| Pertuzumab | |
|---|---|
| Pertuzumab | |
| Kemisk forbindelse | |
| CAS | 380610-27-5 |
| medicin bank | 06366 |
| Forbindelse | |
| Klassifikation | |
| ATX | L01XC13 [1] |
| Farmakokinetik | |
| Halvt liv | 18 dage |
| Doseringsformer | |
| koncentrat til infusionsvæske, opløsning | |
| Administrationsmetoder | |
| dryp intravenøst | |
| Andre navne | |
| 2C4, Perjeta | |
Pertuzumab er et lægemiddel til behandling af brystkræft (BC) forbundet med amplifikation og overekspression af HER2 -receptorgenet ( epidermal vækstfaktor-receptor type 2). Det er et humaniseret anticancermiddel med monoklonale antistoffer . Det bruges til metastatisk brystkræft som en del af systemisk terapi og til ikke-metastatisk brystkræft som neoadjuvans(præoperativ) og adjuvans(postoperativ) terapi. Det bruges kun i kombination med trastuzumab , som også virker på HER2-receptoren, og taxaner [2] .
Udviklet i USA af bioteknologivirksomheden Genentech , et datterselskab af det schweiziske medicinalfirma Roche [3] . Siden 2012 har lægemidlet været godkendt af US Food and Drug Administration (FDA) til behandling af HER2-positiv brystkræft [4] , og siden 2013 har det været brugt i Europa [5] og Rusland [6] [7 ] . I 2020 blev det inkluderet af Den Russiske Føderations regering på listen over strategisk vigtige lægemidler, hvis produktion skulle sikres på landets territorium [8] .
Ifølge Verdenssundhedsorganisationen var brystkræft i 2020 den hyppigst diagnosticerede onkologiske sygdom hos kvinder [9] , herunder i Rusland [10] . Effektiviteten af brystkræftbehandling kan vurderes ved den femårige overlevelsesrate, denne procentdel er meget afhængig af sygdommens type og stadium. For brystkræft af enhver type på alle stadier er femårsoverlevelsen således omkring 90 % - det betyder, at 90 ud af 100 kvinder vil leve fem år eller mere på grund af behandling [11] [12] .
Omkring 15-20% af brystkræfttilfældene er HER2-positive (associeret med amplifikation og overekspression af det epidermale vækstfaktorreceptorgen HER2 ) [13] . Dette er en af de mest aggressive former for brystkræft. HER2-receptoren er placeret på overfladen af cellen, modtager og transmitterer kommandoer for dens vækst, og spiller derfor en afgørende rolle i netværket af cellulære signaler, der styrer tumorudvikling [14] . Overdreven aktivitet ( overekspression ) af HER2 fører til ukontrolleret vækst af cancerceller [15] .
Det har længe været undersøgt, at HER2-receptoren er vigtig for at stoppe tumorvækst, så forskere forsøger at skabe et lægemiddel, der kan påvirke netop denne cellemutation. I 2021 har medicin en række målrettede lægemidler med varierende effektivitet: trastuzumab, TDM1, lapatinib og pertuzumab [16] [17] [18] .
Det kemiske stof trastuzumab blev godkendt til behandling af brystkræft i slutningen af 1990'erne. Stoffet interagerer med HER2-receptoren og blokerer dets aktivitet i IV- subdomænet (se illustrationen på kortet) [14] [18] . Hos patienter med brystkræft, som fik trastuzumab i kombination med kemoterapi , var den gennemsnitlige samlede overlevelse højere end hos patienter, der fik kemoterapi alene [19] . Trastuzumab har længe været standarden for pleje. Men over tid udvikles tumorresistens , sygdommen udvikler sig, så forskere forsøger at forbedre lægemidlet eller finde et effektivt alternativ [18] .
