| Shesemnogen abeparvovec | |
|---|---|
| Kemisk forbindelse | |
| CAS | 1922968-73-7 |
| PubChem | 381128165 |
| medicin bank | DB15528 |
| Forbindelse | |
| Administrationsmetoder | |
| intravenøst | |
| Andre navne | |
| AVXS-101, onasemnogen abeparvovec-xioi, Zolgensma | |
Onasemnogen abeparvovec er det første genterapilægemiddel til spinal muskelatrofi . Det blev udviklet af AveXis, som derefter blev erhvervet af Novartis , og transformerede det til sin afdeling Novartis Gene Therapies . Lægemidlets handelsnavn er Zolgensma ( Zolgensma ). Behandlingen giver en funktionel kopi af SMN-genet for at standse sygdomsprogression gennem vedvarende ekspression af SMN-proteinet. En funktionel kopi af SMN-genet introduceres ved hjælp af adeno-associeret virus (AAV) serotype 9, AAV9, som er i stand til at krydse blod-hjerne-barrieren og trænge ind i patientens celler. Lægemidlet administreres én gang som en intravenøs infusion , der varer 60 minutter. Alle patienter får systemiske kortikosteroider før og efter infusion af Zolgensma . De mest almindeligt observerede bivirkninger efter behandling er forhøjede leverenzymer og opkastning [1] [2] . Godkendt til behandling af pædiatriske patienter < 2 år med spinal muskelatrofi type I: i USA (2019) [3] [4] , i EU, Japan og Brasilien (2020) [5] .
Onasemnogen abeparvovec er en genterapibehandling, der erstatter et manglende eller defekt SMN1-gen med en funktionel kopi af det, hvilket resulterer i normal produktion af survival motor neuron (SMN) protein. Det komplette SMN1-gen er placeret i vektoren adeno-associeret virus (adeno-associative virus 9 eller AAV9). Det er et medlem af parvovirusfamilien , som er i stand til at inficere celler i mennesker og andre primater, men ikke er patogen . Virussens eget arvemateriale er blevet fjernet og erstattet med et funktionelt komplet SMN1-gen. Efter at genet ankommer til det ønskede sted, ødelægges vektoren og udskilles fra kroppen. På grund af onasemnogenet abeparvovecs evne til at krydse blod-hjerne-barrieren (BBB), efterfulgt af transduktion af målceller, blev SMN-ekspression i motoriske neuroner i alle dele af hjernen og rygmarven bekræftet.
Det er blevet klinisk bevist, at en enkelt infusion af lægemidlet er i stand til at genoprette SMN-ekspression i motorneuroner, der mangler det funktionelle SMN1-gen [6] .
Spinal muskelatrofi (SMA) med en bi-allel mutation i SMN1 genet og en klinisk diagnose af type 1 SMA; SMA med en bi-allel mutation i SMN1-genet, i nærværelse af op til 3 kopier af SMN2-genet inklusive. I USA er brugen af lægemidlet godkendt til patienter under 2 år, i EU er brugen af Zolgensma begrænset til en patient, der vejer op til 21 kg. [7] [8]
Enkelt intravenøs infusion over 1 time [7] . Før start af infusionen vurderes leverfunktion, blodplade- og troponin-i- niveauer, og antistoffer mod AAV9-virus kontrolleres . Systemiske kortikosteroider påbegyndes 1 dag før infusion med en dosis svarende til 1 mg/kg legemsvægt pr. dag og fortsættes i i alt 30 dage [9] .
På tidspunktet for godkendelse af FDA (US Food and Drug Administration) i maj 2019 var data tilgængelige for 36 patienter med type I SMA i alderen 0,5 til 7,2 måneder. Af disse fik tre en lav dosis af lægemidlet, og 33 fik en høj dosis. Af højdosispatienterne krævede 31 ikke permanent ventilation på tidspunktet for godkendelsen (4-28 måneder efter påbegyndelse af behandlingen) . De 19 patienter, der fik den høje dosis, kunne sidde uden støtte. Det menes, at uden behandling ville cirka 8-9 patienter stadig være i live på dette tidspunkt, og ingen kunne sidde. Den maksimale opfølgningsperiode for patienter var 4,6 år, nogle af dem begynder at stå og gå selvstændigt.
