Kimærisk antigenreceptor

En  kimær antigenreceptor eller CAR for kort er et rekombinant fusionsprotein , der kombinerer et antistoffragment, der kan binde meget selektivt til specifikke antigener med signaldomæner, der kan aktivere T-celler [1] . Da et sådant fusionsprotein består af dele opnået fra forskellige kilder, kaldes det et kimært [2] . Immuneffektorceller med CAR'er konstrueret på denne måde opnår høj selektivitet på grund af en eksternt tilføjet receptor fra et monoklonalt antistof .

CAR-teknologien gør det muligt at omprogrammere patientens egne immunceller uden for kroppen for at skabe en CAR, der kan jage kræftceller og effektivt ødelægge patientens tumorer. De resulterende CAR-celler bruges derefter til såkaldt adoptiv immunterapi  , en form for cancerimmunterapi [3] [4] [5] [6] .

Typisk består CAR'er af et ekstracellulært antigengenkendelsesfragment, der via et spacer-hængsel og et transmembrant domæne er forbundet til et intracellulært signaldomæne, der kan bestå af et co-stimulerende domæne [7] [8] og en T-celleaktivering websted.

CAR'er genkender antigener i mere end basale histokompatibilitetsantigener , hvilket adskiller dem fra fysiologiske T-cellereceptorer (TCR'er). Derfor kan CAR-T-celler overvinde nogle af de vigtigste mekanismer, hvorved tumorer formår at undgå genkendelse af T-celler for histokompatibilitetsantigener [9]

Et andet træk ved CAR'er er deres evne til at binde ikke kun proteiner, men også kulhydrater [10] , gangliosider [11] [1] , proteoglycaner [12] og glycosylerede proteiner [13] og derved udvide rækken af ​​potentielle mål.

Ud over antigen-specifik binding er der udviklet såkaldte "universelle CAR-systemer". For eksempel er der udviklet avidin -bindende CAR'er [15] , som gjorde det muligt at bruge en én gang opnået CAR ikke mod et enkelt tumor-associeret antigen, men mod utallige forskellige antigener genkendt af forskellige biotin -modificerede antistoffer [15] , som gør det muligt at påvise dem.avidin ( avidin-biotin reaktion ). Det universelle CAR-system, der binder fluorescein -isothiocyanat (FITC) [16] [17] er ens struktureret. Det universelle CAR-system kaldet "SUPRA CAR" består af to moduler: en universel receptor (zipCAR) og et adaptermodul scFv, der genkender tumor antigen (zipFv). Den universelle receptor zipCAR er dannet ved fusion af intracellulære signaldomæner og leucin lynlåsen som det ekstracellulære domæne. zipFv adaptermolekylet består af et leucin lynlåsgenkendende og bindende domæne og et scFv domæne. ScFv af zipFv-molekylet binder til tumorantigenet, og leucin-lynlåsen binder og aktiverer zipCAR på immunceller . zipCAR universelle receptormodul kan placeres på forskellige celletyper: T-lymfocytter med CD4 + og CD8 + T-cellereceptor co-receptorer ; på regulatoriske T-celler , såvel som på NK-celler . Mængden af ​​forskellige zipFv-molekyler gør det muligt at omkonfigurere systemet nemt og hurtigt til nye antigener uden behov for at omkonstruere CAR T-celler. [atten]

Under behandling med CAR-T-celler er komplikationer mulige i form af cytokinfrigivelsessyndrom, især en stigning i niveauet af interleukin 6 og interleukin 2 [19] . SUPRA CAR-systemet gør det muligt hurtigt at stoppe udviklingen af ​​cytokinfrigivelsessyndrom, da det giver dig mulighed for at tilføje konkurrerende zipFv'er om nødvendigt, som vil beskytte zipCAR mod aktivering [18]

Brug af CAR-modificerede celler til cancerterapi

I mange årtier blev de fleste kræftformer behandlet med et standardsæt af terapeutiske tilgange, herunder kirurgi, strålebehandling og kemoterapi. Nu er denne liste blevet afsluttet med immunterapi, en type behandling, der bruger patientens immunsystem til at bekæmpe sygdom. Udviklingen af ​​CAR-modificerede T-celler rettet mod cancerantigener har bidraget til stigningen i vigtigheden af ​​immunterapi til cancerbehandling. For eksempel er der blevet udviklet CAR'er, der målretter mod podoplanin (PDPN), et protein, der normalt er rigeligt i solide tumorer, herunder glioblastomceller [20] sammen med en deletionsinduceret mutantform af den epidermale vækstfaktorreceptor (EGFR)  - EGFRvIII protein [21] [22] , samt mod Tn-mucin - epitopen MUC1 af tumorantigenet fundet i forskellige carcinomer [23] , hvilket gjorde det muligt (indtil videre i forsøg på mus) at behandle disse sygdomme med succes.

