Triplatin tetranitrat

Triplatin tetranitrat (INN Triplatin tetranitrate , også kendt under kodenavnet BBR3464 ) er et nyt, eksperimentelt cytostatisk antitumor kemoterapilægemiddel fra gruppen af ​​alkylerende midler, en undergruppe af platinderivater . Triplatin tetranitrat gennemgår i øjeblikket kliniske forsøg til behandling af forskellige typer maligne tumorer hos mennesker . [1] Triplatin-tetranitrat virker ligesom andre platinderivater på grund af dannelsen af ​​"tværbindinger" med intracellulært DNA , og forhindrer derved transkription og replikation , hvilket forhindrer cellereproduktion , deling , mitose . Til gengæld udløser manglende evne til at dele processen med apoptose (programmeret celledød ) i cellen, og på makroniveau processerne med tumorlyse og nekrose . Andre velkendte antitumorplatinforbindelser er for eksempel cisplatin , carboplatin , oxaliplatin , cycloplatam , lipoplatin , satraplatin og andre.

Historien om udviklingen af ​​triplatin

Triplatin-tetranitrat indeholder tre aktive platinsteder, der er knyttet til aminligander. Derudover indeholder dette koordinationskompleks også chlorioner . Opdagelsen af ​​triplatin tetranitrat er relateret til tidligere arbejde, hvor det blev vist, at diplatin (indeholdende 2 platinatomer) og triplatin (indeholdende tre platinatomer) analoger af cisplatin har cytotoksisk aktivitet, og endda mere end monoplatinanaloger. Triplatin tetranitrat, eller BBR3464, blev patenteret i midten af ​​1990'erne og blev oprindeligt licenseret til medicinalfirmaet Hoffman-La Roche. I prækliniske undersøgelser (in vitro og i dyr ) viste triplatin-tetranitrat antitumoraktivitet mod tumorcellelinjer, som havde initial eller erhvervet resistens over for cisplatin . På dette grundlag har den bestået fase I kliniske forsøg (testning af toksicitet og tolerabilitet) på mennesker i regi af Novuspharma, hvortil Hoffmann-La Roche har overdraget rettighederne til at videreudvikle triplatin tetranitrat. Derefter blev rettighederne til at videreudvikle dette lægemiddel overført til Cell Therapeutics. Triplatin tetranitrat er i øjeblikket i fase II kliniske forsøg (effektivitet og maksimal tolereret dosis) med blandede og modstridende resultater. I øjeblikket er der referencer i litteraturen til kliniske forsøg med triplatin-tetranitrat hos patienter med ovariecancer , småcellet lungekræft , mavekræft og spiserørskræft .

Virkningsmekanisme af triplatin tetranitrat

Det primære mål for triplatin tetranitrat er celle- DNA . I det ekstracellulære rum forhindrer en høj koncentration af chloridioner ( ca. 100 mmol / l) hydrolysen af ​​lægemidlet. Men når man går ind i en celle, hvor koncentrationen af ​​chloridioner er meget lavere (fra 4 til 20 mmol/l), hydrolyseres lægemidlet hurtigt, chloridliganderne "forlader", og den forbindelse, der er tilbage efter hydrolyse, er i stand til at danne kovalent koordination bindinger med purinbaserne i DNA, primært med guanin . DNA-tværbindinger, som induceres af virkningen af ​​triplatin-tetranitrat på cellens nukleare materiale, er den foreslåede virkningsmekanisme for lægemidlet. Disse tværbindinger forhindrer transkription og replikation af DNA, hvilket forhindrer cellereproduktion , det vil sige cellens delingsproces , mitose . Til gengæld udløser manglende evne til at dele apoptoseprocesserne (programmeret celledød ) i cellen og fører på makroniveau til tumorlyse og nekrose .

Bivirkninger

Alle platinpræparater, og især triplatin-tetranitrat (BBR3464), forårsager betydelige bivirkninger, der gør, at deres dosis begrænses ovenfra (den såkaldte "dosisbegrænsende" toksicitet ). Triplatin tetranitrat er karakteriseret ved meget udtalt diarré , gastrointestinal kolik, kvalme og opkastning . De er så udtalte, at den maksimalt tolererede dosis (MTD) af triplatin-tetranitrat hos mennesker kun er 0,9 - 1,1 mg/m 2 . Dette er signifikant mindre end de maksimalt tolererede doser (MTD'er) for andre platinpræparater, der anvendes i klinisk praksis, for eksempel for cisplatin er MTD ca. 60-120 mg/m 2 , for carboplatin - ca. 800 mg/m 2 .

Links

1. ↑ Wheate, Nial J.; Walker, Shonagh; Craig, Gemma E.; Åh, Rabbab. Status for platin-anticancer-lægemidler i klinikken og i kliniske forsøg  // Dalton  Transactions : journal. - 2010. - Bd. 39 , nr. 35 . - P. 8113-8127 . - doi : 10.1039/C0DT00292E . — PMID 20593091 .