| Rofecoxib | |
|---|---|
| Kemisk forbindelse | |
| IUPAC | 4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-3-phenylfuran-2(5H)-on |
| Brutto formel | C17H14O4S _ _ _ _ _ _ |
| Molar masse | 314,36 |
| CAS | 162011-90-7 |
| PubChem | 5090 |
| medicin bank | DB00533 |
| Forbindelse | |
| Klassifikation | |
| ATX | M01AH02 |
| Farmakokinetik | |
| Biotilgængelig | 93 % |
| Plasma proteinbinding | 87 % |
| Metabolisme | i leveren |
| Halvt liv | 17 timer |
| Udskillelse | nyrer, galde |
| Mediefiler på Wikimedia Commons | |
Rofecoxib er et ikke-steroidt antiinflammatorisk lægemiddel (NSAID), som er afbrudt af sikkerhedsmæssige årsager. Den blev fremstillet af Merck & Co. og var beregnet til behandling af slidgigt , akutte smertetilstande og dysmenoré . Rofecoxib blev godkendt af US Food and Drug Administration (FDA) den 20. maj 1999 og blev markedsført under mærkenavnene Vioxx , Ceoxx og Ceeoxx .
Rofecoxib har vundet udbredt accept blandt læger, der behandler patienter med gigt og andre tilstande, der forårsager kroniske eller akutte smerter. På verdensplan har mere end 80 millioner patienter fået ordineret rofecoxib i nogen tid. [en]
Den 30. september 2004 fjernede Merck rofecoxib fra markedet på grund af bekymringer om den øgede risiko for hjerteanfald og slagtilfælde forbundet med langvarig, højdosis brug af lægemidlet. Merck tilbagekaldte stoffet efter at have afsløret, at det tilbageholdt information om risici ved rofecoxib fra læger og patienter i mere end fem år, hvilket resulterede i, at mellem 88.000 og 140.000 tilfælde af hjertesygdom blev identificeret. [2] Rofecoxib var et af de mest udbredte lægemidler, der nogensinde er blevet trukket tilbage fra markedet. I året før udgivelsen genererede Merck 2,5 milliarder dollars i Vioxx-salg. [3] Merck har afsat 970 millioner dollars til at betale Vioxx-relaterede sagsomkostninger gennem 2007 og har afsat 4,85 milliarder dollars til juridiske krav fra amerikanske borgere.
Rofecoxib var tilgængelig på recept i tabletform og som oral suspension. Den var tilgængelig som en indsprøjtning til brug på hospitalet.
Undersøgelser har vist, at personer, der tog rofecoxib, forbedrede sig mere end dem, der fik placebo (en sukkerpille).
Det har tre undersøgelser vist
Undersøgelserne viste også, at forbedringerne var omtrent de samme, hvis folk tog rofecoxib eller et andet NSAID .
Meget få undersøgelser har dokumenteret og rapporteret maveproblemer. Når rofecoxib blev sammenlignet med en sukkerpille, havde flere, der tog rofecoxib, nyreproblemer, væskeophobning og forhøjet blodtryk, men antallet af mennesker med maveproblemer var omtrent det samme. Sammenlignet med andre NSAID'er havde færre personer, der tog rofecoxib 25 eller 50 mg, maveproblemer end dem, der tog ibuprofen (800 mg tre gange dagligt) eller naproxen. Rofecoxib forårsagede også mindre diarré.
En undersøgelse viste, at folk, der tog rofecoxib for at forhindre tyktarmskræft, havde flere hjerteanfald og slagtilfælde end folk, der tog sukkerpillen. [4] [5]
Undersøgelser viser, at flere mennesker med RA, der tog rofecoxib i 8 uger, oplevede symptomlindring end personer, der tog "sukkerpillen" eller placebo. Faktisk viste folk en forbedring på 20 % i antallet af ømme og hævede led plus en forbedring på 20 % i mindst tre af fem andre parametre, såsom niveauet af smerte, de rapporterede, niveauet af sygdomsaktivitet, de beskrev, deres evne til at udføre daglige aktiviteter, deres fysiske undersøgelse og deres blodprøveresultater.
Rofecoxib 25mg viste sig også at virke lige så godt som 50mg i 8 uger.
Undersøgelser viser også, at rofecoxib virkede lige så godt som naproxen i 9 måneder.