Desværre, når sundt væv har de samme målantigener som tumorceller, kan CAR-terapi rettet mod et lignende antigen forårsage betydelige toksiske virkninger. Derudover undertrykker CD4 + -Treg-celler effektiviteten af ​​CAR-T-celleterapi. Derfor skal CAR-T-kloner udvælges omhyggeligt [24] . CAR T-celleprodukter afledt af velvalgte T-cellekloner er væsentligt mere effektive end produkter afledt af uslekterede T-celler, som adskiller sig i fænotypisk sammensætning. Derfor er selektion og aflivning vigtig for udviklingen af ​​CAR-T, hvor antitumoreffekten af ​​de mest kraftfulde fænotyper af CD4 + og CD8 + kloner er synergistisk kombineret [25] ..

Den toksiske virkning af CAR'er på sundt væv kan også reduceres ved at bruge CAR'er designet således, at en syntetisk Notch -receptor for et antigen inducerer ekspression af en CAR for et andet antigen. Sådanne T-celler med en to-receptor "lock-gate" er kun i stand til at blive aktiveret mod tumorceller, der har begge antigener, hvilket øger deres selektivitet for tumorceller specifikt [26]

Da cirka 50 % af solide tumorer er karakteriseret ved et hypoksisk miljø , er CAR T-celler blevet konstrueret til at reagere på et hypoksisk miljø - de er ineffektive, medmindre de er i et hypoksisk miljø. Til dette formål blev HIF1α (hypoxi-inducerbar faktor 1-alfa) subdomæne tilføjet til dem . Introduktionen af ​​en "tumormikromiljøsensor" giver et ekstra sikkerhedsniveau ved at minimere aktivitet uden for mål for CAR T-cellen [27] . En anden måde at minimere CAR T-cellens off-target aktivitet, (kaldet CytomX Probody Technology), er at "maskere" (blokere) den målgenkendende region af antistoffet, indtil CAR T-cellen kommer ind i tumoren, hvor dens maskering er fjernet, en protease, der er unik for tumormikromiljøet [28] .

I de senere år er CAR T-celler blevet brugt til at behandle cirka 1.000 patienter med fremskredne leukæmier og lymfomer. Mere end halvdelen af ​​dem er stadig i live, og hundredvis er kommet sig fuldstændigt [29] .

Brug af CAR-modificerede celler til at forhindre autoimmune reaktioner

Forebyggelse af transplantatafstødning

Brugen af ​​terapi med kimære anti - CD40 - antistoffer, der forhindrede aktivering af humorale afstødningsmekanismer og dysregulering af blodkoagulationsreguleringsveje, gjorde det muligt for svinehjertexenotransplantatet at arbejde i kroppen af ​​en primat ( bavian ) i 945 dage. Sådanne tilgange kan i sidste ende bruges til organtransplantation i den menneskelige krop, hvilket er meget vigtigt i betragtning af den akutte mangel på organer, der er egnede til transplantation [30] .

Regulatoriske T-celler (Tregs) spiller en væsentlig rolle i forebyggelsen af ​​autoimmunitet , og især i forebyggelsen af ​​transplantatafstødning , der forhindrer vellykket organtransplantation [31] [32] . Anvendelsen af ​​regulatoriske T-celler i klinisk praksis var begrænset af det ekstremt lave antal af disse celler i det perifere blod og polyklonalitet  - manglen på et snævert fokus i deres befolkning (på grund af hvilket et uønsket generelt fald i menneskelig immunitet kunne forårsages) . En metode er blevet udviklet til at transducere humane regulatoriske T-celler med CAR'er, der er målrettet mod A2 humant leukocytantigen klasse I molekyle. - Enkeltkædet variabelt fragment ) af antigenbindende domæner, vil hjælpe med at beskytte transplanterede væv og organer mod afstødning fra patientens immunforsvar. system [33] [34] [35] .

Terapi for autoimmune sygdomme

En strategi er blevet udviklet til behandling af autoimmune sygdomme ved anvendelse af den kimære autoantistofreceptor CAAR ( kimær autoantistofreceptor ), som målretter T-celler for at ødelægge autoreaktive B-celler .  For eksempel er humane T-celler blevet konstrueret til at syntetisere CAAR bestående af et autoantigen (i dette tilfælde desmoglein Dsg3) fusioneret til et CD137-CD3ζ-signaldomæne, der aktiverer T-celler. Disse Dsg3-CAAR-T-celler udviser selektiv cytotoksicitet mod anti-Dsg3-udtrykkende B-celler og er derfor i stand til selektivt at eliminere Dsg3-specifikke B-celler in vivo uden at påvirke andre B-celler [36] .