I begyndelsen af 2010'erne begyndte det schweiziske medicinalfirma Roche at udvikle et lægemiddel, der retter sig mod HER2-receptoren. Grundlaget blev erhvervet af Genentech (et amerikansk datterselskab af Roche), der lover undersøgelser af et humaniseret monoklonalt antistof 2C4, der påvirkede cancerceller in vitro og in vivo [20] . Den nye kemiske forbindelse, kaldet pertuzumab, interagerer med domæne II af HER2-receptoren og binder den sikkert. Som et resultat af yderligere forskning har forskere opnået en respons på HER2-positiv brystkræft gennem den kombinerede brug af pertuzumab med det allerede anvendte lægemiddel trastuzumab: På denne måde skabes en dobbelt blokade af receptoren, som bremser væksten af kræftceller og fører til deres apoptose [14] .
New England Journal of Medicine offentliggjorde en undersøgelse om effektiviteten af pertuzumab i kombination med eksisterende behandling [21] . Studiegruppen fik pertuzumab sammen med trastuzumab og docetaxel, mens kontrolgruppen fik placebo i stedet for pertuzumab, ellers var behandlingsregimet det samme. Som følge heraf viste undersøgelsesgruppen en signifikant stigning i middellevetiden sammenlignet med kontrolgruppen - henholdsvis 4,7 år mod 3,4. Dette betød at forsinke tumorudviklingen med omkring 6 måneder og reducere risikoen for død som følge af brystkræft med 32 % [3] [19] .
I 2012 ansøgte Roche om registrering af lægemidlet i USA og Europa [22] . Tilladelse til brug blev udstedt, da 4 store kliniske forsøg blev frigivet: Lægemidlet blev testet i metastatisk HER2-positiv brystkræft, effektiviteten af neoadjuverende og adjuverende terapi med pertuzumab blev undersøgt [14] [18] . FDA godkendte det som en førstelinjebehandling til patienter med HER2-positiv metastatisk brystkræft i juni 2012, og EMA en måned senere [3] [18] . Samme år begyndte Genentech at fremstille stoffet på sin Vacaville-fabrik i Californien under handelsnavnet Perjeta (i tidlige undersøgelser blev stoffet kaldt Omnitarg [15] ). [23] FDA godkendte lægemidlet til brug som en del af et neoadjuverende regime i september 2013 [5] [18] .
Lægemidlet bruges altid i kombination med trastuzumab og kemoterapi og ordineres, når brystkræft er forbundet med HER2-overekspression.
Pertuzumab anbefales ikke til følgende tilfælde [25] :
Med forsigtighed er lægemidlet ordineret i følgende tilfælde:
Pertuzumab fremstår som en klar, opaliserende eller let brunlig væske. Fremstillet i form af et koncentrat til fremstilling af en infusionsopløsning . Lægemidlet indeholder ikke antimikrobielle konserveringsmidler, derfor har det særlige temperaturforhold til opbevaring og transport [25] .
Lægemidlet ordineres sammen med trastuzumab (indgivelsesrækkefølgen er ikke vigtig) og docetaxel (det indgives sidst). Pertuzumab-opløsning administreres som intravenøst drop, den første dosis tager omkring en time, de efterfølgende kan reduceres til 30 minutter. Injektionerne gentages hver 3. uge, behandlingens varighed afhænger af typen af terapi [15] [27] . Den anbefalede belastningsdosis (maksimal) er 840 mg, efterfulgt af 420 mg [28] . Lægemidlet har mange anbefalinger til kombination med andre lægemidler [25] .
Pertuzumab er en målrettet behandling, der indeholder kunstigt producerede antistoffer , der ligner kroppens egne antistoffer, der målretter mod HER2-receptoren [29] . Lægemidlet virker på cellens overflade, binder til human epidermal vækstfaktor type 2 (HER2) receptorer, blokerer deres kemiske signaler, bremser eller stopper ukontrolleret cellevækst. Samtidig advarer pertuzumab immunsystemet , hvilket får det til at angribe kræftceller [15] [30] .