Færre personer, der tog rofecoxib i 9 måneder, havde sår og blødninger, end personer, der tog naproxen. Men flere mennesker stoppede med at tage rofecoxib end placebo på grund af dets bivirkninger.
En 9-måneders undersøgelse viste, at rofecoxib og naproxen forårsagede en lignende mængde nyresygdom, men at rofecoxib forårsagede flere hjerteproblemer, såsom hjerteanfald. Årsagen til hjerteproblemerne er i øjeblikket ikke klarlagt. [6] [7]
Et højt niveau af smertelindring opleves af omkring 60 % af patienterne med moderate til svære postoperative smerter efter en enkelt dosis på 50 mg rofecoxib sammenlignet med omkring 10 % med placebo. Baseret hovedsageligt på undersøgelser af tandsmerter, fik hver af de to deltagere, der fik 50 % rofecoxib, deres smerteniveau reduceret med det halve, som ikke ville have gjort det med en placebo. Færre mennesker havde brug for redningsstoffer med rofecoxib, og brugstiden var relativt lang, på 14 timer. Dets effektivitet og virkningsvarighed er bedre end de mest almindeligt anvendte analgetika ved standarddoser. Effektiviteten var bedre ved tandkirurgi end ved andre typer operationer. Bivirkninger afveg ikke fra placebo i disse enkeltdosisundersøgelser. [8] [9]
BemærkDet antiinflammatoriske lægemiddel rofecoxib (Vioxx) blev trukket tilbage fra markedet i slutningen af september 2004, efter at det blev vist, at langtidsbrug (mere end 18 måneder) kunne øge risikoen for hjerteanfald og slagtilfælde i en undersøgelse af sekundær forebyggelse af adenom tilbagevenden. Besøg www.vioxx.com for mere information.
Cyclooxygenase (COX; latin - COX) har to velundersøgte isoformer, kaldet COX-1 og COX-2. COX-1 medierer syntesen af prostaglandiner , der er ansvarlige for at beskytte mavevæggen, mens COX-2 medierer syntesen af prostaglandiner, der er ansvarlige for smerte og betændelse. Ved at skabe "selektive" NSAID'er, der hæmmer COX-2, men ikke COX-1, tilbydes den samme smertelindring som traditionelle NSAID'er, men med en markant reduceret risiko for dødelige eller invaliderende sår. Rofecoxib er en selektiv COX-2-hæmmer eller "coxib".
Andre omfatter Mercks etoricoxib (Arcoxia), Pfizers celecoxib (Celebrex) og valdecoxib (Bextra). På tidspunktet for dets tilbagetrækning var rofecoxib den eneste coxib med kliniske beviser for dets overlegne gastrointestinale bivirkningsprofil i forhold til konventionelle NSAID'er. Dette var i vid udstrækning baseret på VIGOR (Vioxx GI Outcomes Research) undersøgelsen, der sammenlignede virknings- og bivirkningsprofilerne for rofecoxib og naproxen . [ti]
Terapeutisk anbefalede doser var 12,5, 25 og 50 mg med en omtrentlig biotilgængelighed på 93 %. [11] [12] [13] Rofecoxib krydsede placenta og blod-hjerne-barrieren [11] [12] [14] og tog 1-3 timer at nå maksimale plasmakoncentrationer med en effektiv halveringstid (baseret på steady- tilstandsniveauer) på omkring 17 timer. [11] [13] [15] Metaboliske produkter er cis-dihydro- og trans-dihydro-derivaterne af rofecoxib, [11] [15] som primært udskilles via urinen.
Den 11. marts 2009 afslørede Scott S. Reuben, tidligere Chief Acute Pain Officer ved Baystate Medical Center, Springfield, Massachusetts, at dataene fra de 21 undersøgelser, han designede for lægemidlets effektivitet (sammen med andre såsom celecoxib) var fremstillet for at øge den smertestillende virkning af lægemidler. Der er ingen beviser for, at Reuben konspirerede med Merck for at forfalske hans data. Reuben var også en tidligere platintalsmand for medicinalfirmaet Pfizer (som ejer de intellektuelle ejendomsrettigheder til markedsføringen af celecoxib i USA). De udvalgte undersøgelser blev ikke indsendt til hverken FDA eller EU's regulerende myndigheder før lægemiddelgodkendelse. Narkotikaproducenten Merck kommenterede ikke afsløringen. [16] [17]
Ud over at reducere forekomsten af mavesår udviser rofecoxib en bivirkningsprofil, der ligner andre NSAID'er .