CAR Accelerated Growth Technology

Introduktionen af ​​Strep-tag II-sekvensen (en peptidsekvens med otte rester (Trp-Ser-His-Pro-Gln-Phe-Glu-Lys), der udviser affinitet for streptavidin [37] ) i en bestemt region af CAR gjorde det er muligt at bruge denne sekvens som en markør for identifikation og hurtig udvælgelse. Ved at bruge et specielt antistof, der binder til Strep-tag, kan de konstruerede celler hurtigt udvides 200 gange. Samtidig indeholder 95% af cellerne CAR (hvorimod antallet af sådanne celler normalt ikke oversteg 43%) [38]

CAR T-celler, der udskiller IL-18

Det pro-inflammatoriske cytokin interleukin 18 (IL-18) har evnen til at øge aktiviteten af ​​NK-celler i milten , inducere ekspressionen af ​​interferon -y (IFN-y) og aktivere lymfocytter og monocytter uden at forårsage stærk dosisafhængig toksicitet [39] . Derfor blev der skabt IL-18-udskillende T-celler med en kimærisk antigenreceptor (IL-18-CAR T), som signifikant øgede proliferationen af ​​CAR T-celler og kroppens antitumoraktivitet [40] [41] .

Generiske CAR T-celler, der er resistente over for PD1-hæmning

Ved hjælp af tredobbelt redigering af genomet var det muligt at skabe CAR-T-celler, der har reduceret " alloreaktivitet " - de forårsager ikke graft-versus-host-sygdom og har øget antitumoraktivitet, da de er resistente over for hæmning af tumor effekter på PD1 (programmeret celledødsprotein 1). ) [42] [43] [44] . Som du ved, er tumorer, ved at virke på PD1-genet, i stand til at forhindre immunceller i at angribe dem, derfor, hvis immunceller mangler PD1, kan kræftceller ikke manipulere dem. Der er dog en risiko for, at sådanne immunceller "uden bremser" også kan begynde at angribe raske celler. Denne udvikling vil bidrage til den udbredte introduktion af CAR-teknologi i klinikken, for hvis indtil nu CAR-T-celler blev skabt individuelt for hver patient, hvilket var meget dyrt, vanskeligt og tidskrævende, så med introduktionen af ​​ny teknologi, processen med at udvælge CAR-T-celler bliver meget lettere.

Der er også udviklet en teknologi, der bruger polymer - nanopartikler til at overføre DNA med CAR-målrettede gener ind i kernerne af T-celler. Disse polymere nanopartikler er nemme at fremstille og ret stabile, hvilket forenkler deres opbevaring og reducerer deres omkostninger [45] [46] . Ved at have et på forhånd forberedt "bibliotek" af sådanne nanopartikler er det muligt hurtigt at omprogrammere CAR-specialisering. Desuden hævder forfatterne, at deres teknologi giver mulighed for in situ omprogrammering ved blot at injicere nanopartikler, der målretter mod T-celler i blodbanen [46] .

CAR-T-NKR-2 celler

Celyad CAR-T har skabt fundamentalt nye CAR-T-NKR-2 celler. I modsætning til scFv-antistofmetoden anvendt af den "klassiske" CAR-T, anvender Celyad CAR-T, som den primære receptor i T-celler, til genkendelse af tumorantigen en receptor, der består af et produkt fra det naturlige menneske i fuld længde. NKG2D-gen fusioneret til det cytoplasmatiske signalerende native humane CD3ζ-domæne. NKG2D er et normalt humant protein, der spiller en vigtig rolle i at beskytte den menneskelige krop mod infektioner og kræft. Ligander for NKG2D-receptorproteinet syntetiseres normalt ikke. De vises kun på celleoverfladen i tilfælde af stressende situationer, såsom viral infektion, oxidativ stress, genotoksiske lægemidler, vævsskader, varmechok, virkningen af ​​inflammatoriske cytokiner og hovedsageligt under malign transformation. Det er vigtigt at bemærke, at denne receptor genkender omkring 80% af alle kræftceller (både solide tumorer og forskellige typer blodkræft), hvilket udvider anvendelsesområdet betydeligt. Kliniske forsøg i fase 1a har vist, at lægemidlet er sikkert for mennesker [47] [48]

En "klar" ressource til kræftbehandling er humane iPSC-afledte optimerede NK - celler med et transmembrant domæne NKG2D (NK-CAR-iPSC-NK-celler). Det bemærkes, at de er mindre giftige end konventionel CAR-T og samtidig lever længere i kroppen [49]

CAR makrofager

Det er kendt, at makrofager kan opsluge og dræbe celler gennem fagocytoseprocessen . En ny tilgang til behandling af solide (lat. solidus - solid) tumorer, der har reageret dårligt på CAR-T-celleterapi, er at forsøge at bruge makrofager, der er genetisk modificeret ved tilsætning af en kimærisk antigenreceptor til specifikt at målrette dem mod tumorceller. Det antages, at CAR-makrofager - CARMA (Kimære antigenreceptormakrofager) vil hjælpe med at behandle metastatiske solide tumorer. [halvtreds]

