| Dabigatran etexilat | |
|---|---|
| Kemisk forbindelse | |
| IUPAC | Ethyl N -[(2-{[(4-{ N '-[(hexyloxy)carbonyl]carbamimidoyl}phenyl)amino]methyl}-1-methyl- 1H -benzimidazol-5-yl)carbonyl] -N - 2 -pyridinyl-p-alaninat |
| Brutto formel | C25H25N7O3 _ _ _ _ _ _ _ |
| Molar masse | 627,734 g/mol |
| CAS | 211915-06-9 |
| PubChem | 6445226 |
| medicin bank | DB06695 |
| Forbindelse | |
| Klassifikation | |
| ATX | B01AE07 |
| Farmakokinetik | |
| Biotilgængelig | 3-7 % [1] |
| Plasma proteinbinding | 35 % [1] |
| Halvt liv | 12-17 timer [1] |
| Administrationsmetoder | |
| Gennem munden | |
| Mediefiler på Wikimedia Commons | |
Dabigatran , der sælges under varemærket Pradaxa specifikt, er et antikoagulant , der kan anvendes oralt.
Det er et antikoagulant , der bruges til at behandle og forebygge blodpropper og forebygge slagtilfælde hos personer med atrieflimren [2] [3] . Det bruges især til at forebygge blodpropper efter hofte- eller knæudskiftning og hos patienter, som har haft blodpropper i anamnesen [2] . Det bruges til forskellige tilfælde, og i nogle tilfælde er det et alternativ til warfarin ,
Almindelige bivirkninger omfatter blødning og gastritis [2] . Andre bivirkninger kan omfatte blødning omkring rygsøjlen og allergiske reaktioner såsom anafylaksi .
Anbefales ikke til brug under graviditet eller amning [2] . Sammenlignet med warfarin interagerer det mindre med andre lægemidler [4] .
I tilfælde af kraftig blødning har han en modgift, idarucizumab. En producent-sponsoreret undersøgelse viste, at idarucizumab [5] var effektivt til at neutralisere dabigatran inden for få minutter. [6]
Det er en direkte trombinhæmmer. Det er udviklet af medicinalfirmaet Boehringer Ingelheim .
Dabigatran bruges til at forebygge slagtilfælde hos patienter med atrieflimren , der ikke er forårsaget af et hjerteklapproblem , såvel som dyb venetrombose og lungeemboli hos personer, der har været behandlet i 5 til 10 dage med et parenteralt antikoagulant (sædvanligvis lavmolekylært heparin ) , og for at forhindre dyb venetrombose og lungeemboli i nogle tilfælde [7] .
Det er lige så effektivt som warfarin til at forhindre ikke-hæmoragiske slagtilfælde og emboliske hændelser hos patienter med atrieflimren, der ikke skyldes klapproblemer [8] [9] .
Chancerne for at forhindre vaskulær død eller en iskæmisk hændelse (herunder iskæmisk slagtilfælde, forbigående iskæmisk anfald, systemiske emboliske hændelser og myokardieinfarkt) var ikke signifikant forskellige mellem direkte trombinhæmmere (DTI'er) og vitamin K-antagonister (VKA'er), hvilket betyder, at DTI'er er lige så effektiv som VKA til at forhindre alle disse klinisk signifikante resultater. Dabigatran 150 mg to gange dagligt var bedre end warfarin for dette kombinerede effektmål. Færre alvorlige hæmoragiske hændelser, herunder hæmoragiske slagtilfælde, er blevet observeret med DTI, hvilket gør disse nye lægemidler nemme at administrere og sikre alternativer til dosisjusteret warfarin. Effekten af den højere dosis af dabigatran på vaskulær mortalitet og iskæmiske hændelser er vigtig, fordi den indikerer, at fordelen ved dabigatran i forhold til warfarin ikke er begrænset til virkningen på blødning. I det ikke ualmindelige kliniske scenarie, hvor administration eller overvågning af warfarin giver betydelige udfordringer, virker DTI'er lovende. Personer, der tager DTI, skal dog stadig overvåges nøje, da der fortsat er bekymring for manglen på en modgift og overholdelse af behandlingsregimet, da behovet for dosering to gange dagligt. Der er flere yderligere faktorer, såsom følgesygdomme, herunder nedsat nyrefunktion, bivirkningsprofil, omkostninger og patientpræference. Derfor er behovet for at overveje balancen mellem fordele og risiko for hver enkelt person ikke mindre vigtigt end med VKA-terapi [10] .
Beviser med meget lav til moderat sikkerhed tyder på, at der ikke er nogen signifikant forskel i udfaldet mellem non-vitamin K-antagonist orale antikoagulantia (NOAC'er) og vitamin K-antagonister efter perkutane koronare indgreb (PCI) hos personer med ikke-valvulær atrieflimren. NOAC'er ser ud til at reducere risikoen for genindlæggelse på grund af bivirkninger sammenlignet med vitamin K-antagonister.
Beviser med lav til moderat sikkerhed tyder på, at dabigatran kan reducere større og ikke-større blødninger, og at apixaban og rivaroxaban sandsynligvis reducerer mindre blødninger sammenlignet med vitamin K-antagonister.
Vores netværksmetaanalyse viste ikke overlegenhed af en NOAC over en anden i nogen af resultaterne. Mere robuste beviser kræver head-to-head forsøg, der direkte sammenligner NOAC'er med hinanden [11] [12] .