Prostaglandin er en stor familie af lipider. Prostaglandin I2 / PGI2 / Prostacyclin er blot et af dets medlemmer. Andre prostaglandiner end PGI2 (såsom PGE2) spiller også en vigtig rolle i reguleringen af vaskulær tonus. Prostacyclin/tromboxan produceres af både COX-1 og COX-2, og rofecoxib hæmmer kun COX-2-enzymet, så der er ingen grund til at tro, at prostacyclinniveauet reduceres væsentligt med stoffet. Og der er ingen grund til at tro, at det kun er balancen mellem mængden af prostacyclin og tromboxan, der er den afgørende faktor for vaskulær tonus. [18] Faktisk udtalte Merck, at der ikke var nogen effekt på prostacyclinproduktionen i blodkar, når de blev testet på dyr. [19] Corey foreslog, at kardiotoksiciteten kan være relateret til organisk syreanhydrid dannet, når rofecoxib udsættes for luft. [tyve]
VIGOR-studiet (Vioxx GI Outcomes Research) af Bombardier et al., som sammenlignede virknings- og bivirkningsprofilerne for rofecoxib og naproxen, viste en signifikant 4 gange øget risiko for akut myokardieinfarkt (hjerteanfald) hos rofecoxib-patienter sammenlignet med naproxen (0,4 % vs. 0,1 %, RR 0,25) i løbet af den 12-måneders undersøgelsesperiode. Den øgede risiko begyndte inden for den anden måned på rofecoxib. Der var ingen signifikant forskel i CV-dødelighed mellem de to grupper, og der var ingen signifikant forskel i myokardieinfarktfrekvens mellem rofecoxib- og naproxen-behandlingsgrupperne hos patienter uden høj CV-risiko. Forskellen i overordnet risiko var hos patienter med højere risiko for hjerteanfald, det vil sige dem, der opfyldte kriterierne for lavdosis aspirin-forebyggelse af sekundære CV-hændelser (tidligere myokardieinfarkt, angina pectoris, cerebrovaskulær ulykke , forbigående iskæmisk anfald eller koronar arterie bypass ).
Mercks videnskabsmænd fortolkede dette fund som en beskyttende effekt af naproxen og fortalte FDA, at forskellen i hjerteanfald "primært skyldes denne beskyttende effekt." [21] Nogle kommentatorer har bemærket, at naproxen burde have været tre gange mere effektivt end aspirin for at udligne forskellen, [22] og nogle eksterne videnskabsmænd har advaret Merck om, at denne påstand var usandsynlig før VIGOR's offentliggørelse. [23] Siden da er der ikke dukket noget bevis for en så stor kardiobeskyttende effekt af naproxen, selvom en række undersøgelser har fundet beskyttende virkninger, der i størrelse svarer til aspirins. [24] [25]
Resultaterne af VIGOR-forsøget blev præsenteret for US Food and Drug Administration (FDA) i februar 2001. I september 2001 sendte FDA et advarselsbrev til Mercks administrerende direktør, hvori det hedder: "Din reklamekampagne reducerer det faktum, at VIGOR-forsøget i Vioxx-patienter viste sig at have en fire til fem gange stigning i myokardieinfarkter (MI) sammenlignet med patienter på det ikke-steroide antiinflammatoriske lægemiddel (NSAID), Naprosyn (naproxen).26 Dette førte til indførelsen af Vioxx-mærkningsadvarsler i april 2002 vedrørende en øget risiko for kardiovaskulære hændelser (hjerteanfald og slagtilfælde).