Ikke-immune celler omprogrammeret til T-celle-analoger

For at forenkle og reducere omkostningerne ved at få T-celler har forskere skabt syntetiske celler, der efterligner T-celler. For at gøre dette omprogrammerede de menneskelige nyreceller (som kan udvindes fra urin ) og stamceller opnået ved fedtsugning [51] [52] [53] . Disse syntetiske celler er udstyret med en signalmekanisme, som består af molekylære antenner og antistoffer, der kan genkende målstrukturerne i en kræftcelle, og som også har en genetisk mekanisme, der genererer et enzymkompleks, der ødelægger målcellens membran, og en enzym, der omdanner det anti-cancerstof, der er trængt ind i tumorcellens indre celler fra en inaktiv precursor (et lægemiddel, der skal tilføres kroppen udefra) til en aktiv tilstand. Det resulterer i, at kræftcellerne brister, det aktive stof frigives og ødelægger andre tumorceller i "dødszonen" omkring den syntetiske T-celle.

Der er opstået en teknologi, der tillader produktion af CAR T-celler i industriel skala fra genetisk modificerede inducerede pluripotente stamceller ( iPSC'er ). Færdige linjer af sådanne celler kan multipliceres på ubestemt tid som et billigt lægemiddel. Før brug bliver sådanne modificerede iPSC-celler omdannet til modne CAR T-celler af en kunstig thymusorganoid , der virker ved at efterligne miljøet i thymus , det organ, hvori T-celler udvikler sig fra blodstamceller [54] [55] .

