Cytokinstorm eller hypercytokinæmi er en potentielt dødelig immunrespons karakteriseret ved hurtig spredning og øget aktivitet af T-celler , makrofager og naturlige dræberceller , med frigivelse af forskellige inflammatoriske cytokiner og kemiske mediatorer af forsvarsceller [1] . Essensen af tilstanden er produktionen af et stort antal inflammatoriske mediatorer, som fører til aktivering af immunceller og frigivelse af en ny del af mediatorer af sidstnævnte på grund af tilstedeværelsen af en ukontrolleret positiv feedback mellem disse processer [2 ] . Den onde cirkel forårsager ødelæggelsen af vævene i inflammationsfokus, mens reaktionen spredes til nabovæv og, efterhånden som den udvikler sig, bliver systemisk, og dækker hele kroppen som helhed [3] .
Cytokinstormsyndrom beskriver forskellige patologiske tilstande med en lignende klinisk fænotype .systemisk inflammation [2] . Cytokinstormen kan være alvorlig og føre til multipel organsvigt , hyperferritinæmi og, hvis den ikke behandles, ofte død [2] [4] . Kan opstå som følge af infektioner , reumatiske eller autoimmune lidelser, cancer og andre sygdomme, samt efter nogle typer immunterapier [4] [5] . Ofte forbliver cytokinstormsyndromer hos patienter uerkendte, og evidensgrundlaget for behandling mangler [5] .
Historisk set var den første repræsentant for cytokinstormsyndromet, opdaget af læger, sepsis [2] . Cytokinstormsyndromer inkluderer også hæmofagocytisk lymfohistiocytose., makrofagaktiveringssyndrom[6] , cytokinfrigivelsessyndrom [7] . I alvorlige tilfælde af COVID-19 observeres også forhøjede niveauer af cytokiner, hvilket karakteriseres som en cytokinstorm [8] .
Der er ingen nøjagtig definition af begrebet "cytokinstorm", i bred forstand forstås det som en hyperinflammatorisk reaktion, hvor interferoner , interleukiner , tumornekrosefaktorer , kemokiner og nogle andre mediatorer frigives aktivt. I dette tilfælde involverer cytokinstormen at forårsage skade på kroppens egne celler på grund af frigivelsen af cytokiner [9] . Cytokinstorm genkendes let ved hyperinflammatoriske sygdomme ved forhøjede niveauer af cytokiner i fravær af et patogen, men ved infektionssygdomme bliver fortolkningen vanskelig, da den inflammatoriske reaktion både hjælper med at slippe af med patogenet og skader kroppen [10] .
Udtrykket "cytokinstorm" bruges ofte i flæng med cytokinfrigivelsessyndrom , men syndromerne har forskellige karakteristika. Cytokinfrigivelsessyndrom er almindeligt anvendt i relation til kroppens respons på forskellige terapier, hvor immunsystemet er overaktiveret (f.eks. CAR T- celleterapi ), og er karakteriseret ved en forsinkelse i symptomdebut på dage eller uger, og dets vigtigste mediator er interleukin-6 (IL-6). Cytokinstorm kan også være en lægemiddelreaktion, men er karakteriseret ved overdreven systemisk inflammation og hæmodynamisk ustabilitet , og de vigtigste mediatorer er tumornekrosefaktor alfa (TNF-α) og interferon gamma [11] . Den udskiftelige brug af udtrykkene "cytokinstorm" og "cytokinfrigivelsessyndrom" har ført til brugen af stærke immunmodulerende midler beregnet til cytokinfrigivelsessyndrom under COVID-19-pandemien i alvorlige tilfælde af sygdommen, på trods af at niveauet af IL-6 i tilfælde af COVID-19 var størrelsesordener lavere [9] .
Hovedsymptomet er i de fleste tilfælde febril kropstemperatur, i svære tilfælde kan temperaturen stige til høje værdier [10] .
Generelt kan symptomer omfatte [10] :
Luftvejssymptomer kan forekomme, herunder hoste og åndenød. Tilfælde af cytokinstorm kan hurtigt udvikle sig til en alvorlig form [10] .