Et par måneder efter udkastet til VIGOR blev offentliggjort i New England Journal of Medicine , erfarede tidsskriftets redaktører, at nogle data rapporteret af FDA ikke var inkluderet i NEJM-artiklen. Et par år senere, da de blev præsenteret for en Merck-påmindelse under vidnesbyrdet om den første føderale retssag mod Vioxx, indså de, at dataene havde været tilgængelige for forfatterne måneder før offentliggørelsen. Redaktionen skrev en leder, der beskyldte forfatterne for bevidst at tilbageholde data. [27] De udgav en lederartikel til medierne den 8. december 2005, før de gav forfatterne en chance for at svare. NEJM-redaktør Grigory Kurfman forklarede, at den hurtige frigivelse var foranlediget af den nært forestående præsentation af hans deponering, som han frygtede ville blive misfortolket af medierne. Han havde tidligere afvist ethvert forhold mellem de redaktionelle frister og retssagen. Selvom hans vidnesbyrd faktisk ikke blev brugt i retssagen i december, vidnede Kurfman i god tid før udgivelsen af lederen. [28]
Redaktionen anklagede, at "i de fire måneder forud for offentliggørelsen af artiklen var mindst to af dens forfattere opmærksomme på den kritiske række af uønskede kardiovaskulære hændelser, som ikke var inkluderet i VIGOR-artiklen." Disse yderligere data omfattede tre yderligere hjerteanfald og øgede den relative risiko for Vioxx fra 4,25 til 5 gange. Alle yderligere hjerteanfald forekom i lavrisiko-hjerteanfaldsgruppen (gruppen ikke specificeret af aspirin), og redaktionen bemærkede, at udeladelsen "førte til den fejlagtige konklusion, at der var en forskel i risikoen for myokardieinfarkt mellem aspirin og aspirin ikke specificeret Relativ risiko for myokardieinfarkt blandt aspirin, uspecificerede patienter steg fra 2,25 til 3 (selvom det forblev statistisk insignifikant). Merck rapporterede ikke til NEJM, selvom han afslørede denne information offentligt i marts 2000, otte måneder før offentliggørelsen. [29]
Undersøgelsesforfatterne, herunder ikke-Merck-forfattere, svarede ved at anføre, at tre yderligere hjerteanfald opstod efter den givne skæringsdato for dataindsamling og derfor ikke blev inkluderet i overensstemmelse hermed. (Brug af en forudbestemt skæringsdato betød også, at der ikke blev rapporteret yderligere slagtilfælde i naproxen-populationen.) Derudover sagde de, at de yderligere data ikke kvalitativt ændrede nogen af undersøgelsens resultater, og resultaterne af den fulde analyse blev afsløret. til FDA og afspejlet på en advarselsmærkat Vioxx. De bemærkede også, at alle data i tabellen "udeladt" var trykt i artiklens tekst. Forfatterne støttede den originale artikel. [tredive]
NEJM stod ved deres redaktion og bemærkede, at en skæringsdato aldrig blev nævnt i artiklen, og forfatterne rapporterede ikke, at grænsen for kardiovaskulære bivirkninger var før den for gastrointestinale bivirkninger. Forskellige omskæringer øgede de rapporterede fordele ved Vioxx (reducerede maveproblemer) i forhold til risiciene (øgede hjerteanfald). [29]
Nogle forskere har anklaget NEJM's redaktører for at fremsætte udokumenterede beskyldninger. [31] [32] Andre bifaldt redaktionen. Den anerkendte kardiologforsker Eric Topol, [33] Mercks anerkendte kritiker, anklagede Merck for at "manipulere dataene" og sagde: "Jeg tror, at videnskabelige forseelser nu faktisk er fuldt retfærdige." [34] Phil Fontanarosa, administrerende redaktør af det prestigefyldte Journal of the American Medical Association, bifaldt redaktionen: "Dette er endnu et i en lang række af nylige eksempler, der har rejst reelle bekymringer om tillid og tillid til industri-sponsoreret forskning." [35]
Den 15. maj 2006 rapporterede Wall Street Journal , at en e-mail sent om aftenen, skrevet af en ekstern pr-medarbejder og sendt til magasinets personale timer før The Concern Expression blev udgivet, forudsagde, at "bebrejdelsen vil aflede opmærksomheden til Merck og vil få medierne til at ignorere New England Journal of Medicines egen rolle i at fremme salget af Vioxx." [36]
"Interne e-mails indikerer, at New Englands udtryk for forfærdelse var at aflede opmærksomheden fra et depot, hvor chefredaktøren Gregory Curfman kom med potentielt skadelige indrømmelser vedrørende tidsskriftets håndtering af Vioxx-undersøgelsen. I venteposition, en del af Vioxx-retssagen, Dr. Curfman anerkendte, at svag redigering kan have hjulpet forfatterne med at komme med vildledende udsagn i artiklen." Magasinet udtalte, at NEJMs "tvetydige" sprog vildledte journalister til at tro, at Merck slettede tre yderligere hjerteanfald og ikke en tom tabel, der ikke indeholdt statistisk information; "The New England Journal siger, at han ikke forsøgte at rette op på disse fejl." [36] Undersøgelser har vist, at Merck havde flere års information, der indikerede en øget risiko for hjertebegivenheder, og vicepræsident Edward Skolnick tog meget af skylden for at undertrykke denne information. [37] [38] [39]
Merck gennemførte adskillige forsøg med rofecoxib i 2000 og 2001 for at afgøre, om stoffet bremsede Alzheimers sygdom. Merck lægger stor vægt på disse undersøgelser med den begrundelse, at de er relativt store (næsten 3.000 patienter) og sammenligner rofecoxib med et placebo frem for et andet smertestillende middel. Disse undersøgelser viste øget dødelighed blandt patienter behandlet med rofecoxib, selvom dødeligheden normalt ikke var relateret til hjertet. De fandt dog ingen øget kardiovaskulær risiko på grund af rofecoxib. [40] Før 2004 citerede Merck disse undersøgelser som bevis, i modsætning til VIGOR, for rofecoxibs sikkerhed.
