedsføring for patienter og  udbydere . accessdata.fda.gov . Hentet: 1. juni 2022.
  5. ↑ 1 2 Indledende amerikansk godkendelse:  2015 . accessdata.fda.gov . Hentet: 1. juni 2022.
  6. ↑ EMA  -data . ema.europa.eu . Hentet: 1. juni 2022.
  7. ↑ Data fra GRLS . grls.rosminzdrav.ru . Hentet: 1. juni 2022.
  8. ↑ Douillard JY , Ostoros G , Cobo M , Ciuleanu T , McCormack R , Webster A , Milenkova T. Førstelinjes gefitinib i kaukasiske EGFR-mutationspositive NSCLC-patienter: et fase-IV, åbent, enkeltarmsstudie  (engelsk) ) .)  // British Journal of Cancer. - 2013. - 21. november ( bind 110 , nr. 1 ). - S. 55-62 . — ISSN 0007-0920 . - doi : 10.1038/bjc.2013.721 .
  9. ↑ Swaisland Helen C , Smith Robert P , Laight Alison , Kerr David J , Ranson Malcolm , Wilder-Smith Clive H , Duvauchelle Thierry. Enkeltdosis kliniske farmakokinetiske undersøgelser af Gefitinib  //  Klinisk farmakokinetik. - 2005. - Bd. 44 , nr. 11 . - S. 1165-1177 . — ISSN 0312-5963 . - doi : 10.2165/00003088-200544110-00004 .
  10. ↑ Thatcher Nick , Chang Alex , Parikh Purvish , Rodrigues Pereira José , Ciuleanu Tudor , von Pawel Joachim , Thongprasert Sumitra , Tan Eng Huat , Pemberton Kristine , Archer Venice , Carroll Kevin. Gefitinib plus bedste støttende behandling hos tidligere behandlede patienter med refraktær fremskreden ikke-småcellet lungecancer: resultater fra et randomiseret, placebokontrolleret, multicenterstudie (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer  )  // The Lancet. - 2005. - Oktober ( bind 366 , nr. 9496 ). - S. 1527-1537 . — ISSN 0140-6736 . - doi : 10.1016/S0140-6736(05)67625-8 .
  11. ↑ Yun Cai-Hong , Mengwasser Kristen E. , Toms Angela V. , Woo Michele S. , Greulich Heidi , Wong Kwok-Kin , Meyerson Matthew , Eck Michael J. T790M-mutationen i EGFR-kinase forårsager lægemiddelresistens ved at øge affiniteten for ATP  (engelsk)  // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2008. - 12. februar ( bind 105 , nr. 6 ). - S. 2070-2075 . — ISSN 0027-8424 . - doi : 10.1073/pnas.0709662105 .