Undersøgelser viser, at pertuzumabs farmakokinetik er næsten den samme hos patienter med forskellige typer tumorer, forskelligt køn, etnicitet og alder (der er ikke udført særlige undersøgelser for patienter under 18 og over 65 år). Patientens kropsvægt er lidt påvirket, men lægemidlet anbefaler ikke at justere dosis afhængigt af vægten [25] .
Ligesom andre antistoffer er pertuzumab overvejende katabolisk , krydser ikke blod-hjerne-barrieren og har en eliminationshalveringstid på 18 dage [25] .
Da pertuzumab gives i kombination med trastuzumab og docetaxel, kan hyppigheden og typerne af bivirkninger variere, og specifikke bivirkninger af pertuzumab kan være vanskelige at identificere. Således var de hyppigste (> 30 %) bivirkninger i undersøgelserne diarré , hårtab og neutropeni (mindre forbundet - appetitløshed og dysgeusi , søvnløshed , mavesmerter, udslæt). Grad 2-3 reaktioner (>10%) var neutropeni, febril neutropeni og leukopeni [14] [15] [18] . De fleste af disse reaktioner var forbundet med brugen af docetaxel og ophørte efter seponering [31] .
Den mest alvorlige og klinisk signifikante (<10%) reaktion var venstre ventrikulær dysfunktion, inklusive symptomatisk venstre ventrikulær systolisk dysfunktion (kongestiv hjertesvigt) [14] [15] [18] . Undersøgelser med pertuzumab inkluderede patienter med LVEF > 50 %, hvilket blev et separat punkt for kontraindikationer for lægemidlet. Samtidig viste det sig, at i komplekset af trastuzumab med pertuzumab er sandsynligheden for nedsat venstre ventrikelfunktion lavere end ved behandling med trastuzumab alene [24] [14] .
Lægemidlet beskriver i detaljer mulige krænkelser og reaktioner fra forskellige kropssystemer. Den behandlende læge bør overveje dem, før de ordinerer et behandlingsregime [15] .
Prækliniske dyreforsøg har vist, at pertuzumab kan forårsage fosterdød , men ikke påvirker fertiliteten . Der er ingen særlige undersøgelser om dette emne, så patienter, der modtager behandling, rådes til at bruge pålidelig prævention i mindst 6 måneder efter den sidste dosis. Producenten fraråder at ordinere pertuzumabbehandling under graviditeten [15] og at stoppe amning , på trods af den lave sandsynlighed for at overføre molekyler af stoffet til mælk [32] .
I Rusland blev pertuzumab registreret i det statslige lægemiddelregister under Perjeta-mærket i marts 2013 [6] [33] . I 2015 registrerede Roche kombinationen af pertuzumab med trastuzumab som Bayodyme-mærket. Det russiske medicinalfirma Biocad (producerer en analog af trastuzumab) forsøgte at udfordre denne registrering og hævdede, at det nye lægemiddel gør Roche til et virtuelt monopol på markedet for offentlige indkøb [7] . Retten afviste imidlertid Biocads krav og appel [34] .
I 2020 ansøgte Roche om registrering hos sundhedsministeriet efter afslutningen af et fase III klinisk forsøg med en fast kombination af lægemidler pertuzumab og trastuzumab med hyaluronidase under varemærket Phesgo (Phesgo) [35] . Lægemidlet er tilgængeligt i et enkelt hætteglas og er beregnet til subkutan administration udover intravenøs kemoterapi hos patienter med tidlig eller metastatisk HER2-positiv brystkræft [36] [37] .
Pertuzumab er inkluderet i de kliniske anbefalinger fra det russiske sundhedsministerium til behandling af brystkræft [28] . I august 2020 tilføjede den russiske regering pertuzumab til listen over strategisk vigtige lægemidler, hvis produktion skulle sikres i landet [38] [8] .