Se også

Noter

  1. ↑ 1 2 Gross G. , Eshhar Z. Terapeutisk potentiale af T-celle kimære antigenreceptorer (CAR'er) i kræftbehandling: modvirke off-tumor toksiciteter til sikker CAR T-celleterapi.  (engelsk)  // Årlig gennemgang af farmakologi og toksikologi. - 2016. - Bd. 56. - S. 59-83. - doi : 10.1146/annurev-pharmtox-010814-124844 . — PMID 26738472 .
  2. ↑ Sadelain M. , Brentjens R. , Rivière I. De grundlæggende principper for kimærisk antigenreceptordesign.  (engelsk)  // Cancer discovery. - 2013. - Bd. 3, nr. 4 . - s. 388-398. - doi : 10.1158/2159-8290.CD-12-0548 . — PMID 23550147 .
  3. ↑ Haji-Fatahaliha M. , Hosseini M. , Akbarian A. , Sadreddini S. , Jadidi-Niaragh F. , Yousefi M. CAR-modificeret T-celleterapi til cancer: en opdateret anmeldelse.  (engelsk)  // Kunstige celler, nanomedicin og bioteknologi. - 2015. - S. 1-11. - doi : 10.3109/21691401.2015.1052465 . — PMID 26068778 .
  4. ↑ Rosenberg SA , Restifo NP Adoptiv celleoverførsel som personlig immunterapi til human cancer.  (engelsk)  // Science (New York, NY). - 2015. - Bd. 348, nr. 6230 . - S. 62-68. - doi : 10.1126/science.aaa4967 . — PMID 25838374 .
  5. ↑ Kochenderfer JN , Dudley ME , Kassim SH , Somerville RP , Carpenter RO , Stetler-Stevenson M. , Yang JC , Phan GQ , Hughes MS , Sherry RM , Raffeld M. , Feldman S. , Lu L. , Li YF , Ngo LT , Goy A. , Feldman T. , Spaner DE , Wang ML , Chen CC , Kranick SM , Nath A. , Nathan DA , Morton KE , Toomey MA , Rosenberg SA Kemoterapi-refraktær diffust stort B-cellet lymfom og indolent B- celle-maligniteter kan effektivt behandles med autologe T-celler, der udtrykker en anti-CD19 kimær antigenreceptor.  (engelsk)  // Journal of clinical oncology: officielt tidsskrift for American Society of Clinical Oncology. - 2015. - Bd. 33, nr. 6 . - S. 540-549. - doi : 10.1200/JCO.2014.56.2025 . — PMID 25154820 .
  6. ↑ Dai H. , Wang Y. , Lu X. , Han W. Chimeric Antigen Receptors Modified T-Cells for Cancer Therapy.  (engelsk)  // Journal of the National Cancer Institute. - 2016. - Bd. 108, nr. 7 . doi : 10.1093 / jnci/djv439 . — PMID 26819347 .
  7. ↑ Abken H. Costimulation engagerer gearet i bilkørsel.  (engelsk)  // Immunitet. - 2016. - Bd. 44, nr. 2 . - S. 214-216. - doi : 10.1016/j.immuni.2016.02.001 . — PMID 26885852 .
  8. ↑ Kawalekar OU , O'Connor RS , Fraietta JA , Guo L. , McGettigan SE , Posey AD Jr. , Patel PR , Guedan S. , Scholler J. , Keith B. , Snyder N. , Blair I. , Milone MC , juni CH Distinct signalering af coreceptorer regulerer specifikke metabolismeveje og påvirker hukommelsesudvikling i CAR T-celler.  (engelsk)  // Immunitet. - 2016. - Bd. 44, nr. 2 . - S. 380-390. - doi : 10.1016/j.immuni.2016.01.021 . — PMID 26885860 .
  9. ↑ Vago L. , Perna SK , Zanussi M. , Mazzi B. , Barlassina C. , Stanghellini MT , Perrelli NF , Cosentino C. , Torri F. , Angius A. , Forno B. , Casucci M. , Bernardi M. , Peccatori J. , Corti C. , Bondanza A. , Ferrari M. , Rossini S. , Roncarolo MG , Bordignon C. , Bonini C. , Ciceri F. , Fleischhauer K. Tab af mismatchet HLA i leukæmi efter stamcelletransplantation.  (engelsk)  // The New England journal of medicine. - 2009. - Bd. 361, nr. 5 . - S. 478-488. - doi : 10.1056/NEJMoa0811036 . — PMID 19641204 .
  10. ↑ Haile Samuel , Conner Joe , Mackall Crystal. Abstrakt B049: Evaluering af svækket HSV1716 i kombination med kimære antigenreceptor T-celler til solide tumorer  // Cancer Immunology Research. - 2016. - Januar ( bind 4 , nr. 1 tillæg ). - S. B049-B049 . — ISSN 2326-6066 . - doi : 10.1158/2326-6074.CRICIMTEATIAACR15-B049 .
  11. ↑ Long Adrienne H. , Lee Daniel W. , Mackall Crystal L. Chimeric Antigen Receptors for Cancer: Progress and Challenges  // Aktuelle stamcellerapporter. - 2015. - 7. oktober ( bind 1 , nr. 4 ). - S. 187-196 . — ISSN 2198-7866 . - doi : 10.1007/s40778-015-0026-0 .
  12. ↑ Rota Christopher M. , Tschernia Nicholas , Feldman Steven , Mackall Crystal , Lee Daniel W. Abstrakt 3151: T-celler konstrueret til at udtrykke en kimær antigenreceptor rettet mod chondroitinsulfat proteoglycan 4 (CSPG4) specifikt dræber medulloblastom og producerer inflammatoriske  forskningscytokiner //kræft . - 2015. - 1. august ( bind 75 , nr. 15 tillæg ). - S. 3151-3151 . — ISSN 0008-5472 . - doi : 10.1158/1538-7445.AM2015-3151 .