I 2003 modtog en placebokontrolleret, lille, kortvarig undersøgelse i Indien af 80 kvinder med præmenstruel acne vulgaris rofecoxib eller placebo i 2 cyklusser af 10 dage, hvilket indikerer, at "rofecoxib er effektiv til behandling af præmenstruel acne". [41]
I 2001 påbegyndte Merck forsøget med APPROVe (Adenomatous Polyp Prevention On Vioxx), et treårigt forsøg med det primære mål at evaluere effektiviteten af rofecoxib til at forebygge kolorektale polypper . Celecoxib var allerede blevet godkendt til denne indikation, og han håbede at tilføje dette til indikationerne for rofecoxib. Et yderligere formål med undersøgelsen var yderligere at evaluere rofecoxibs kardiovaskulære sikkerhed.
APPROVe-undersøgelsen blev afsluttet tidligt, da foreløbige undersøgelsesdata viste en øget relativ risiko for uønskede trombotiske CV-hændelser (inklusive hjerteanfald og slagtilfælde ) startende efter 18 måneders rofecoxib-behandling. Hos patienter behandlet med rofecoxib sammenlignet med placebo var den relative risiko for disse hændelser 1,92 (rofecoxib 1,50 hændelser vs. placebo 0,78 hændelser pr. 100 patientår). Resultater fra de første 18 måneder af APPROVe-studiet viste ingen øget relativ risiko for uønskede kardiovaskulære hændelser. Desuden var globale og kardiovaskulære dødelighedsrater ens mellem rofecoxib- og placebogrupperne. [42]
Sammenfattende viste APPROVe-undersøgelsen, at langvarig brug af rofecoxib resulterede i en næsten dobbelt så stor risiko for at få et hjerteanfald eller slagtilfælde sammenlignet med patienter, der fik placebo.
Foreløbige formelle fase III-studier, såsom APPROVe-studiet, viste ingen øget relativ risiko for uønskede kardiovaskulære hændelser i løbet af de første atten måneder af rofecoxib-brug (Merck, 2004). Andre bemærkede, at "Studie 090", en foreløbig undersøgelse, viste en 3-fold stigning i kardiovaskulære hændelser sammenlignet med placebo, en 7-fold stigning sammenlignet med nabumeton (et andet [NSAID]) og en 8-fold stigning i hjerteanfald og slagtilfælde sammenlignet med begge kontrolgrupper. [21] [43] Selvom dette var et relativt lille studie, og kun det sidste resultat var statistisk signifikant, mener kritikere, at dette tidlige fund burde have fået Merck til hurtigt at udføre større undersøgelser af rofecoxibs kardiovaskulære sikkerhed. Merck bemærker, at han allerede havde startet VIGOR på det tidspunkt, hvor undersøgelsen i 090 blev udført. Selvom VIGOR primært var beregnet til at demonstrere nye anvendelser af rofecoxib, indsamlede den også data om uønskede kardiovaskulære resultater.