Cytokinstorm kan være vanskelig at skelne på baggrund af den oprindelige sygdom på grund af ligheden mellem de igangværende processer. Kliniske træk kan omfatte vedvarende feber, splenomegali , hepatomegali med leverdysfunktion, lymfadenopati , koagulopati , cytopeni , hududslæt og forskellige neurologiske symptomer [12] .
Med dissemineret intravaskulær koagulation kan vaskulær obstruktion, blødning, hypoxi , hypotension, homeostaseforstyrrelse , vasodilatorisk shock og død forekomme [10] . I tilfælde med luftvejssymptomer er progression til akut respiratorisk distress-syndrom mulig [10] .
Ud over understøttende behandling [13] kan behandlingen af cytokinstorm udføres ved immunsuppression , sammen med forsøg på at kontrollere sygdommen, der forårsagede denne lidelse eller provokerende faktorer [14] . Støttende pleje omfatter intensiv pleje for ustabil hæmodynamik , støtte til kroppen i strid med visse organers funktion og korrektion af koagulopati , men understøttende foranstaltninger alene er usandsynligt nok til at genoprette homeostase uden at påvirke årsagerne til cytokinstormen [13] . I tilfælde af sepsis på grund af infektion kan understøttende behandling og antimikrobiel behandling være tilstrækkelig [15] .
| Syndrom | Patologiske effektorer | Potentiel målrettet terapi |
|---|---|---|
| Familiær hæmofagocytisk lymfohistiocytose | CD8+ T-lymfocytter , IFN-y , IL-33 | T-cellefunktionshæmmere, IFN-y-neutralisering, IL-33-receptorblokkere |
| Epstein-Barr-virus-associeret hæmofagocytisk lymfohistiocytose | Viremia , IFN-y | Terapi for at reducere antallet af B-lymfocytter |
| Makrofageaktiveringssyndrom forbundet med systemisk juvenil idiopatisk arthritis | IL-1β , myelocyt autoimmun respons , IFN-y | IL-1β- blokkere , IFN-y-neutralisering |
| NLRC4-gen - relateret makrofagaktiveringssyndrom | IL-18 , IL-18 inducerbar IFN-y | Interleukin-18 bindende proteinIFN-y-neutralisering |
| Cytokinfrigivelsessyndrom | IL-6 , makrofager | IL-6-blokkere, IL-6-neutralisering |
Behandling af en cytokinstorm forårsaget af vira kan være udfordrende, fordi den kan være forårsaget af forskellige typer vira, transmissionsveje, infektionssteder, patogenese og frigivne cytokiner kan variere [16] .
Den første optræden af udtrykket "cytokinstorm" i litteraturen var angiveligt i 1993, da den beskrev graft-versus-host-sygdom.[17] hvor det blev brugt til at beskrive den kaotiske patofysiologiske tilstand [18] , der fulgte med organtransplantation [19] .
I infektionsforskning begyndte udtrykket at blive brugt med rapporter om cytomegalovirus i 2000 og senere i rapporter om Epstein-Barr-virus- associeret hæmofagocytisk lymfohistiocytose, en gruppe A streptokokinfektion., influenzavirus , kopper og alvorligt akut respiratorisk syndrom . I den videnskabelige litteratur er udtrykket blevet mere almindeligt siden 2005 i forbindelse med fugleinfluenza [17] . Udtrykket blev til sidst tilpasset til at henvise til den unormale produktion af opløselige mediatorer og den medfølgende immunopatologi efter virale eller bakterielle infektioner [19] .
Den første repræsentant for cytokinstormsyndromet, opdaget af læger, var sepsis . Konklusioner om, at sepsis mere er en reaktion fra immunsystemet end virkningen af et patogen , blev fremsat af William Osler i 1904 i hans bog "The Evolution of Modern Medicine" (oversat fra engelsk - "The Evolution of Modern Medicine") [2 ] . Udtrykket "cytokinstormsyndrom" blev efterfølgende opfundet for at opsummere de forskellige tilstande, hvor en inflammatorisk proces kan føre til en sygdom, der ligner sepsis [20] .
Bøger
Artikler i magasiner