  13. ↑ Zhu X. , Niedermann G. Hurtig og effektiv overførsel af T-celle-aldringsmarkøren CD57 fra glioblastomstamceller til CAR T-celler.  (engelsk)  // Oncoscience. - 2015. - Bd. 2, nr. 5 . - S. 476-482. — PMID 26097880 .
  14. ↑ Jackson HJ , Rafiq S. , Brentjens RJ Driving CAR T-cells forward.  (engelsk)  // Naturanmeldelser. klinisk onkologi. - 2016. - Bd. 13, nr. 6 . - S. 370-383. - doi : 10.1038/nrklinonc.2016.36 . — PMID 27000958 .
  15. ↑ 1 2 Urbanska K. , Lanitis E. , Poussin M. , Lynn RC , Gavin BP , Kelderman S. , Yu J. , Scholler N. , Powell DJ Jr. En universel strategi for adoptiv immunterapi af cancer gennem brug af en ny T-celle antigenreceptor.  (engelsk)  // Kræftforskning. - 2012. - Bd. 72, nr. 7 . - S. 1844-1852. - doi : 10.1158/0008-5472.CAN-11-3890 . — PMID 22315351 .
  16. ↑ Ma JS , Kim JY , Kazane SA , Choi SH , Yun HY , Kim MS , Rodgers DT , Pugh HM , Singer O. , Sun SB , Fonslow BR , Kochenderfer JN , Wright TM , Schultz PG , Young TS , Kim CH , Cao Y. Alsidig strategi til at kontrollere specificiteten og aktiviteten af ​​konstruerede T-celler.  (engelsk)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2016. - Bd. 113, nr. 4 . - S. 450-458. - doi : 10.1073/pnas.1524193113 . — PMID 26759368 .
  17. ↑ Forskning kunne udvide manipuleret T-celle kræftbehandling . MedicalXpress
  18. ↑ 1 2 Jang Hwan Cho, James J. Collins, Wilson W. Wong (2018). Universelle kimære antigenreceptorer til multiplekset og logisk kontrol af T-celleresponser . Cell, 173(6), 1426–1438.e11, doi : 10.1016/j.cell.2018.03.038
  19. ↑ Kalos M. Kimæriske antigenreceptor-konstruerede T-celler i CLL: næste kapitel udfolder sig.  (engelsk)  // Tidsskrift for immunterapi af cancer. - 2016. - Bd. 4. - P. 5. - doi : 10.1186/s40425-016-0108-2 . — PMID 26885367 .
  20. ↑ Shiina S. , Ohno M. , Ohka F. , Kuramitsu S. , Yamamichi A. , Kato A. , Motomura K. , Tanahashi K. , Yamamoto T. , Watanabe R. , Ito I. , Senga T. , Hamaguchi M. , Wakabayashi T. , Kaneko MK , Kato Y. , Chandramohan V. , Bigner DD , Natsume A. CAR T-celler, der målretter mod podoplanin, reducerer ortotopiske glioblastomer i musehjerner.  (engelsk)  // Kræftimmunologisk forskning. - 2016. - Bd. 4, nr. 3 . - S. 259-268. - doi : 10.1158/2326-6066.CIR-15-0060 . — PMID 26822025 .
  21. ↑ O'Rourke, DM, Nasrallah, MP, Desai, A., Melenhorst, JJ, Mansfield, K., Morrissette, JJ, ... & Isaacs, R. (2017). En enkelt dosis af perifert infunderede EGFRvIII-rettede CAR T-celler medierer antigentab og inducerer adaptiv resistens hos patienter med tilbagevendende glioblastom . Science Translational Medicine, 9(399), eaaa0984. doi : 10.1126/scitranslmed.aaa0984
  22. ↑ Kunne CAR-T-behandlinger virke ved glioblastom?
  23. ↑ Posey Avery D. , Schwab Robert D. , Boesteanu Alina C. , Steentoft Catharina , Mandel Ulla , Engels Boris , Stone Jennifer D. , Madsen Thomas D. , Schreiber Karin , Haines Kathleen M. , Cogdill Alexandria P. , Chen Taylor J. , Song Decheng , Scholler John , Kranz David M. , Feldman Michael D. , Young Regina , Keith Brian , Schreiber Hans , Clausen Henrik , Johnson Laura A. , June Carl H. Engineered CAR T Cells Targeting the Cancer-Associated Tn -Glycoform of the Membrane Mucin MUC1 Control Adenocarcinoma  // Immunitet. - 2016. - Juni ( vol. 44 , nr. 6 ). - S. 1444-1454 . — ISSN 1074-7613 . - doi : 10.1016/j.immuni.2016.05.014 .
  24. ↑ Golubovskaya V. , Wu L. Forskellige undergrupper af T-celler, hukommelse, effektorfunktioner og CAR-T-immunterapi.  (engelsk)  // Kræft. - 2016. - Bd. 8, nr. 3 . - doi : 10.3390/kræft8030036 . — PMID 26999211 .
  25. ↑ Sommermeyer D. , Hudecek M. , Kosasih PL , Gogishvili T. , Maloney DG , Turtle CJ , Riddell SR Kimæriske antigenreceptormodificerede T-celler afledt af definerede CD8+ og CD4+ undergrupper giver overlegen antitumorreaktivitet in vivo.  (engelsk)  // Leukæmi. - 2016. - Bd. 30, nr. 2 . - S. 492-500. - doi : 10.1038/leu.2015.247 . — PMID 26369987 .