Flere meget store observationsstudier har også fundet en øget risiko for hjerteanfald fra rofecoxib. For eksempel viste en nylig retrospektiv undersøgelse af 113.000 ældre canadiere en grænseoverskridende statistisk signifikant øget relativ risiko for hjerteanfald på 1,24 fra Vioxx-brug med en relativ risiko på 1,73 for højere dosis Vioxx-brug. (Levesque, 2005). En anden undersøgelse med data fra Kaiser Permanente viste en relativ risiko for lavdosis Vioxx-brug på 1,47 og 3,58 for højdosis Vioxx-brug sammenlignet med nuværende celecoxib-brug, selvom det lavere tal ikke var statistisk signifikant, og den relative risiko sammenlignet med andre populationer ikke var statistisk. væsentlig. (Graham, 2005).
Derudover fandt et nyere metastudie af 114 randomiserede forsøg, der involverede 116.000+ deltagere, offentliggjort i JAMA, at Vioxx utvetydigt øger risikoen for nyresygdom (nyre) og hjertearytmier. [44]
Enhver øget risiko for nyresygdom og arytmi forbundet med klassen af COX-2-hæmmere, f.eks. celecoxib (Celebrex), valdecoxib (Bextra), parecoxib (Dynastat), lumiracoxib og etoricoxib er ikke klarlagt [44] selvom mindre undersøgelser [45 ] ] [46] har tidligere vist sådanne effekter ved brug af celecoxib , valdecoxib og parecoxib .
Det er dog sandsynligt, at forsøg med nye lægemidler i denne kategori vil blive udvidet for at give yderligere bevis for kardiovaskulær sikkerhed. Eksempler er nogle af de mere specifikke COX-2-hæmmere, herunder etoricoxib (Arcoxia) og lumiracoxib (Prexige), som i øjeblikket (ca. 2005) er i fase III/IV kliniske forsøg.
Derudover kræver regulatorer over hele verden en advarsel om kardiovaskulær risiko for COX-2-hæmmere, der stadig er på markedet. For eksempel krævede EU-tilsynsmyndighederne i 2005 følgende ændringer af produktinformationen og/eller emballagen for alle COX-2-hæmmere: [47]
Efter seponeringen af Vioxx blev det klart, at der kunne være negative kardiovaskulære effekter ikke kun med andre COX-2-hæmmere, men selv med de fleste andre NSAID'er. Det er først med den seneste udvikling af lægemidler som Vioxx, at medicinalfirmaer har udført sådanne veludførte forsøg, der kunne etablere sådanne virkninger, og forsøg som disse er aldrig blevet udført på de gamle "pålidelige" NSAID'er som ibuprofen , diclofenac og andre. Mulige undtagelser kan være aspirin og naproxen på grund af deres anti-blodpladeaggregerende egenskaber.
På grund af resultaterne af sit eget APPROVe-studie annoncerede Merck den 30. september 2004 offentligt sin frivillige tilbagetrækning af lægemidlet fra markedet på verdensplan. [48] [49]
Ud over sine egne undersøgelser syntes Merck den 23. september 2004 at være informeret om nye FDA-undersøgelser, der understøttede tidligere resultater af en øget risiko for hjerteanfald blandt rofecoxib-brugere (Grassley, 2004). FDA-analytikere anslår, at Vioxx forårsagede mellem 88.000 og 139.000 hjerteanfald, hvoraf 30 til 40 procent sandsynligvis var dødelige, i lægemidlets fem år på markedet. [halvtreds]
Den 5. november 2004 offentliggjorde det medicinske tidsskrift The Lancet en meta-analyse af tilgængelige undersøgelser om sikkerheden ved rofecoxib [45] (Jüni et al., 2004). [51] Forfatterne konkluderede, at på grund af den kendte kardiovaskulære risiko burde rofecoxib være blevet trukket tilbage flere år tidligere. The Lancet udgav en lederartikel, der fordømte både Merck og FDA for den fortsatte tilgængelighed af rofecoxib fra 2000 indtil tilbagekaldelsen. [52] [53] Merck svarede ved at udsende en genvisning til Jüni et al. en meta-analyse, der bemærkede, at Yuni udelod flere undersøgelser, der ikke viste en øget risiko for hjerte-kar-sygdomme. [54]