Virksomheden gennemfører også en undersøgelse af patienter, der endnu ikke har udviklet symptomer og modtaget behandling inden for 6 uger efter fødslen. Alle 22 patienter er i live, har ikke brug for konstant ventilation og begynder at stå og gå, hvilket ville være umuligt i det naturlige sygdomsforløb.
I alle undersøgelser af Zolgensma døde to patienter af årsager, der ikke var relateret til behandlingen. Den ene døde som følge af lungeinsufficiens, den anden af cerebral iskæmi forbundet med en luftvejsinfektion. En anden patient trak sig fra undersøgelsen, fordi han krævede kontinuerlig lungeventilation [10] .
Novartis og AveXis (opkøbt af Novartis i 2018 for 8,7 milliarder dollars) har udviklet onasemnogen abeparvoca i over 23 år. I løbet af denne tid var virksomhederne i stand til at udvide det kliniske forsøgsprogram for lægemidlet fra det første studie i ét medicinsk center til 6 studier i mere end 17 centre i USA for at udføre teknologilicensering, udvikle en fremstillingsproces, bygge et produktionssted, der opfylder kravene i reglerne for produktion og kvalitetskontrol af lægemidler FDA, samt at ansætte og træne et team af højt kvalificerede specialister, der er ansvarlige for frigivelse og levering af lægemidlet [11] .
I december 2019 annoncerede Novartis lanceringen af et gratis distributionsprogram for Zolgensma i lande, hvor lægemidlet endnu ikke er blevet godkendt. På grund af kompleksiteten af patientudvælgelseskriterierne besluttede Novartis efter samråd med eksperter at distribuere lægemidlet på lotteribasis. Novartis planlægger at levere op til 100 doser om året gratis. Distributionstilgangen har forårsaget en bølge af kritik mod medicinalvirksomheden [12] .
I 2018 offentliggjorde Novartis en økonomisk analyse, der viste, at de tiårige omkostninger ved behandling af sjældne sygdomme med permanent terapi, herunder SMA, varierede fra to til fem millioner dollars, og produktionen af lægemidlet Zolgensma ville være omkostningseffektiv til en pris. på op til $4-5 millioner for Type 1 SMA [13] . Prisen for lægemidlet blev senere fastsat til 2,125 millioner dollars. Zolgensma er det dyreste lægemiddel i verden [14] .
I midten af juli 2020 indsendte Novartis et dossier til registrering af Zolgensma-lægemidlet til Den Russiske Føderations sundhedsministerium . Mens Zolgensma ikke var registreret til klinisk brug i Rusland, kunne importen til landet kun udføres af sundhedsmæssige årsager for specifikke patienter i overensstemmelse med kravene defineret af føderal lov nr. 61-F3 (om cirkulation af lægemidler). Dette krævede afgørelsen fra medicinske institutioners medicinske kommissioner samt godkendelse til import fra Sundhedsministeriet i Den Russiske Føderation. To føderale centre kunne bruge dette stof i Rusland, som modtog autoriteten efter at have bestået den nødvendige uddannelse organiseret af Novartis [15] .
Fra den 23. juli 2020 modtog 16 russiske patienter en injektion af Zolgensma [16] . Patienter, der gennemgik behandling, modtog det på bekostning af velgørende fonde og individuelle lånere. Det er kendt, at forretningsmænd Vladimir Lisin [17] , Vladimir Guriev [18] , Alisher Usmanov [19] donerede penge til behandling af børn diagnosticeret med SMA med Zolgensma .
I september 2021 afsluttede Novartis sit Managed Access-program i Rusland. En af hovedreglerne for at deltage i det var manglen på finansiering af lægemidlet fra den stat, hvor patienten bor. Siden juli 2021 har Krug Dobra velgørende fond, oprettet af præsidenten for Den Russiske Føderation , godkendt finansieringen af behandling med Zolgensma-lægemidlet til 9 patienter fra det føderale budget, som blev grundlaget for at lukke programmet. I løbet af programmet modtog 22 patienter fra Rusland stoffet [20] .
I december 2021 blev stoffet registreret i Rusland [21] .