  26. ↑ Roybal KT , Rupp LJ , Morsut L. , Walker WJ , McNally KA , Park JS , Lim WA Præcisionstumorgenkendelse af T-celler med kombinatoriske antigenfølende kredsløb.  (engelsk)  // Cell. - 2016. - Bd. 164, nr. 4 . - S. 770-779. - doi : 10.1016/j.cell.2016.01.011 . — PMID 26830879 .
  27. ↑ Juillerat A. , Marechal A. , Filhol JM , Valogne Y. , Valton J. , Duclert A. , Duchateau P. , Poirot L. En iltfølsom selvbeslutningsfremstillet CAR T-celle.  (engelsk)  // Videnskabelige rapporter. - 2017. - Bd. 7. - P. 39833. - doi : 10.1038/srep39833 . — PMID 28106050 .
  28. ↑ Han X. , Bryson PD , Zhao Y. , Cinay GE , Li S. , Guo Y. , Siriwon N. , Wang P. Masked Chimeric Antigen Receptor for Tumor-Specific Activation.  (engelsk)  // Molekylær terapi: tidsskriftet for American Society of Gene Therapy. - 2017. - Bd. 25, nr. 1 . - S. 274-284. - doi : 10.1016/j.ymthe.2016.10.011 . — PMID 28129121 .
  29. ↑ Carl June, Bruce Levin, Avery Posey Cancer Killers // I videnskabens verden . - 2017. - Nr. 5-6. - S. 32 - 37.
  30. ↑ Mohiuddin MM , Singh AK , Corcoran PC , Thomas Iii ML , Clark T. , Lewis BG , Hoyt RF , Eckhaus M. , Pierson Iii RN , Belli AJ , Wolf E. , Klymiuk N. , Phelps C. , Reimann KA . Ayares D. , Horvath KA Chimeric 2C10R4 anti-CD40 antistofterapi er kritisk for langsigtet overlevelse af GTKO.hCD46.hTBM pig-to-primat hjertexenograft.  (engelsk)  // Naturkommunikation. - 2016. - Bd. 7. - S. 11138. - doi : 10.1038/ncomms11138 . — PMID 27045379 .
  31. ↑ Trenado A. , Sudres M. , Tang Q. , Maury S. , Charlotte F. , Grégoire S. , Bonyhadi M. , Klatzmann D. , Salomon BL , Cohen JL Ex vivo-ekspanderede CD4+CD25+ immunregulerende T-celler forhindrer graft -versus-vært-sygdom ved at hæmme aktivering/differentiering af patogene T-celler.  (engelsk)  // Journal of immunology (Baltimore, Md.: 1950). - 2006. - Bd. 176, nr. 2 . - S. 1266-1273. — PMID 16394018 .
  32. ↑ Putnam AL , Safinia N. , Medvec A. , Laszkowska M. , Wray M. , Mintz MA , Trotta E. , Szot GL , Liu W. , Lares A. , Lee K. , Laing A. , Lechler RI , Riley JL , Bluestone JA , Lombardi G. , Tang Q. Fremstilling af klinisk kvalitet af humane alloantigen-reaktive regulatoriske T-celler til brug ved transplantation.  (engelsk)  // American journal of transplantation: officielt tidsskrift for American Society of Transplantation og American Society of Transplant Surgeons. - 2013. - Bd. 13, nr. 11 . - S. 3010-3020. - doi : 10.1111/ajt.12433 . — PMID 24102808 .
  33. ↑ MacDonald KG , Hoeppli RE , Huang Q. , Gillies J. , Luciani DS , Orban PC , Broady R. , Levings MK Alloantigen-specifikke regulatoriske T-celler genereret med en kimær antigenreceptor.  (engelsk)  // The Journal of clinical study. - 2016. - Bd. 126, nr. 4 . - S. 1413-1424. - doi : 10.1172/JCI82771 . — PMID 26999600 .
  34. ↑ Edinger M. Driving allotolerance: CAR-udtrykkende Tregs til toleranceinduktion ved organ- og stamcelletransplantation.  (engelsk)  // The Journal of clinical study. - 2016. - Bd. 126, nr. 4 . - S. 1248-1250. - doi : 10.1172/JCI86827 . — PMID 26999608 .
  35. ↑ Forskere konstruerer immunceller for at beskytte organer mod transplantatafstødning . ScienceDaily, april 2016
  36. ↑ Ellebrecht CT , Bhoj VG , Nace A. , Choi EJ , Mao X. , Cho MJ , Di Zenzo G. , Lanzavecchia A. , Seykora JT , Cotsarelis G. , Milone MC , Payne AS Reengineering chimeric antigen-target receptor T-celler behandling af autoimmun sygdom.  (engelsk)  // Science (New York, NY). - 2016. - Bd. 353, nr. 6295 . - S. 179-184. - doi : 10.1126/science.aaf6756 . — PMID 27365313 .
  37. ↑ Schmidt TG , Skerra A. Strep-tag-systemet til et-trins oprensning og højaffinitetsdetektion eller -indfangning af proteiner.  (engelsk)  // Naturprotokoller. - 2007. - Bd. 2, nr. 6 . - S. 1528-1535. - doi : 10.1038/nprot.2007.209 . — PMID 17571060 .
  38. ↑ Liu L. , Sommermeyer D. , Cabanov A. , Kosasih P. , Hill T. , Riddell SR Inkludering af Strep-tag II i design af antigenreceptorer til T-celle immunterapi.  (engelsk)  // Nature biotechnology. - 2016. - Bd. 34, nr. 4 . - S. 430-434. - doi : 10.1038/nbt.3461 . — PMID 26900664 .