I 2005 opfordrede rådgivende grupper i både USA og Canada til tilbagevenden af rofecoxib til markedet, idet de anførte, at fordelene ved rofecoxib opvejer risiciene for nogle patienter. Et rådgivende panel fra FDA stemte 17-15 for at tillade stoffet at vende tilbage til markedet på trods af det viste sig at øge risikoen for hjertesygdomme. Afstemningen i Canada var 12-1, og den canadiske gruppe bemærkede, at risikoen for hjertekarsygdomme fra rofecoxib ikke syntes at være værre end for ibuprofen , selvom gruppen sagde, at der er behov for yderligere forskning for alle NSAID'er for fuldt ud at forstå dem. . På trods af disse anbefalinger bragte Merck ikke rofecoxib tilbage til markedet. [55]
I 2005 hyrede Merck John S. Martin, Jr., en tidligere amerikansk distriktsdommer for det sydlige distrikt i New York, og kolleger fra Debevoise & Plimpton LLP til at undersøge resultaterne af Vioxx-undersøgelsen og Mercks rapporter. Rapporten fandt, at Mercks øverste ledelse handlede i god tro, og at forvirringen over den kliniske sikkerhed af Vioxx skyldtes overdreven adfærd hos salgsteamet. Rapporten, der blev indgivet, gav en tidslinje over begivenheder relateret til Vioxx og viste, at Merck havde til hensigt at handle med integritet gennem hele processen. Eventuelle fejl begået i forbindelse med forkert håndtering af kliniske forsøgsresultater og tilbageholdelse af information var resultatet af tilsyn og ikke ondsindet adfærd. Martin Report konkluderede, at Mercks marketingteam overdrev sikkerheden ved Vioxx og erstattede sandheden med salgstaktik. Rapporten blev offentliggjort i februar 2006, og Merck var tilfreds med rapportens resultater og lovede at overveje anbefalingerne i Martin-rapporten. [56]
I marts 2006 var der over 10.000 sager og 190 gruppesøgsmål mod Merck [57] vedrørende rofecoxib-relaterede uønskede kardiovaskulære hændelser og tilstrækkeligheden af Mercks advarsler. Den første retssag om uretmæssig død, Rogers v. Merck, var planlagt i Alabama i foråret 2005, men blev skrinlagt efter Merck påstod, at sagsøgeren havde forfalsket beviser for brug af rofecoxib. [58]
Den 19. august 2005 stemte en jury i Texas 10-2 for at holde Merck ansvarlig for døden af Robert Ernst, en 59-årig mand, der angiveligt døde af et rofecoxib-induceret hjerteanfald. Sagsøgers ledende advokat var Mark Lanier. Merck hævdede, at døden var forårsaget af en hjertearytmi , som viste sig ikke at være relateret til brug af rofecoxib. Juryen tildelte Carol Ernst, enke efter Robert Ernst, 253,4 millioner dollars. Denne præmie var begrænset til ikke mere end $26,1 millioner. USA på grund af strafbare erstatningsgrænser i henhold til Texas-lovgivningen. [59] Merck appellerede og dommen blev omstødt i 2008. [60] Den 3. november 2005 vandt Merck den anden Humston vs. Merck, en personskadesag, i Atlantic City, New Jersey. Sagsøgeren oplevede et mildt myokardieinfarkt og hævdede, at rofecoxib var ansvarlig ved at tage det i to måneder. Merck hævdede, at der ikke var bevis for, at rofecoxib var årsagen til Humstones skade, og at der ikke var videnskabeligt bevis, der forbinder rofecoxib med kortvarige hjertebegivenheder. Juryen afgjorde, at Merck havde advaret læger og patienter ordentligt om risiciene ved stoffet. [61]
Den første føderale retssag mod rofecoxib, Plunkett v. Merck, begyndte 29. november 2005 i Houston. Retssagen sluttede den 12. december 2005, da dommer Eldon E. Fallon fra den amerikanske distriktsdomstol erklærede en fejlsag på grund af en hængende jury med et flertal på én til otte til fordel for forsvaret. Efter en fornyet retssag i februar 2006 i New Orleans, hjemsted for Vioxx multi-unit litigation (MDL), fandt juryen, at Merck ikke var ansvarlig, på trods af at sagsøgerne fik NEJM-redaktøren til at vidne om deres indvendinger mod VIGOR-undersøgelsen. [62]
Den 30. januar 2006 afviste en domstol i delstaten New Jersey en sag anlagt af Edgar Lee Boyd, der gav Vioxx skylden for den gastrointestinale blødning, han oplevede efter at have taget stoffet. Dommeren sagde, at Boyd ikke var i stand til at bevise, at stoffet forårsagede mavesmerter og indre blødninger.