Dabigatran er kontraindiceret til patienter, som har aktiv unormal blødning, fordi dabigatran kan øge risikoen for blødning og også kan forårsage alvorlig og potentielt livstruende blødning. [13] Dabigatran er også kontraindiceret hos patienter, som har haft alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for dabigatran (f.eks. anafylaksi eller anafylaktisk shock). brugen af dabigatran bør også undgås hos patienter med mekaniske protetiske hjerteklapper på grund af den øgede risiko for tromboemboliske hændelser (f.eks. valvulær trombose, slagtilfælde og myokardieinfarkt ) og større blødninger forbundet med dabigatran i denne population. [14] [15]
Den mest almindeligt rapporterede bivirkning af dabigatran er gastrointestinale forstyrrelser. Sammenlignet med personer, der brugte warfarin, havde patienter, der tog dabigatran, mindre livstruende blødninger, mindre mindre og større blødninger, inklusive intrakraniel blødning, men forekomsten af gastrointestinal blødning var signifikant højere. Dabigatran kapsler indeholder vinsyre, som sænker mavens pH og er afgørende for korrekt absorption. Lav pH har tidligere været forbundet med dyspepsi ; nogle tyder på, at det spiller en rolle i den øgede risiko for gastrointestinal blødning. [16]
Risikoen for myokardieinfarkter (hjerteanfald) øges. [17]
Dabigatran binder reversibelt til det aktive sted i thrombinmolekylet , hvilket forhindrer thrombin-medieret aktivering af koagulationsfaktorer . Derudover kan dabigatran inaktivere thrombin, selvom thrombin er bundet til fibrin ; det reducerer trombin-medieret hæmning af fibrinolyse og kan derfor øge fibrinolyse [18] .
Dabigatran har en halveringstid på omkring 12-14 timer, med en maksimal effekt inden for 2-3 timer efter indtagelse. [19] Fed mad forsinker absorptionen af dabigatran, selvom biotilgængeligheden af lægemidlet ikke ændres. en undersøgelse viste, at absorptionen kan være beskedent reduceret, når den tages sammen med protonpumpehæmmere. [20] lægemiddeludskillelse via P-glykoprotein bremses hos patienter, der tager stærke hæmmere såsom quinidin , verapamil og amiodaron , hvilket øger plasmaniveauerne af dabigatran. [21]
Dabigatran (forbindelser BIBR 953) blev opdaget som en del af en gruppe af kemikalier med en lignende struktur i den benzamidin-baserede thrombin -hæmmer α-NAPAP ( N - Alpha-(2-naphthylsulfonylglycyl)-4-amidinophenylalanin piperidide), som har været kendt siden 1980'erne som en potent hæmmer af forskellige serinproteaser , især thrombin, såvel som trypsin . Tilsætningen af ethylester og hexylcarbamid til de hydrofobe sidekæder resulterede i biotilgængeligheden af prodruget , BIBR 1048 (dabigatranetexilat). [22]
Den 18. marts 2008 udstedte det europæiske lægemiddelagentur en markedsføringstilladelse for Etexilat til forebyggelse af tromboembolisk sygdom efter hofte- eller knæarthroplastik og til ikke-valvulær atrieflimren. [23]
National Health Service i Storbritannien har godkendt brugen af dabigatran til forebyggelse af blodpropper i hofte- og knæled hos patienter. Ifølge en BBC-artikel i 2008 forventedes Dabigatran at koste 4,20 £ per dag, hvilket svarede til flere andre antikoagulantia . [24]
I starten var der ingen sikker måde at vende den antikoagulerende virkning af dabigatran i tilfælde af større blødninger. [25] [26] I modsætning til warfarin [27] blev dabigatran-modgiften idarucizumab godkendt af FDA i 2015. [28]
Etexilat modtog en notifikation om overensstemmelse (NOC) fra Health Canada den 10. juni 2008 [29] til forebyggelse af blodpropper hos patienter, der gennemgår hofteudskiftning eller total knæproteseoperation. Godkendelser for patienter med risiko for atrieflimren for slagtilfælde kom i oktober 2010. [30] [31]
Den amerikanske Food and Drug Administration (FDA) godkendte etexilat den 19. oktober 2010 til forebyggelse af slagtilfælde hos patienter med ikke-valvulær atrieflimren. [32] [33] [34] [35] , dog med nogle begrænsninger. [36]
. [37]
I maj 2014 offentliggjorde FDA resultaterne af et stort forsøg med dabigatran versus warfarin hos 134.000 patienter. Agenturet konkluderede, at dabigatran er forbundet med en lavere risiko for dødelighed af alle årsager, iskæmisk slagtilfælde og hjerneblødning end warfarin. Gastrointestinal blødning var mere almindelig hos patienter, der fik dabigatran, end hos patienter, der fik warfarin. Risikoen for hjerteanfald var ens mellem de to stoffer. Agenturet bekræftede sit synspunkt om, at dabigatran generelt er gavnligt. [38]
Den 26. juli 2014 offentliggjorde British Medical Journal (bmj) en række undersøgelsesrapporter, der beskyldte Behringer for at tilbageholde vigtig information om behovet for overvågning for at beskytte patienter mod alvorlige blødninger, især hos ældre. [39] [40]
I august 2015 viste en undersøgelse, at lægemidlet idarucizumab kunne blokere den antikoagulerende virkning af dabigatran inden for få minutter. [41] Idarucizumab blev godkendt i oktober 2015.
| Antitrombotiske lægemidler - ATC-kode: B01 | |||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||