  39. ↑ Robertson MJ , Mier JW , Logan T. , Atkins M. , Koon H. , Koch KM , Kathman S. , Pandite LN , Oei C. , Kirby LC , Jewell RC , Bell WN , Thurmond LM , Weisenbach J. , Roberts S. , Dar MM Kliniske og biologiske virkninger af rekombinant humant interleukin-18 administreret ved intravenøs infusion til patienter med fremskreden cancer.  (engelsk)  // Klinisk cancerforskning: et officielt tidsskrift fra American Association for Cancer Research. - 2006. - Bd. 12, nr. 14 Pt 1 . - P. 4265-4273. - doi : 10.1158/1078-0432.CCR-06-0121 . — PMID 16857801 .
  40. ^ Hu Biliang , Ren Jiangtao , Luo Yanping , Keith Brian , Young Regina M. , Scholler John , Zhao Yangbing , June Carl H. CAR T Cells Secreting IL18 Augment Antitumor Immunity and Increase T Cell Proliferation and Costimulation . - 2017. - 26. februar. - doi : 10.1101/111260 .
  41. ↑ Hu B. , Ren J. , Luo Y. , Keith B. , Young RM , Scholler J. , Zhao Y. , juni CH Augmentation of Antitumor Immunity by Human and Mouse CAR T Cells Secreting IL-18.  (engelsk)  // Cell rapporter. - 2017. - Bd. 20, nr. 13 . - S. 3025-3033. - doi : 10.1016/j.celrep.2017.09.002 . — PMID 28954221 .
  42. ↑ Ren J. , Liu X. , Fang C. , Jiang S. , June CH , Zhao Y. Multipleks genomredigering for at generere universelle CAR T-celler, der er resistente over for PD1-hæmning.  (engelsk)  // Klinisk cancerforskning: et officielt tidsskrift fra American Association for Cancer Research. - 2017. - Bd. 23, nr. 9 . - P. 2255-2266. - doi : 10.1158/1078-0432.CCR-16-1300 . — PMID 27815355 .
  43. ↑ Ren J. , Zhang X. , Liu X. , Fang C. , Jiang S. , June CH , Zhao Y. Et alsidigt system til hurtig multipleks genom-redigeret CAR T-cellegenerering.  (engelsk)  // Oncotarget. - 2017. - Bd. 8, nr. 10 . - P. 17002-17011. - doi : 10.18632/oncotarget.15218 . — PMID 28199983 .
  44. ↑ Rupp LJ , Schumann K. , Roybal KT , Gate RE , Ye CJ , Lim WA , Marson A. CRISPR/Cas9-medieret PD-1-afbrydelse øger antitumoreffektiviteten af ​​humane kimære antigenreceptor-T-celler.  (engelsk)  // Videnskabelige rapporter. - 2017. - Bd. 7, nr. 1 . - S. 737. - doi : 10.1038/s41598-017-00462-8 . — PMID 28389661 .
  45. ↑ Miller MA Nanopartikler forbedrer det økonomiske antal kilometer for biler.  (engelsk)  // Videnskab translationel medicin. - 2017. - Bd. 9, nr. 387 . - doi : 10.1126/scitranslmed.aan2784 . — PMID 28446684 .
  46. ↑ 12 Smith TT , Stephan SB , Moffett HF , McKnight LE , Ji W. , Reiman D. , Bonagofski E. , Wohlfahrt ME , Pillai SPS , Stephan MT In situ-programmering af leukæmi-specifikke T-celler ved hjælp af syntetiske DNA-nanobærere. (engelsk)  // Nature nanotechnology. - 2017. - doi : 10.1038/nnano.2017.57 . — PMID 28416815 .  
  47. ↑ Celyad udsender en hvidbog om CAR T NKR-2 nuværende viden og forskelle med klassiske CAR-T-teknologier
  48. ↑ Prækliniske undersøgelser: CAR-T NKR-2 veldefinerede og flere virkningsmekanismer
  49. ↑ Ye Li, David L. Hermanson, Branden S. Moriarity, Dan S. Kaufman (2018). Humane iPSC-afledte naturlige dræberceller konstrueret med kimære antigenreceptorer forbedrer antitumoraktivitet . Celle stamcelle. doi : 10.1016/j.stem.2018.06.002
  50. ↑ Kimæriske antigenreceptormakrofager (CARMA)
  51. ↑ Konstruktion af ikke-immune celler til at dræbe kræftceller . ScienceDaily, 13. november 2017
  52. ↑ Kojima R, Scheller L, Fussenegger M. (2017). Ikke-immune celler udstyret med T-celle-receptorlignende signalering til kræftcelleablation . Nature Chemical Biology, doi : 10.1038/nchembio.2498
  53. ↑ Kræftimmunterapier kan implementere ikke-immune celler konstrueret til et "T" . GEN. nov. 14, 2017
  54. ↑ Montel-Hagen, A., Seet, C.S., Li, S., Chick, B., Zhu, Y., Chang, P., ... & He, C. (2019). Organoid-induceret differentiering af konventionelle T-celler fra humane pluripotente stamceller. Cellestamcelle, 24(3), 376-389. doi : 10.1016/j.stem.2018.12.011 PMC 6687310
  55. ↑ UCLA-forskere skaber en vedvarende kilde til kræftbekæmpende T-celler

Litteratur

 Bioteknik
Områder inden for bioteknik
Relaterede artikler
Videnskabsmænd
Popularisatorer