I januar 2006 indledte Garza v. Merck en retssag i Rio Grande City, Texas. Sagsøger, en 71-årig ryger med hjertesygdom, fik et dødeligt hjerteanfald tre uger efter at have afsluttet en en-uges prøve af rofecoxib. Den 21. april 2006 tildelte juryen sagsøger 7 millioner dollars i erstatning og 25 millioner dollars i straf. En appeldomstol i Texas i San Antonio afgjorde senere, at Garzas dødelige hjerteanfald sandsynligvis var forårsaget af allerede eksisterende helbredstilstande, der ikke var relateret til hans erhvervelse af Vioxx, og dermed omstødte en jury-ed på 32 millioner dollars. [63]
Den 5. april 2006 stillede en jury for Merck for den 77-årige John McDarbys hjerteanfald og tildelte McCarby 4,5 millioner dollars i erstatning. USA for kompenserende skader baseret på Mercks undladelse af at advare korrekt om Vioxx's sikkerhedsrisici. Efter en høring den 11. april 2006 tildelte juryen også Mr. McDarby yderligere 9 millioner dollars. USA i form af skadeserstatning. Den samme jury fandt, at Merck ikke var ansvarlig for hjerteanfaldet af den 60-årige Thomas Kona, den anden sagsøger i retssagen, men var ansvarlig for svigagtigt salg af Konas stof.
I marts 2010 afgjorde en australsk retssag mod Merck, at Vioxx fordoblede risikoen for hjerteanfald, og at Merck overtrådte Trade Practices Act ved at sælge et lægemiddel, der var uomsætteligt. [64]
I november 2007 meddelte Merck, at det var gået med til et masseforlig på 4,85 milliarder dollars mellem Merck og advokater ud af 27.000 individuelle retssager ved hjælp af en "hver sag"-strategi, i modsætning til en retssag mod klassen, hvis "85 procent af sagsøgerne abonnerer. " 65] [66] Efter forliget anfægtede advokater i denne sag de 315 millioner dollars, der blev tildelt i advokatsalærer. [67] [68] I sidste ende afgjorde dommeren, hvordan prisen ville blive [69] Dommer Eldon E. Fallon fra USA District Court for Eastern District of Louisiana beordrede desuden sagsøgers advokater til at begrænse deres salærer til 32 % af forligsbeløbet. [70]
Den førnævnte strid om advokatsalærer har fået forskere og observatører til at overveje erstatningsreform over hele landet. Artikler om emnet inkluderer Vioxx Litigation: A Critical Look at Trial Tactics, the Cake System, and the Role of Lawyers in Mass Claim Litigation [71] og Texas' 10-års reform bringer færre sager, lavere udbetalinger. [72]
I november 2011 annoncerede Merck et civilt forlig med US Attorney's Office for District of Massachusetts og individuelt med de 43 amerikanske stater og District of Columbia for at løse Vioxx-relaterede civile krav. [73] I henhold til forliget indvilligede Merck i at betale to tredjedele af de tidligere registrerede reservegebyrer på 950 millioner USD. USA til gengæld for fritagelse for civilretligt ansvar. Retssager med yderligere syv stater er stadig udestående. I separate straffesager erklærede Merck sig skyldig i føderale anklager om markedsføring af lægemidler gennem statslige linjer, hvilket resulterede i en bøde på 321,6 millioner dollars. USA. [74]
I november 2017 annoncerede Tremeau Pharmaceuticals, Cambridge, Massachusetts, sin hensigt om at bringe rofecoxib tilbage til markedet som en behandling af alvorlige ledsmerter forårsaget af hæmofili. [9] I modsætning til NSAIDS er det usandsynligt, at rofecoxib forårsager indre blødninger, og det vil heller ikke have en højere risiko for opioidafhængighed.
| Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler - ATC -kode M01A | |
|---|---|
| Butylpyrazolidoner |
|
| Eddikesyrederivater _ |
|
| Oxycams |
|
| Propionsyrederivater _ |
|
| Fenamates * |
|
| Coxibs |
|
| Andet |
|
| * — stoffet er ikke registreret i Rusland | |